Полимиксины - ингибиторы функции клеточной мембраны бактерий. Аминогликозиды

Обновлено: 19.04.2024

Многие тяжелейшие клинические проявления бактериальных инфекций обусловлены синтезом высокоактивных химических веществ, называемых бактериальными токсинами. В частности, 2 кг токсина Clostridium botulinum достаточно для уничтожения населения всего земного шара.

Бактериальные токсины подразделяются на два больших класса: эндотоксины и экзотоксины ( табл. 1 ). Действие экзотоксинов можно сравнить с полетом стрелы, всегда поражающей мишень в одну точку. Действие эндотоксина напоминает эффект отброска камня в воду; волны расходятся во все стороны. Эндотоксин вызывает множество функциональных нарушений вследствие продукции большого количества медиаторов.

Экзотоксины

Механизмы действия экзотоксинов. Попадая в клетку путем эндоцитоза, экзотоксины далее ведут себя как:

фермент: наиболее распространенный вариант - необратимая трансформация аденозин 5'-дифосфата путем присоединения рибозных групп с образованием какого-либо неполноценного внутриклеточного протеина (токсины холеры, дифтерии);
литический фермент: растворяет цитоплазматическую мембрану (в результате действия a -токсина Clostridium perfringens развивается газовая гангрена);
ингибитор нейротрансмиттеров (токсин Clostridium botulinum блокирует синаптическую передачу на уровне мотонейронов).

Некоторые примеры действия экзотоксинов

Токсины, трансформирующие внутриклеточные белки присоединением рибозных групп
Токсин холерного вибриона. Унеся тысячи жизней, холера продолжает оставаться опасным заболеванием и в наше время. Холера начинается внезапно, основной симптом - профузный понос, до 11 - 30 л водянистого стула в сутки. Из-за неконтролируемой потери жидкости развивается острая дегидратация и водно-электролитные нарушения. Этот эффект вызван воздействием мощного экзотоксина, в то время как сам вибрион не в состоянии даже проникнуть в ткани и остается на слизистой ЖКТ. Холерный экзотоксин состоит из 2 порций- солитарной А и пентамерной В.

В-порция необратимо связывается с ганглиозидным рецептором GM1 эпителия тонкой кишки и активизирует его, нарушая работу сигнальной системы клетки. Этот рецептор работает в функциональной паре с аденилатциклазой через стимулирующий протеин G₅;
Аденилатциклазная система состоит из трех функциональных частей (см. рисунок):
1) рецептора GM1; 2) прикрепленного к цитоплазматической мембране протеина G₅ , который может и связывать гуанозин 5'-трифосфат (ГТФ), и функционировать в качестве ГТФ-азы, являясь, таким образом, молекулярной системой включения/выключения сигнальной трансдукции; 3) аденилат-циклазы, которая конвертирует АТФ в аденозин 3',5'цикломонофосфат.
А-порция холерного токсина блокирует ГТФ-азную функцию G-протеина (присоединением рибозных групп) на уровне эпителия тонкого кишечника, что нарушает синтез цАМФ. В результате повреждаются клетки складчатого и ворсинчатого эпителия.

В ворсинчатом эпителии цАМФ блокирует поступление воды, ионов натрия и хлора.
В складчатом эпителии цАМФ обеспечивает выведение воды, а также ионов натрия, хлора и бикарбоната.

Оба механизма обусловливают потерю воды и электролитов при холере. Аналогичным образом действует теплочувствительный токсин кишечной палочки, а также протеин ротавируса, который является причиной миллионов случаев заболевания диареей и 800 - 900 тыс летальных исходов (в основном среди маленьких детей) ежегодно.
Патологический круг можно разорвать только пероральным и парентеральным возмещением жидкости и электролитов. Пероральная регидратация вполне эффективна, поскольку холерный токсин не блокирует прохождение глюкозы из просвета в стенку кишки, поэтому вода и электролиты могут быть доставлены в клетки кишечного эпителия с помощью глюкозного транспортного механизма.
Дифтерийный токсин. Летален для фагоцитов и клеток-мишеней (одной молекулы достаточно, чтобы уничтожить клетку) ; именно благодаря ему дифтерийная палочка является единственным опасным для жизни представителем всего семейства коринобактерий. Распространяясь с кровотоком по всему организму, дифтерийный токсин поражает многие органы и ткани (сердце, почки, нервную систему), сама же палочка при этом остается в эпителии глотки. Если установлен диагноз дифтерии, показано безотлагательное лечение дифтерийным анатоксином; очень важна профилактика - активная иммунизация дифтерийным токсоидом, который сохраняет иммуногенность при отсутствии токсичности.
Таблица 1. Характерные особенности экзо- и эндотоксинов

Особенности

Дифтерию вызывают только токсигенные штаммы коринобактерий, остальные штаммы приводят лишь к незначительной боли в горле. Токсигенными коринобактерии делает бактериофаг, который вводит свой ген, отвечающий за производство токсина, в геном коринобактерии. По этому же механизму встроенный в геном бактериофаг обусловливает производство экзотоксинов и палочками Clostridium botulinum типов С и D , и Cl. Novyi, и b -гемолитическим стрептококком.
Дифтерийный токсин состоит из двух порций: одна связывается с рецепторами клеточной мембраны, другая проникает в клетку и необратимо инактивирует протеин, известный как фактор элонгации 2 (EF-2). EF-2 играет ключевую роль в процессе трансляции матричной РНК на клеточных рибосомах; при нарушении механизма синтез белка в клетке снижается.
Токсины, повреждающие клеточную мембрану по ферментно-литическому

альфа-токсин клостридий газовой гангрены;
гемолизины золотистого стрептококка;
гемолизины гноеродного стрептококка.

Прообразом механизма является a -токсин гангренозной палочки: его молекула действует как лецитиназа, повреждающая фосфолипиды клеточной мембраны. Клостридии - спороформирующие бактерии - являются облигатными анаэробами, поэтому они размножаются в глубоких ранах, девитализированных тканях.
Присутствие лецитиназы в гангренозных тканях выявляют с помощью реакции Наглера: при посеве материала в агар с куриным желтком через некоторое время появляется опалесцирующее диглицеридное кольцо.

Эндотоксины

Роль эндотоксинов наиболее демонстративна в патогенезе септического шока ( табл. 2 ). Эндотоксин (или липополисахарид) является обычным структурным компонентом клеток многих грамотрицательных бактерий. Эндотоксин состоит из белка (А), являющегося токсической порцией молекулы, связанной с липополисахаридным комплексом. Большинство бактериальных экзотоксинов белковой природы реализуют "свой потенциал", либо вмешиваясь в какой-то биохимический процесс в клетке-мишени (холерный экзотоксин), либо взаимодействуя с компонентом мембраны ( a -токсин гангренозной палочки) или нейротрансмиттером (ботулинический или столбнячный токсины). Эндотоксин же действует совершенно иначе. При определенных обстоятельствах он оказывает прямое повреждающее действие на клетки эндотелия, но основным механизмом является взаимодействие со специфическими видами клеток и каскадными системами плазменных белков, в результате чего высвобождается множество промежуточных активных продуктов. Некоторые из них обладают сосудорасширяющим действием и, следовательно, вызывают гипотензию; другие участвуют в патогенезе ДВС-синдрома.
Таблица 2. Роль эндотоксинов в патогенезе септического шока

Полимиксины - ингибиторы функции клеточной мембраны бактерий. Аминогликозиды

Полимиксин В и полимиксин Е (известный также как колистиметат) представляют собой пептиды с высокой молекулярной массой, повреждающие плазматические мембраны грамотрицательных бактерий, что обусловливает бактерицидный эффект. Из-за их значительной токсичности при системном введении применение этих антибиотиков ограничено главным образом местной терапией инфекций, вызываемых аэробными грамотрицательными бактериями. Колистиметат назначают в/в только для лечения тяжелых инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями, резистентными ко всем другим препаратам, вводимым системно.

Антибиотики нескольких основных классов действуют главным образом путем подавления синтеза бактериальных белков. Эти лекарственные вещества проявляют избирательную токсичность, ингибируя синтез бактериальных белков гораздо сильнее, чем синтез белков клеток организма-хозяина, что является результатом связывания со специфическими мишенями бактерий. Большинство этих антибиотиков обладает преимущественно бактериостатическим действием, за исключением бактерицидных аминогликозидов и оксазолидинонов.

Аминогликозиды

Аминогликозиды представляют собой структуры, в которых два или более аминосахара связаны гликозидными мостиками с аминоциклитоловым кольцом.

Аминогликозиды проникают в бактерии с помощью кислородозависимой транспортной системы, отсутствующей у анаэробных бактерий и стрептококков, которые в силу этого обладают естественной резистентностью к аминогликозидам. Попав в бактерии, аминогликозиды необратимо связываются с участками рибосом, ингибируя синтез белков. Существуют по меньшей мере два плохо изученных механизма, вероятно, способствующих бактерицидной активности этих антибиотиков.

Аминогликозиды активны против аэробных грамотрицательных бактерий, стафилококков и микобактерий. Хотя аминогликозиды неактивны по отношению к энтерококкам и L. monocytogenes, добавление аминогликозида к пенициллину G, ампициллину или ванкомицину часто дает синергичный эффект и обычно приводит к бактерицидному действию.

Существуют два механизма приобретенной резистентности бактерий к аминогликозидам:
• снижение проницаемости бактерий по отношению к аминогликозидам в результате изменений мембраны бактериальной клетки;
• образование различных ферментов, действующих на аминогликозиды.

В результате действия негидролитических ферментов, модифицирующих аминогликозиды, к молекулам антибиотиков присоединяются ацетильные, аденильные или фосфорильные группы, делая их неспособными взаимодействовать с участками-мишенями бактериальных рибосом. Каждый из этих ферментов обладает специфичностью к своему субстрату и способен модифицировать лишь некоторые аминогликозиды, поэтому бактерии могут быть резистентны к одному аминогликозиду, но чувствительны к другому.

С учетом токсичности аминогликозиды используют главным образом для лечения тяжелых инфекций, вызванных Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, обычно в условиях клиники. Аминогликозиды применяют также в сочетании с пенициллином, ампициллином или ванкомицином для лечения серьезных инфекций, возбудителями которых являются энтерококки и L. monocytogenes.

Аминогликозиды

Аминогликозиды являются одними из самых часто применяющихся препаратов в клинической практике.

Материалы предназначены исключительно для врачей и специалистов с высшим медицинским образованием. Статьи носят информационно-образовательный характер. Самолечение и самодиагностика крайне опасны для здоровья. Автор статей не дает медицинских консультаций: клинический фармаколог — это врач только и исключительно для врачей.

Аминогликозиды являются одними из самых часто применяющихся препаратов в клинической практике. Причем часто это использование ничем не обосновано. Примером классической ошибки использования этой группы препаратов является назначение их при бронхолегочной патологии, так как активность против пневмококков крайне низкая, так же как и концентрация препаратов в бронхо-легочном секрете. Поэтому аминогликозиды требуют отдельного и очень пристального рассмотрения, так как:

Аминогликозиды обладают более мощным чем бета-лактамы бактерицидным действием, которое развивается более быстро.
Антибактериальный эффект связан с нарушением синтеза белка на рибосомах.
Степень бактерицидного действия зависит от их концентрации в сыворотке крови, т.е. это концентрационно-зависимые препараты. Чем выше концентрация, тем мощнее антибактериальный эффект.
Значительно большая токсичность чем у бета-лактамы, но они редко вызывают аллергические реакции. Пациент с аллергической реакцией на аминогликозиды встречается настолько редко, что это можно считать казуистикой.
Все аминогликозиды следует использовать исключительно и только против грамотрицательной флоры.
Обладают общими побочными эффектами, такими как ото- и нефротоксичность.

Аминогликозиды разделены на 3 поколения исходя из их микробиологической активности и способности преодолевать приобретенную лекарственную устойчивость.

Стрептомицин
Неомицин
Канамицин

Гентамицин
Тобрамицин
Нетилмицин

Нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями
Инфекционного энодокардита используется только при лечении туберкулеза и некоторых зоонозов – самый токсичный аминогликозид и поэтому используется исключительно местно.

Активность против синегнойной инфекции!
Постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных возбудителей
Отсутствие инокулюм-эффекта (ослабление антимикробного действия в условиях высокой микробной обсемененности)
Зависимость действия от концентрации в крови – управляемая терапия
Синергизм с бета-лактамами
Редкие случаи аллергии или идиосинкразии
Возможность применения у больных с аллергией на бета-лактамы

Несколько слов о значении синергизма. Классическим примером использования данного явления является совместное назначение ампициллина с гентамицином и, традиционно, на это явление возлагаются большие надежды, что является не совсем обоснованным, так как является исключительно вероятностным, но совершенно не обязательным, так как многие даже внебольничные (или «дикие») возбудители, приобрели резистентность как к первому, так и к второму препарату.

Высокая вариабельность фармакокинетики
Слабое проникновение в мокроту, желчь, ликвор, внутренние среды глаза
Снижение активности при гипоксии и ацидозе
Высокая ото- и нефротоксичность

Не надо лечить внебольничные пневмонии аминогликозидами. Основной возбудителем пневмонии является пневмококк, который к ним устойчив от природы. И подобная терапия является грубейшей ошибкой.
Стрептококки, включая зеленящий, также малочувствительны к этой группе, но здесь можно использовать свойство выраженного синергизма между аминогликозидами и бета-лактамами. Главное не смешивать эти в одном шприцу
Не смотря на то, что сальмонеллы и шигеллы in vitro чувствительны к агликозидам, для лечение шигеллеза и сальмонеллеза их применять нельзя, т.к. препараты плохо проникают внутрь клеток человека, где и локализуются эти возбудители. А потому, чтобы избежать путаницы данные микроорганизмы не следует тестировать на чувствительность к аминогликозидам вообще

Для лучшего понимания этой группы следует сказать несколько слов о фармакокинетике препаратов, чтобы внести ясность в показания для использования.

Аминогликозиды лучше всего вводить в/м, так как после этого введения максимальная концентрация достигается через 30-60 мин. А при приеме внутрь или ректальном введении всасывается менее 1% препаратов.
Аминогликозиды хорошо всасываются с ожоговой и раневой поверхности – поэтому применять их нужно крайне осторожно, на очень ограниченных участках и в очень малых количествах из-за риска побочных эффектов
Кроме того аминогликозиды способны абсорбироваться из брюшной, плевральной и суставной поверхностей – отсюда такой вид введений чреват развитием токсического действия…

Отсюда получаем однозначный вывод – нельзя проводить никаких экспериментов – эту группу препаратов вводим строго в/м или если это местные формы, то используем их очень осторожно.

Препараты плохо проходят через ГЭБ и ГОБ, в желчь.
Концентрация в желчи составляет 30%, в ликворе на фоне воспаления 25% от концентрации в сыворотке крови.
В бронхиальном секрете опять же нет высоких концентраций…

И это при том, что бактерицидное действие этой группы строго концентрационно-зависимое! А значит использование их при лечении инфекций в вышеуказанных областях приведет к неэффективности антибактериальной терапии.

в тканях почек,
перилимфе и эндолимфе внутреннего уха.

Пиковые концентрации в моче в 25-100 раз превышают концентрации в крови и отмечаются через час после введения. Выведение из кортикального слоя почек и жидкостей внутреннего уха происходит очень медленнее и период полувыведения составляет 30-100 часов! Поэтому небольшие концентрации а/гликозидов могут наблюдаться в моче до 10-20 дней после последнего введения. Кроме того, при воспалении может отмечаться накопление препаратов в полостях суставов, плевры, перикарда и брюшины!

4. Аминогликозиды не метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном состоянии путем клубочковой фильтрации. При нормальной функции почек Т1/2 составляет 1,3-3,5 часа, а вот при почечной недостаточности увеличивается в 30-40 раз. При лихорадке же наоборот укорачиваться.

Как уже стало понятно амигликозиды более токсичны, чем бета-лактамы и всегда, применяя их, мы должны помнить о риске ото- и нефротоксичности, а также о риске нервно-мышечной блокады.

Использование высоких доз аминогликозидов
Длительное применение (более 7-10 дней)
Короткий интервал между курсами аминогликозидов
Короткий интервал между курсами аминогликозидов
Неконтролируемое введение в брюшную или плевральную полость
Сопутствующее применениедругих ототоксичных или нефротоксичных препаратов
Сопутствующее или предшествующее введение миорелаксантов

Пожилой возраст
Гипокалиемию
Гипотензию
Септический шок
Дегидротацию
Анемию
Заболевание почек
Вестибулопатию
Ботулизм
Миастению
Паркинсонизм

Ототоксичность может проявляться в виде вестибуло- и/или кохлеатоксичности и развивается в следствие повреждения 7 пары ЧМН

Нефротоксичность (при применении аминогликозидов более 7 дней встречается у четверти пациентов) проявляется в виде поражения эпителия проксимальных канальцев вплоть до тубулярного некроза и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности.

Повторные клинические анализы мочи
Определение клиренса креатинина каждые 3 дня (при снижении показателя на 50% – отмена препарата)

не превышать максимальные суточные дозы
контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2-3 дня, путем расчета клиренса креатинина
максимальная продолжительность терапии 7 дней (исключение, когда польза превышает потенциальный риск: бак эндокардит – 14, и туберкулез – 2 месяца)
нельзя назначать одновременно 2 аминогликозида, или заменять один другим после 7-ми дневного курса лечения
повторный курс может быть не ранее чем через 4-6 недель (когда препарат уж окончательно будет выведен из организма)
контролировать слух и вестибулярный аппарат.

1. Тяжелые инфекции различной локализации (2-е и 3-е поколение в сочетании с бета-лактамами, гликопептидами или антианаэробными, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

Нозокомиальная пневмония (включая вентилятор-ассоциированную)
Пиелонефрит
Интраабдоминальные инфекции
Инфекции органов малого таза
Диабетическая стопа
Послеоперационный или посттравматический остеомиелит
Послеоперационный или посттравматический менингит
Сепсис

А для того, чтобы максимально избежать вышеописанных побочных реакций необходимо использовать следующие правила дозирования аминогликозидов:

1. Расчет должен проводится строго на килограмм массы тела и детям и взрослым! Самые распространенные препараты используются в следующих дозировках:

2. Дозу можно ввести либо в два либо в одно введение, но лучше это сделать в одно введение, потому что:

Гарантированно высокая максимальная концентрация обеспечит максимальный эффект (бактерицидное действие относится к концентрационно-зависимым)
Меньшая или одинаковая токсичность
Более удобно и для больного, и для персонала
Более экономично

3. При превышении идеальной массы тела на 25% и более дозу нужно снижать на 25% (так как препараты не накапливаются в жировой ткани, а распределяются в сосудистом русле и внеклеточной жидкости)

4. У пожилых дозу необходимо снижать, так как у них имеется возрастное снижение клубочковой фильтрации

Сначала мы рассчитаем клиренс эндогенного креатинина (КК) до введения по формуле:

Затем повторяем эту процедуру через 2-3 дня после введения.
Если КК падает на 25% – это говорит о нефротоксическом действии, если на 50% – препарат нужно немедленно отменять.

Полимиксин В (Polymyxin B)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Полимиксин В

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде порошка или пористой массы в виде таблетки, цельной или раскрошенной, белого или почти белого цвета.

1 фл.
полимиксина B сульфат	25 мг

Растворитель: вода для инъекций (РУ № ЛП-002377 от 18.02.2014).

25 мг - флаконы (1) + амп. с растворителем (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
25 мг - флаконы (5) + амп. с растворителем (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антибиотик полипептидной структуры. Механизм действия обусловлен главным образом блокадой проницаемости цитоплазматической мембраны бактериальных клеток, что приводит к их деструкции.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Salmonella spp., Shigella spp.; особенно активен в отношении Pseudomonas aeruginosa.

К полимиксину B также чувствителен Vibrio cholerae (за исключением Vibrio cholerae eltor), Coccidioides immitis, но в основном грибы проявляют резистентность к данному антибиотику.

Обычно устойчивы Serratia marcescens, Providencia spp., Bacteroides fragilis. Не активен в отношении Proteus spp., Neisseria spp., облигатных анаэробных и грамположительных бактерий.

Обладает перекрестной резистентностью с колистином.

Фармакокинетика

После в/м введения C max в плазме крови достигается через 2 ч. Связывание с белками плазмы - 50%. Плохо проникает через тканевые барьеры, не проникает через ГЭБ. В небольших количествах проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется. Выводится почками в неизмененном виде (60% в течение 3-4 дней) и через кишечник. T 1/2 составляет 3-4 ч, при тяжелой почечной недостаточности - 2-3 сут. При повторном введении не кумулирует.

Показания активных веществ препарата Полимиксин В

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к полимиксину В грамотрицательными микроорганизмами с множественной устойчивостью к другим антибиотикам: сепсис, менингит, пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. раневая инфекция, инфекции у обожженных.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A40	Стрептококковый сепсис
A41	Другой сепсис
G00	Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
L01	Импетиго
L02	Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L03	Флегмона
L08.0	Пиодермия
L08.8	Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки
T30	Термические и химические ожоги неуточненной локализации
T79.3	Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Применяют в/в, в/м, интратекально. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Со стороны нервной системы : головокружение, атаксия, нарушение сознания, сонливость, парестезии, нервно-мышечная блокада.

Со стороны мочевыделительной системы : альбуминурия, цилиндрурия, азотемия, протеинурия, почечный тубулярный некроз.

Со стороны дыхательной системы : паралич дыхательной мускулатуры, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы : боль в эпигастральной области, тошнота, снижение аппетита, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции : кожная сыпь, зуд, эозинофилия.

Местные реакции : флебит, перифлебит, тромбофлебит, болезненность в месте в/м инъекции.

Прочие : нарушения зрения, суперинфекция, кандидоз, при интратекальном введении - менингеальные симптомы.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к полимиксину B; миастения.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и схемах. Следует строго следовать указаниям в инструкциях препаратов полимиксина В по режиму дозирования у детей разного возраста.

Особые указания

При инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами ( Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa и др.), полимиксин В назначают только при устойчивости возбудителя к другим менее токсичным противомикробным препаратам.

Парентерально применяют только в условиях стационара.

При парентеральном применении необходим контроль концентрации полимиксина B в плазме крови.

При длительном лечении необходимо контролировать функцию почек 1 раз в 2 дня.

Полимиксин В может быть использован в составе комбинированных препаратов с неомицином, бацитрацином, нистатином, триметопримом, а также с дексаметазоном.

Лекарственное взаимодействие

Полимиксин В несовместим с недеполяризующими миорелаксантами (угроза развития паралича дыхательных мышц).

При одновременном применении наблюдается синергизм действия с хлорамфениколом, карбенициллином, тетрациклином, сульфаниламидами и триметопримом в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp.; с ампициллином - в отношении большинства грамотрицательных бактерий.

Совместим с бацитрацином и нистатином.

При сочетании с аминогликозидами (канамицином, стрептомицином, неомицином, гентамицином) повышается риск развития ото- и нефротоксичности, а также блокады нервно-мышечной передачи.

Повышает нефротоксичность амфотерицина В.

Фармацевтическая несовместимость с натриевой солью ампициллина, хлорамфениколом, антибиотиками группы цефалоспоринов, тетрациклином, растворами аминокислот, гепарином; их не следует смешивать в одном шприце или инфузионной среде.

Бактерицидные антибиотики ингибиторы синтеза клеточной стенки

У большинства бактерий клеточная стенка окружает клетку в виде плотной оболочки, защищающей от вредных внешних воздействий, и предотвращает разрыв плазматической мембраны под влиянием высокого внутреннего осмотического давления.

Стабильность структуры клеточной стенки обеспечивается в основном муреином (пептидогликаном), имеющим вид решетки. Он состоит из основных «строительных блоков», связанных вместе, которые образуют большую макромолекулу. Каждая основная единица содержит два связанных аминоуглевода N ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты; последняя имеет пептидную цепь. «Строительные блоки» синтезируются в бактериях, переносятся наружу через клеточную мембрану и собираются, как показано на схеме.

Транспептидаза сшивает пептидные цепи соседних цепей аминосахаров. Бактерии, которые окрашиваются грамотрицательно, имеют дополнительную мембрану поверх муреинового слоя. Она блокирует доступ многим антибиотикам к грамотрицательным бактериям. Эта мембрана состоит из фосфолипидного бислоя, содержащего белки (в т. ч. транспортные, которые позволяют антибиотикам преодолевать ее) вместе с липополисахаридами.

Ингибиторы синтеза клеточной стенки являются избирательными антибактериальными препаратами, т. к. у животных и у человека клеточная стенка отсутствует. Эти препараты оказывают бактерицидное действие на растущие и размножающиеся бактерии. К представителям данного класса относятся β-лактамные антибиотики, например пенициллины, цефалоспорины и атипичные β-лактамы, а также ванкомицин и бацитрацин.

а) Пенициллины. Исходным веществом данной группы является бензилпенициллин (пенициллин G). Он был впервые получен из культур плесневых грибов Penicillinum notatum. Бензилпенициллин имеет основную структуру, общую для всех пенициллинов, а именно 6-аминопенициллиновую кислоту, содержащую тиазолид и 4-членное β-лактамное кольцо. 6-аминопенициллиновая кислота сама по себе не обладает антибактериальной активностью.

Пенициллины нарушают синтез клеточной стенки за счет ингибирования транспептидазы. Бактерицидное действие пенициллинов проявляется при росте бактерий и в фазе репликации. В результате нарушения целостности клеточной стенки бактерии набухают и разрываются.

Пенициллины, как правило, хорошо переносятся. Суточная доза бензилпенициллина варьирует от 0,6 г в/м (10 6 ME, 1 мегаЕД) до 60 г в виде инфузии. В основе наиболее значимых побочных эффектов лежит гиперчувствительность (частота до 5%) с проявлениями от кожной сыпи до анафилактического шока (< 0,05% случаев). Аллергия к пенициллину в анамнезе служит противопоказанием к данным препаратам. Нейротоксическиеэффекты, в основном судороги вследствие антагонизма с ГАМК, встречаются при чрезвычайно высоких концентрациях в головном мозге, например, после быстрой в/в инъекции большой дозы или при субарахноидальной инъекции.

Бензилпенициллин быстро выводится почками в основном в неизмененном виде (t_1/2 из плазмы около 0,5 ч) с помощью системы секреции органических ионов.

Для расширения диапазона дозы с сохранением необходимогоуровня антибактериального препарата пенициллины могут вводиться в высокой дозе в силу широкой терапевтической границы безопасности. Существуют пролонгированные препараты для в/м введения (продолжительность действия прокаин-бензилпенициллина составляет 1 день, а бензатин-бензилпенициллина — 7-28 дней). Одновременное введение пробенецида для ингибирования переносчика анионов в почках задерживает выделение пенициллина.

Несмотря на очень хорошую переносимость, у бензилпенициллина имеются недостатки, которые ограничивают его терапевтическую полезность:
1. Он инактивируется кислотой желудка, которая отщепляет р-лактамное кольцо, что делает необходимым в/в введение.
2. β-лактамное кольцо также разрушается бактериальными ферментами (р-лактамазами), в частности пенициллиназой, которая образуется штаммами стафилококка, обеспечивая их резистентность к бен-зилпенициллину.
3. Узкий антибактериальный спектр, и несмотря на то что он охватывает многие грамположительные бактерии, грамотрицательные кокки и спирохеты, вне поражения остаются многие грамотрицательные возбудители.

Производные пенициллина с различными заместителями 6-аминопенициллиновой кислоты обладают рядом преимуществ.
1. Резистентность в кислой среде позволяет вводить препарат внутрь при условии возможности кишечного всасывания. Многие производные, показанные на рисунке ниже, вводятся внутрь. Пенициллин V (феноксиметил пенициллин) обладает такими же антибактериальными свойствами, что и бензилпенициллин.
2. Благодаря резистентности к пенициллиназе изоксазолилпенициллины (оксациллин, диклоксациллин, флоксациллин) подходят для (перорального) лечения инфекций, вызванных продуцирующими пенициллиназу стафилококками.
3. Расширенный спектр активности: аминопенициллин амоксициллинактивен против многих грамотрицательных организмов, например бактерий группы кишечной палочки или Salmonella typhi.

Амоксициллин устойчив в кислой среде и хорошо всасывается в кишечнике, т. к. транспортируется ди-пептидным переносчиком. Ампициллин обладает аналогичным спектром активности, но из-за плохой всасываемости (< 50%) сильнее повреждает кишечную микробную флору (побочный эффект — диарея), поэтому его следует вводить только в виде инъекции.

Ациламинопенициллины (мезлоциллин, пиперациллин) характеризуются еще более широким спектром против грамотрицательных бактерий (в т. ч. синегнойных бактерий). Эти вещества неустойчивы к кислой среде и к пенициллиназе.

Чувствительные к пенициллиназе пенициллины эффективно действуют против продуцирующих пенициллиназу бактерий при комбинировании их с ингибитором β-лактамазы, который сам по себе не обладает антибактериальным свойством,но необратимо блокирует фермент. Это клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

б) Цефалоспорины. Эти β-лактамные антибиотики тоже являются продуцентами грибов и обладают бактерицидной активностью из-за ингибирования транспептидазы. В основе их общей структуры лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота, что можно видеть на примере цефалексина (серый прямоугольник). Цефалоспорины устойчивы в кислой среде, но многие из них плохо всасываются. Учитывая, что их нужно вводить парентерально, большинство из них, в т. ч. с высокой активностью, используется только в стационарах. Небольшое число препаратов, например цефалексин, подходит для приема внутрь.

Цефалоспорины резистентны к пенициллиназе, однако существуют микроорганизмы, образующие цефалоспориназу. Тем не менее некоторые производные устойчивы и к данной β-лактамазе. Цефалоспорины — антибиотики широкого спектра действия. Последние производные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим) тоже эффективны против возбудителей, резистентных к различным другим антибиотикам. Цефалоспорины в большинстве случаев хорошо переносятся. Все они вызывают аллергические реакции, а некоторые также приводят к повреждению почек, непереносимости алкоголя и кровотечению (антагонизм с витамином К).

в) Атипичные β-лактамы являются резервными антибиотиками в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов. После клубочковой фильтрации карбапенем имипенем инактивируется в полости проксимального канальца дегидропептидазой, расположенной на щеточной каемке. Их комбинация с ингибитором фермента циластатином защищает против инактивации и сохраняет эффективность в нижних мочевых путях. Меропенем нечувствителен к разрушению и менее токсичен в отношении ЦНС.

У монобактама азтреонама имеется только основная структура β-лактамов в β-лактамном кольце.

г) Другие ингибиторы синтеза клеточной стенки. Бацитрацин и ванкомицин нарушают транспорт пептидогликанов через цитоплазматическую мембрану и активны только против грамположительных бактерий. Ванкомицин — микробный гликопептид, содержащий необычные аминокислоты, поэтому он не расщепляется в ЖКТ. Его можно использовать для (перорального) лечения кишечных инфекций, возникающих как осложнение антибиотикотерапии (псевдомембранозный колит, возбудитель — Clostridium difficile). Он не всасывается.

Инфекции, вызванные грамположительными кокками, резистентные к лучше переносимым препаратам, тоже лечат ванкоми-цином при системном введении. Это приводит к повышенному риску ототоксичности (потеря слуха, шум в ушах) или вестибулярной токсичности (вертиго, атаксия, нистагм). Тейкопланин действует как ванкомицин.

Бацитрацин — смесь полипептидов с выраженной нефротоксичностью, поэтому используется только местно.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Читайте также: