Плазматические клетки. Жировая ткань. Эндотелий. Эндотелиоциты.
Обновлено: 04.05.2024
В обзоре представлены современные подходы к лечению дисфункции эндотелиального слоя роговицы. Наиболее частыми причинами декомпенсации эндотелия являются эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса и вторичная буллезная кератопатия. Буллезная кератопатия характеризуется прогрессирующим отеком роговицы, встречающимся, как правило, у пожилых пациентов. Основная цель терапии состоит в попытке минимизировать хронический отек и связанные с ним симптомы дискомфорта и снижения остроты зрения. Консервативная терапия на ранних стадиях может оказывать кратковременное положительное действие, носит симптоматический характер, не приводя к выздоровлению пациента и откладывая его функциональную реабилитацию. Радикальным патогенетически обоснованным эффективным способом лечения является кератопластика. В течение продолжительного времени стандартом в лечении патологии эндотелия была сквозная трансплантация роговицы. В настоящий момент методом выбора считаются модификации эндотелиальной кератопластики (DSAEK, DMEK). Целенаправленная замена патологически измененных слоев роговицы обладает рядом преимуществ: сохранение архитектоники роговицы, быстрое восстановление зрительных функций, закрытый характер операции через роговичный тоннельный разрез, отсутствие необходимости в дорогостоящей аппаратуре. Продолжается изучение эффективности изолированного десцеметорексиса, трансплантации культивированных эндотелиальных клеток и поиск веществ, способствующих регенерации эндотелиального слоя роговицы.
Ключевые слова: роговица, эндотелий, дистрофия роговицы, кератопатия, эндотелиальная кератопластика, DSAEK, DMEK, DMET, десцеметорексис.
Для цитирования: Труфанов С.В., Саловарова Е.П. Дисфункция эндотелиального слоя роговицы: этиопатогенез и современные подходы к лечению. Клиническая офтальмология. 2019;19(2):116-119. DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-2-116-119.
Corneal endothelial dysfunction: etiology, pathogenesis, and current treatment approaches
S.V. Trufanov, E.P. Salovarova
Scientific Research Institute of Eye Diseases, Moscow, Russian Federation
The article reviews current approaches to the treatment of corneal endothelium dysfunction. The most common causes of endothelial decompensation are Fuchs’ corneal dystrophy and secondary bullous keratopathy. Bullous keratopathy is characterized by progressive corneal edema and occurs mainly in elderly population. The major goals of the treatment are to minimize persistent corneal edema and to improve associated discomfort and poor vision. At early stages, medical treatment may provide short-term symptomatic effect but does not result in the recovery thus delaying visual rehabilitation. Keratoplasty is an effective, pathogenically-based treatment for these disorders. Previously, penetrating keratoplasty has been the gold standard surgical procedure for corneal endothelial failure. Currently, modified techniques of endothelial keratoplasty (i.e., DSAEK, DMEK) are the first-line surgery for these disorders. Replacing only diseased corneal layers has several advantages, i.e., preserving of corneal architectonics, rapid visual recovery, surgery through the corneal tunnel incision, no need to use expensive equipment. Ongoing studies are to assess the efficacy of isolated descemetorhexis and transplantation of cultivated endothelial cells as well as to discover substances which stimulate corneal endothelial regeneration.
Keywords: cornea, endothelium, corneal dystrophy, keratopathy, endothelial keratoplasty, DSAEK, DMEK, DMET, descemetorhexis.
For citation: Trufanov S.V., Salovarova E.P. Corneal endothelial dysfunction: etiology, pathogenesis, and current treatment approaches. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(2):116–119.
В обзоре представлены современные подходы к лечению дисфункции эндотелиального слоя роговицы.
Введение
Основная физиологическая функция эндотелиального слоя роговицы — сохранение постоянства содержания жидкости в строме, т. е. поддержание стромы в относительно дегидратированном состоянии, что обеспечивает прозрачность роговицы. Это достигается за счет эффективного эндотелиального барьера между стромой роговой оболочки и водянистой влагой передней камеры и нормального функционирования метаболических помп. Основой барьерной функции эндотелиального слоя является наличие плотных и щелевидных контактов между эндотелиальными клетками, но их небольшое количество позволяет жидкости относительно свободно проникать в строму из передней камеры [1].
Насосная функция эндотелия осуществляется за счет метаболических помп, расположенных на латеральных мембранах клеток эндотелия роговицы. Их количество может достигать 3 млн на клетку [2]. Плотность помп эндотелиальных клеток в норме — 4,4×10 9 на мм 2 . При нормальном функционировании эндотелиальных помп поддерживается постоянное динамическое равновесие между притоком жидкости в строму через эндотелиальный барьер и поступлением воды обратно в переднюю камеру по градиенту осмотического давления. Диффузия воды из стромы во влагу передней камеры регулируется посредством активного метаболического перекачивания несвязанных ионов Na + и НСО3– при помощи Na, K- АТФазы помп в обмен на К + [3].
Существует обратная зависимость между возрастом и плотностью эндотелиальных клеток роговицы [4]. При рождении эндотелий человека представляет собой монослой, в котором количество клеток достигает 500 000. При этом их плотность может превышать 7500 клеток/мм 2 . В течение жизни происходит медленное снижение плотности клеток. Подсчитано, что в возрасте от 20 до 80 лет, когда роговица перестает увеличиваться в размере, снижение средней плотности клеток составляет 0,52–0,6% в год, что связано уже только с апоптозом отдельных клеток эндотелия [5]. Одновременно со снижением числа клеток наблюдается увеличение средней площади клетки (полимегатизм) из оставшейся живой популяции, повышается уровень неоднородности их размера (плеоморфизм) [4]. Это свидетельствует о том, что эндотелиальные клетки роговицы человека имеют ограниченное количество и не могут или резко ограничены в возможности размножаться в естественных условиях.
Эндотелиальные клетки не могут делиться по ряду причин. Во-первых, плотные межклеточные контакты обусловливают сильное торможение, активирующее белок p27kip1, ингибитор циклин-зависимой киназы, предотвращающий переход в S-фазу, останавливая клетки в фазе G1 клеточного цикла [6]. Во-вторых, положительные факторы роста, способствующие митозу, обнаруживаются в передней камере в очень низких концентрациях, тогда как отрицательные факторы роста, усиливающие клеточный стазис, например TGF-β, повышены [7]. В-третьих, высокий уровень клеточного метаболизма с постоянным воздействием ультрафиолетового излучения приводит к накоплению активных форм кислорода, которые способствуют развитию стрессового старения клеток [8].
Данные исследований показали, что плотность эндотелиальных клеток вблизи линии Швальбе выше на 20–30%, чем в центральной зоне роговицы. Предполагается, что там могут находиться периферические стволовые клетки, являющиеся активной восстановительной зоной для эндотелия роговицы и трабекулярной сети [9].
При снижении плотности эндотелия роговицы до 1700 клеток/мм 2 плотность помп компенсаторно возрастает до 6,2×10 9 на мм 2 . Эндотелий роговицы практически не способен к митотическому делению, поэтому в нем существует механизм физиологической адаптации, когда повышенную проницаемость эндотелиального барьера компенсирует образование дополнительных эндотелиальных помп. При критической потере эндотелиальных клеток, когда их плотность снижается до 400–500 клеток в мм 2 и менее, развивается необратимая декомпенсация роговицы с ее отеком. При таком низком количестве клеток эндотелия проницаемость роговицы увеличена значительно, а клетки распластаны и истончены настолько, что на их латеральных мембранах нет места для большого количества метаболических помп. Таким образом, метаболические помпы не могут компенсировать нарушение барьерных функций. Активность ионов Na + в строме становится выше, чем в водянистой влаге. Вода диффундирует в строму из-за нарушения как барьерной, так и насосной функции эндотелия роговицы. При прогрессировании дисфункции эндотелиального слоя роговицы сначала развивается отек стромы, распространяющийся впоследствии до эпителиального слоя с развитием микрокист и пузырей — булл [10].
Наиболее частыми причинами декомпенсации эндотелия являются эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса и вторичная буллезная кератопатия вследствие осложнений внутриглазных хирургических вмешательств.
Эндотелиальную дистрофию Фукса характеризует асимметричный, двусторонний, медленно прогрессирующий отек роговицы, встречающийся, как правило, у пожилых пациентов (поздняя форма). Первопричиной этого отека являются патологически измененные эндотелиальные клетки, вырабатывающие гиалиновые наросты на утолщенной десцеметовой мембране (гутты). Гутты погружаются в мембрану, сливаются между собой. Процесс начинается в центральных отделах роговицы, постепенно распространяясь к периферии. Часть эндотелиальных клеток гибнет, площадь оставшихся увеличивается, они теряют гексагональность. Из-за уменьшения количества эндотелиальных клеток и площади их латеральных поверхностей, на которых располагаются метаболические помпы, страдают барьерная и насосная функции эндотелиального слоя [11].
Вторая наиболее частая причина декомпенсации эндотелия — это вторичная буллезная кератопатия. Несмотря на значительные успехи в хирургии катаракты и глаукомы, оперативные вмешательства на переднем отрезке глаза могут повредить эндотелиальный слой и привести к хроническому отеку роговицы. В этих случаях повреждение эндотелия не ограничивается центральной зоной роговицы. Скорость снижения числа эндотелиальных клеток в этих случаях обычно выше, чем при эндотелиальной дистрофии Фукса, хотя в некоторых случаях декомпенсация может произойти через много лет после операции [12].
Консервативные методы лечения
Основная цель терапии состоит в попытке минимизировать хронический отек роговицы и связанные с ним симптомы дискомфорта и снижения остроты зрения. Эпителиальный отек можно уменьшить, особенно на ранних стадиях его появления, и несколько повысить остроту зрения, используя гипертонические вещества, такие как 20% раствор сульфацила натрия, 20–30% раствор глюкозы, мази или капли, содержащие 3–5% раствор хлорида натрия [13], а также контролируя уровень внутриглазного давления. С целью уменьшения болевого синдрома используются гидрофильные контактные линзы длительного ношения [14].
Вышеперечисленные методы, как правило, не приводят к существенному повышению остроты зрения. В большинстве случаев их эффект временный.
Кератопластика
Более века при необходимости выполнения лечебно-оптической трансплантации роговицы операцией выбора независимо от глубины поражения считалась сквозная кератопластика. Она же была «золотым стандартом» хирургического лечения эндотелиальной дистрофии Фукса и вторичной буллезной кератопатии. Но, несмотря на ряд преимуществ перед традиционными послойными кератопластиками, она имела и определенные недостатки. К основным из них можно отнести обширное вскрытие глазного яблока при доступе «открытое небо», травмоопасность сквозного вертикального роговичного рубца, возможное развитие реакции отторжения после снятия швов, проблемы эпителизации сквозного кератотрансплантата при функционально-органических нарушениях лимбальной зоны и слезопродукции, отсутствие приемлемой технической возможности ранней рекератопластики при наличии очевидных данных о функциональной бесперспективности первичной кератопластики [15].
История селективной трансплантации задних слоев роговицы начинается в 1951 г., когда J.I. Barraquer предложил замещать диск глубоких слоев роговицы реципиента на аналогичные слои донора после мануального формирования лоскута на ножке из передних слоев стромы [16]. Развитие данного направления привело к созданию ряда методик по задней кератопластике с формированием откидного клапана из передних слоев роговицы. Недостатками этих методик были высокие значения астигматизма, а также техническая сложность выполнения операции [2].
Появление идеи трансплантации задних слоев роговицы через склеро-лимбальный доступ связано с именем С. Tillett (1956) [17]. Собственный способ трансплантации задних слоев роговицы через 9,0 мм лимбальный разрез — Posterior Lamellar Keratoplasty — был разработан доктором G. Melles в 1997 г. Особенность метода заключалась в интактности передних слоев роговицы и бесшовной фиксации трансплантата задних слоев с помощью воздуха. Методика развивалась, постепенно уменьшался разрез, трансплантат стали складывать в дупликатуру [18]. Операция с мануальной резекцией задних слоев роговицы была достаточно сложной технически, с учетом этого G. Melles в 2004 г. предложил выполнять десцеметорексис [18]. Операция получила название Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty (DSEK). Наряду с DSEK появилась методика DSAEK — автоматизированная эндокератопластика с использованием микрокератома для выкраивания трансплантата. В 2009 г. уже DSAEK считалась «золотым стандартом» лечения эндотелиальной дистрофии роговицы (Nuijts R., 2009) [19].
Этапом в эволюции способов хирургического лечения эндотелиальной дистрофии роговицы явилась трансплантация изолированной десцеметовой мембраны с эндотелием, впервые описанная в 1998 г. доктором G. Melles на модели кадаверного глаза [20]. Целенаправленная замена только патологически измененных слоев роговицы обладает рядом преимуществ: сохранение архитектоники роговицы, быстрое восстановление зрительных функций, закрытый характер операции через роговичный тоннельный разрез, отсутствие необходимости в дорогостоящей аппаратуре [21].
В настоящее время наиболее распространены две основные модификации эндотелиальной кератопластики: DSAEK и DMEK (Descemet's membrane endothelial keratoplasty). Основным отличием операций является толщина трансплантата. При DSAEK помимо десцеметовой мембраны и эндотелия донорский лоскут включает тонкие слои стромы, что существенно облегчает проведение операции, трансплантат расправляется практически самостоятельно в передней камере. Но считается, что при выполнении DMEK острота зрения может быть выше, нарушения рефракции — меньше, а период зрительной реабилитации — короче [10, 22].
Одним из преимуществ данных методов является бесшовная фиксация трансплантата с помощью пузыря воздуха. После полной резорбции воздуха в связи с отсутствием швов возможно формирование ложной камеры между задней поверхностью роговицы и трансплантатом, а также полное его отслоение, что требует дополнительного введения воздуха или газа. Частота дислокации трансплантата варьирует, но значительно выше при DMEK, чем при DSAEK [23, 24].
В связи с необходимостью уменьшить недостаток донорского материала разработаны модификации DMEK: hemi-DMEK и quarter-DMEK, при которых эндотелиальный трансплантат диаметром 11х12 мм используется для лечения 2 и 4 пациентов соответственно [25].
В 2012 г. разработан новый подход к лечению патологии эндотелия — Descemet Membrane Endothelial Transfer (DMET). При данной операции рулон десцеметовой мембраны с эндотелием вводится в переднюю камеру и краем фиксируется в зоне операционного доступа. Эта методика устраняет один из самых сложных этапов операции DMEK — расправление трансплантата в передней камере [26].
Многие авторы описывают эффективность изолированного десцеметорексиса без трансплантации эндотелиального донорского лоскута при эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса [27]. Целью данного метода является удаление патологически измененного эндотелия и десцеметовой мембраны в центральной оптической зоне, характеризующейся высокой плотностью гутт [28]. Десцеметорексис, устраняя межклеточное торможение, стимулирует миграцию периферических здоровых клеток для восстановления эндотелиального барьера [29]. Анализ данных литературы и наш опыт в этом направлении позволяют предположить, что методика может давать положительный (возможно, временный) эффект у весьма ограниченного контингента больных на стадии перехода cornea guttata в центральный отек роговицы при достаточном количестве непораженных эндотелиальных клеток на ее периферии [10].
Группой авторов продолжается изучение трансплантации культивированных эндотелиальных клеток с помощью интракамеральной инъекции, а также с использованием биологического или синтетического каркаса [30]. Но широкого распространения в практике технология еще не получила.
Известен фармакологический подход к восстановлению эндотелия с использованием ингибитора Rho-ассоциированной киназы (ROCK) Y-27632 в виде инстилляций. Ингибитор ROCK участвует в регуляции цитоскелета и оказывает влияние на миграцию клеток, апоптоз и их пролиферацию. В исследованиях на моделях in vitro (иммуногистохимический и иммунофлюоресцентный анализ изолированных культур эндотелиальных клеток) и in vivo (глаза кролика, обезьяны и человека) Y-27632 способствовал миграции эндотелиальных клеток роговицы, хотя данные о стимуляции пролиферации остаются спорными. В настоящее время продолжается исследование эффективности ингибитора ROCK у больных с эндотелиальной дистрофией Фукса и вторичной буллезной кератопатией [31].
Заключение
Таким образом, несмотря на множество методик хирургического лечения, патогенетически ориентированным способом лечения патологии эндотелия является эндотелиальная кератопластика в модификациях DSAEK и DMEK. Выбор каждой из них определяется наличием сопутствующей патологии. При наличии стромальных помутнений роговицы по-прежнему операцией выбора считается сквозная кератопластика и ее виды со сложным профилем.
Эффективность изолированного десцеметорексиса, трансплантации культивированных эндотелиальных клеток и ингибитора ROCK в лечении эндотелиальной патологии роговицы требует дальнейшего изучения.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Плазматические клетки. Жировая ткань. Эндотелий. Эндотелиоциты.
Плазматические клетки. Это короткоживущие клетки, развивающиеся из В-лимфоцитов. Они имеют округлую форму, диаметр 10-12 мкм. Округлое ядро содержит плотный хроматин, расположенный по радиусам, поэтому ядро имеет вид "колеса со спицами". Цитоплазма плазмоцитов сильно базофильна, содержит много рибонуклеопротеида и цистерны гранулярной эндоплазматической сети, расположенные циркулярно. Околоядерный участок клетки содержит развитый комплекс Гольджи, центриоли и окрашивается менее базофильно ("дворик"). Иногда определяются конгломераты иммуноглобулинов в виде оксифильных телец Русселя. Клетки участвуют в формировании гуморального иммунитета, продуцируя иммуноглобулины (антитела).
Рыхлая соединительная ткань является также местом постоянного пребывания гранулоцитов крови.
Жировая ткань
Значительные скопления жировых клеток (адипоцитов), встречающиеся среди других клеток в рыхлой соединительной ткани, составляют жировую ткань (рис. 54). Различают два вида жировой ткани: белую и бурую. Белая жировая ткань состоит из адипоцитов, содержащих обычно одну крупную каплю жира. По форме это — перстневидные жировые клетки. Адипоциты образуют комплексы, составляющие так называемые жировые дольки. Белая, или обычная, жировая ткань встречается у взрослых людей в подкожной жировой клетчатке, в сальнике и строме внутренних органов.
Бурая жировая ткань характерна лишь для раннего детского возраста. Она состоит из адипоцитов, содержащих мелко диспергированные включения жира. Бурую окраску эти клетки имеют благодаря присутствию желтых пигментов цитохромов.
Функция жировой ткани — трофическая, связанная с обеспечением энергетического запаса и резерва воды в организме. Значительна роль жировой ткани также в процессах теплорегуляции.
Эндотелий — это пласт клеток, выстилающий кровеносные сосуды и эндокард, лимфатические сосуды. Источником развития эндотелия является мезенхима спланхнотома (ангиобласт), в составе которой имеются стволовые клетки, дающие популяцию эндотелиобластов. Дифференцировка последних протекает в связи с ростом сосудов. Клетки митотически размножаются и после ряда митотических циклов постепенно уплощаются, вытягиваются по оси развивающегося капилляра, формируют межклеточные контакты и создают непрерывную выстилку сосудов. В ходе дальнейшей цитодифференцировки в соответствии с органной спецификой возникают специализированные формы эндотелиоцитов.
Эндотелиоциты — полигональные уплощенные клетки длиной 20-150 и шириной 10-20 мкм. Это, как правило, одноядерные диплоидные клетки толщиной 3-5 мкм в области ядра и 0,1-0,4 мкм на периферии. Электронно-микроскопически в каждом эндотелиоците выделяют три зоны: а) ядерную и органелл; б) периферическую; в) контактную, и три поверхности — люминальную, аблюминальную и контактную. Форма ядер — овальная с многочисленными инвагинациями ядерной оболочки в зависимости от растяжения сосудистой стенки. В околоядерной области сконцентрированы органеллы. В сосудах микроциркуляторного отдела кровеносного русла в периферической зоне эндотелиоцитов находятся транспортные структуры, участвующие в трофических и метаболических процессах: микропиноцитозные пузырьки, трансэндотелиальные каналы, фенестры, поры-люки. Микропиноцитозные пузырьки обеспечивают транспорт веществ, рецепторно связывающихся с поверхностью клетки. Фенестры — это трансэндотелиоцитарные каналы диаметром от 30 до 80 нм, закрытые однослойными диафрагмами. Поры являются сквозными отверстиями истонченных участков эндотелиоцита, непосредственно соединяющими просвет сосуда с периэндотелиальным пространством.
Люминальная поверхность эндотелиоцита (обращенная к крови) образует микровыросты, складки и микроворсинки. Латеральные поверхности имеют специализированные межклеточные контакты — простые, сложные (по типу интердигитации), плотные и щелевые. Аблюминальная (базальная) поверхность клетки формирует контакты с перицитами, гладкими миоцитами и фибриллярными структурами соединительной ткани. Базальная мембрана является непрерывным слоем электронно-плотного фибриллярного материала толщиной 30-300 нм, по строению близка к базальной мембране однослойных эпителиев. Однако в синусоидных и лимфатических капиллярах базальная мембрана отсутствует.
Регенерация эндотелия осуществляется за счет митотического деления и миграции эндотелиоцитов. Делящиеся клетки распределены в эндотелиальном пласте диффузно.
- Вернуться в оглавление раздела "гистология"
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Тромбоцитопоэз. Моноцитопоэз. Лимфоцитопоэз и иммуноцитопоэз.
Мультипотентные клетки (КОЕ-ГЭММ) миелопоэза под влиянием факторов микроокружения и тромбопоэтина дифференцируются в родоначальные клетки мегакариоцитарного ряда (КОЕ-Мег). Далее этот ряд включает следующие формы: мегакариобласт, промегакариоцит, мегакариоцит, тромбоциты.
Мегакариобласт — крупная полиплоидная клетка. По мере увеличения степени плоидности до 32-64 п она приобретает гигантские размеры. Наиболее дифференцированная клетка этого ряда — мегакариоцит — имеет базофильную цитоплазму с многочисленными азурофильными гранулами. Происходит значительное увеличение размеров ядра вследствие его полиплоидизации и сегментации. Мегакариоциты находятся в миелоидной ткани красного костного мозга. От поверхности цитоплазмы этих клеток по каналам агранулярной эндоплазматической сети отшнуровываются небольшие фрагменты, превращающиеся в кровяные пластинки. Последние попадают в кровяное русло. Основное проявление дифференцировки клеток при тромбоцитопоэзе сводится к увеличению размеров мегакариобластов, полиплоидизации, появлению в цитоплазме азурофильной зернистости, отшнуровыванию фрагментов цитоплазмы путем образования впячиваний плазмолеммы, отделению от мегакариоцитов кровяных пластинок, попадающих в кровь.
Моноцитопоэз. Моноцитопоэз — образование моноцитов — происходит в красном костном мозге из стволовых клеток через стадии КОЕ-ГЭММ, далее — КОЕ-ГМо, затем КОЕ-Мо, монобласта, промоноцита и моноцита. Конечной стадией дифференцировки клеток моноцитарного ряда является не моноцит, а макрофаг (мононуклеарный фагоцит), который находится вне сосудистого русла. Дифференцировка клеток при моноцитопоэзе характеризуется: увеличением размеров клетки, приобретением ядра бобовидной формы, снижением базофилии цитоплазмы, превращением моноцита в макрофаг.
Лимфоцитопоэз и иммуноцитопоэз. Лимфоидная ткань у человека имеется в составе лимфатических узлов, селезенки, миндалин, аппендикса и в других лимфоидных образованиях по ходу пищеварительного тракта. В лимфоидной ткани происходит лимфопоэз. Исходными клетками лимфопоэза являются стволовые клетки красного костного мозга. Через стадию мультипотентных клеток (КОЕ-Л) они дифференцируются в родоначальные про-Т- и про-В-лимфобласты и далее в Т- и В-лимфобласты, Т- и В-пролимфоциты и Т- и В-лимфоциты.
В лимфоцитопоэзе в тимусе возникают субпопуляции Т-клеток с различными рецепторами (так называемая антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка). Т-лимфоциты участвуют в формировании клеточного иммунитета. Другой ряд дифференцировки в лимфопоэзе приводит к образованию из В-лимфоцитов через стадии плазмобласта и проплазмоцита — плазматических клеток (плазмоцитов). Эти клетки вырабатывают антитела, обеспечивая гуморальный иммунитет. Подробнее образование иммунокомпетентных клеток и их участие в развитии воспаления рассматриваются ниже.
Из лимфобластов образуются большие, средние и малые лимфоциты. Этот ряд дифференцировки сопровождается уменьшением размеров клеток, уплотнением ядер, снижением митотической активности. Малые лимфоциты способны к "бласттрансформации" — своеобразной дедифференцировке с последующей повторной их дифференцировкой. Явление бласттрансформации открыто А.А. Максимовым (1902).
Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома?
Для цитирования: Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? РМЖ. 2001;2:88.
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.
Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность – около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.
Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:
I стадия – повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.
II стадия – нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
III стадия – истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.
Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.
К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому – высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.
В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме. Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР – гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).
Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности
Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9–11 лет , родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.
До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР. Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.
В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.
Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.
Современное понимание функции и дисфункции эндотелия сосудов. Обзор литературы
У человека и животных основную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности организма играет уровень метаболизма в тканях, который напрямую зависит от скорости кровотока. Эндотелиальные клетки образуют внутреннюю оболочку сосудов и играют важную роль в процессе тканевого дыхания и метаболизма. Они обладают уникальной способностью к репарации и активно участвуют в процессе неоангиогенеза на протяжении всей жизни. Разные типы эндотелиальных клеток обладают метаболическими свойствами, которые определяют их функцию в ангиогенезе при стимуляции факторами роста. Гипоксия является одним из основных стимуляторов ангиогенеза, что занимает важное место в патогенезе атеросклероза и злокачественных новообразований. Чувствительность к повреждающим факторам обусловливает развитие дисфункции эндотелия с увеличением проницаемости сосудистой стенки и индукции синтеза цитокинов и молекул адгезии, созданием протромботической среды, дедифференциацией клеток, что в итоге приводит к нарушению функции органа. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в ряде патологических состояний, например преэклампсии, атеросклероза, а также осложнений COVID-19. В обзоре приводятся современные данные об особенностях метаболизма эндотелия, участии последнего в ангиогенезе, а также роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе COVID-19.
Ключевые слова: эндотелий, ангиогенез, дисфункция эндотелия, гипоксия, гликолиз, новая коронавирусная инфекция.
Для цитирования: Юпатов Е.Ю., Курманбаев Т.Е., Тимошкова Ю.Л. Современное понимание функции и дисфункции эндотелия сосудов. Обзор литературы. РМЖ. 2022;3:20-23.
Understanding endothelial function and dysfunction: state-of-the-art (a review)
E.Yu. Yupatov 1 , T.E. Kurmanbaev 2 , Yu.L. Timoshkova 2
1 Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan
2 S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg
Tissue metabolism, which directly depends on blood flow velocity, is crucial for the normal functioning of human and animal organisms. Endothelial cells have an essential role in tissue respiration and metabolism. These cells are characterized by unique reparative activity extensively involved in angiogenesis throughout life. Various endothelial cells have metabolic properties that determine their functions during angiogenesis when stimulated with growth factors. Hypoxia is one of the principal stimulators of angiogenesis, thereby having a vital role in the pathogenesis of atherosclerosis and malignancies. Susceptibility to damaging factors accounts for endothelial dysfunction with increased vascular permeability, cytokine and adhesion molecule synthesis, generation of pro-thrombotic environment, and cell dedifferentiation. The result is organ dysfunction. Endothelial dysfunction is the critical element of many disorders, e.g., preeclampsia, atherosclerosis, and COVID-19 complications. This paper reviews current data on endothelial metabolism, involvement in angiogenesis, and the role of endothelial dysfunction in the COVID-19 pathogenesis.
Keywords: endothelium, angiogenesis, endothelial dysfunction, hypoxia, glycolysis, COVID-19.
For citation: Yupatov E.Yu., Kurmanbaev T.E., Timoshkova Yu.L. Understanding endothelial function and dysfunction: state-of-the-art (a review). RMJ. 2022;3:20–23.
Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса в норме и при различных заболеваниях. Под термином «функция эндотелия» принято подразумевать регуляцию капиллярного кровотока, осуществляемую за счет динамической смены фаз вазоконстрикции и вазодилатации сосудов резистивного типа в соответствии с потребностями клеточного обмена веществ [1, 2], соответственно, «дисфункция эндотелия» — это нарушение регуляции динамической реакции сосудов в ответ на соответствующие раздражители. Дисфункция эндотелия лежит в основе множества патологических состояний, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия, преэклампсия [1–3].
Процесс неоваскулогенеза
Сосудистая сеть раньше всех остальных органов формируется в процессе онтогенеза и впоследствии созревает в замкнутую сложную систему сосудов различного диаметра. Все органы и ткани организма, за исключением хрящевой ткани и роговицы, зависят от тока крови, необходимого для осуществления процессов жизнедеятельности [4, 7].
Процесс васкулогенеза начинается на раннем этапе развития эмбриона. Мезодермальные ангиобласты объединяются с образованием примитивных сосудистоподобных трубок, лишенных стенки, также в процессе первичного ангиогенеза принимают участие гемангиобласты, впоследствии дифференцирующиеся в эндотелиальные и гемопоэтические клетки [8, 9].
Последующее ремоделирование сосудистого русла достигается двумя механизмами: инвагинацией и прорастанием сосудов. Инвагинация приводит к расширению капиллярного русла за счет «разделения» капилляра на два соседних сосуда, при этом противоположные стенки первичного сосуда выступают в его просвет, происходит контакт ЭК друг с другом, чтобы сформировать локальный эндотелиальный бислой, с имеющимися связями между ЭК. Перициты и миофибробласты покрывают образовавшийся полый транскапиллярный столб, который увеличивается по окружности, разделяя капилляр на два параллельных сосуда [10].
Прорастание сосудов возникает в результате увеличивающейся потребности тканей в кислороде, что стимулирует выработку факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), факторов роста фибробластов и других проангиогенных факторов. VEGF стимулируют рецепторы на поверхности эндотелия, в результате чего развивается локальная релаксация сосуда, происходит разрушение контактов между эндотелиоцитами, отделение перицитов и разрушение базальной мембраны. Далее происходит миграция клеток эндотелия и удлинение будущего сосудистого ростка. При этом дифференцируются концевые и стеблевые ЭК [11].
Несмотря на то, что процесс прорастания происходит из ЭК одного и того же сосуда, концевые и стеблевые клетки в формирующемся сосуде различаются как функционально, так и морфологически. Концевые клетки имеют многочисленные филоподии и выступы, соответствующие их высокоподвижному поведению, тогда как у стеблевых клеток относительно мало филоподий [12].
Интересно, что ЭК, являющаяся клеткой-инициатором прорастания, «навязывает» фенотип клеткам посредством экспрессии лиганда Notch Delta-like 4 (Dll4). В соседних ЭК Dll4 связывает рецепторы Notch, вызывая высвобождение внутриклеточного домена Notch и управление экспрессией рецептора VEGF1 (VEGFR1) [13], на фоне снижения экспрессии VEGFR2. Повышенное соотношение VEGFR1/VEGFR2 снижает чувствительность ЭК к VEGF и «навязывает» фенотип стеблевых клеток [14].
Особенности метаболизма эндотелиальных клеток
В метаболизме ЭК основную роль занимает процесс гликолиза, который имеет ряд преимуществ перед окислительным фосфорилированием: во-первых, высокая скорость гликолиза поддерживает продукцию лактата, который функционирует как проангиогенная сигнальная молекула [15, 16]. Во-вторых, активные формы кислорода сохраняются на минимальном уровне, тогда как количество кислорода, доступного для передачи тканям, остается на достаточном уровне [17]; в-третьих, зависимость от гликолиза создает предпосылки для прорастания ЭК в бессосудистую, гипоксическую среду, где уровни интерстициальной глюкозы не ограничивают скорость процесса [18, 19].
Активность процесса гликолиза напрямую зависит от стимуляции VEGF, которые способны повышать уровень экспрессии переносчика глюкозы 1 и гликолитических ферментов, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) A и бифункциональная 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза-3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3, PFKFB3). Последняя является регулятором гликолиза и использует свою киназную активность (которая в 700 раз превышает фосфатазную активность) для выработки фруктозо-2,6-бисфосфата, который аллостерически активирует ограничивающий скорость гликолитический фермент фосфофруктокиназу-1. Несмотря на то, что генетически обусловленный дефицит или химическое ингибирование PFKFB3 лишь частично (на 40%) снижает гликолиз, этого достаточно, чтобы существенно нарушить прорастание ЭК in vitro, а также ветвление и разрастание сосудов in vivo [20–22]. В зрелом эндотелии наблюдается снижение активности гликолиза и уменьшение количества митохондрий, что обусловливает функциональный покой эндотелия [23].
Следует отметить, что количество митохондрий в эндотелии составляет примерно 2–6%, при этом в гепатоцитах их содержится 28%. Однако при переходе из состояния покоя в ангиогенез потребление кислорода в ЭК усиливается в 3 раза [24]. При этом работа митохондрий эндотелия согласуется с эффектом Крэбтри, при котором более низкие уровни глюкозы (~1 ммоль/л) вызывают усиление митохондриального дыхания с противоположными эффектами (ингибирование роста и снижение дыхания) при высоких уровнях глюкозы [25].
Особенности обмена липидов в эндотелиальных клетках
Эндотелиальные клетки не только способны накапливать липиды, но также самостоятельно их синтезировать. Поскольку ферменты синтеза триглицеридов находятся в эндоплазматическом ретикулуме, образование липидных капель de novo предположительно происходит в его мембране. При необходимости липиды гидролизируются с образованием жирных кислот при участии триглицеридлипазы жировой ткани, гормоночувствительной липазы и моноглицеридлипазы [26]. Кавеолины (Cav-1–3) представляют собой белки оболочки, управляющие биогенезом кавеол, т. е. микродоменов липидных рафтов с колбообразной структурой выпячивания 60–100 нм. Потеря эндотелиального Cav-1 нарушает образование липидных капель за счет усиленного липолиза под влиянием гормоночувствительной липазы, что, возможно, объясняет, почему мыши с дефицитом Cav-1 защищены от атеросклероза [27]. Образование липидных капель в ЭК необходимо для предотвращения липотоксичности, обеспечения процесса β-окисления жирных кислот для снижения интенсивности процесса гликолиза и высвобождения жирных кислот из ЭК в соседние периваскулярные клетки [26].
Таким образом, ЭК принимают активное участие в обмене липидов: синтез липидов в ЭК необходим для их миграции, ингибирование ацетил-КоА-карбоксилазы сдвигает липидный состав мембран ЭК в сторону увеличения уровня полиненасыщенных жирных кислот, что снижает текучесть мембран, образование филоподий и миграцию ЭК [28]. Наличие липидов в ЭК способно вызвать дисфункцию эндотелия: окисленные фосфолипиды, увеличивают секрецию пуринов, при этом для поддержания клеточного уровня АТФ ЭК увеличивают синтез глицина посредством регуляции митохондриальной метилентетрагидрофолат дегидрогеназы/циклогидролазы [29]. ЭК транспортируют липиды в другие клетки. При этом важное значение в этом процессе имеет транслоказа жирных кислот FAT/CD36, отвечающая за перенос жирных кислот через клеточную мембрану. Внутри ЭК липиды находятся либо в свободном состоянии в виде жирных кислот, либо связаны с белками, связывающими жирные кислоты, которые транспортируют жирные кислоты к местам назначения [30].
Таким образом, эндотелий сосудов играет жизненно важную и повсеместную роль в сосудистом гомеостазе, регулируя транспорт клеток, питательных веществ и метаболитов между кровотоком и подлежащими тканями. Сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, курение способны вызывать дисфункцию эндотелия, проявлением которой могут быть: повреждение и утрата целостности с увеличением проницаемости сосудистой стенки, индукция синтеза цитокинов и молекул адгезии, метаболические нарушения, создание протромботической среды, дедифференциация клеток [31].
Функционирование эндотелия в условиях гипоксии
При тканевой гипоксии увеличивается экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (hypoxia-inducible factors, HIF-факторы), за счет пролилгидроксилазы (prolyl hydroxylase domain, PHD). PHD необходим кислород для гидроксилирования субъединицы HIFa. Во время гипоксии PHD теряет способность гидроксилировать HIF из-за их ферментативной зависимости от кислорода, и потеря этого механизма деградации приводит к активации HIF-опосредованной программы транскрипции, которая включает в себя индукцию ангиогенеза, метаболизма глюкозы и рассматривается как важный фактор в развитии злокачественных опухолей. HIF транскрипционно функционирует как гетеродимер, состоящий из субъединиц HIFa и HIFbs, который связывается с элементом ответа на гипоксию в промоторе генов-мишеней. В большинстве типов клеток HIF-1 экспрессируется при острой гипоксии. Переход от HIF-1 к HIF-2 наблюдается в случае хронизации процесса гипоксии, несмотря на то, что большинство генов регулируется и тем и другим фактором одновременно [32]. HIF-2α увеличивает экспрессию тирозинфосфатазы, что, в свою очередь, снижает фосфорилирование V-кадерина, поддерживая целостность связи, и предотвращает потерю барьерной функции эндотелия [33]. Экспрессия HIF-1α в альвеолярных ЭК усиливает реакцию воспаления и способствует клеточноопосредованному воспалению с активацией CD4 + и CD8 + , а также увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ) 2 и фактора некроза опухоли-α, которые подавляют CD55, в результате чего происходит усиление комплемент-ассоциированного повреждения эндотелия [34]. Кроме того, HIF-1α миелоидных клеток является ключевым фактором активации клеток в условиях гипоксии и воспаления за счет модуляции клеточной энергетики, активации гликолитических ферментов и транспортеров глюкозы, что позволяет генерировать АТФ в условиях гипоксии и предотвращать апоптоз клеток врожденного иммунитета. Однако при хронических инфекциях HIF-1α предотвращает чрезмерное рекрутирование лимфоцитов в интерстиций легких и иммунопатологические последствия для организма хозяина [35]. Увеличение количества циркулирующих ЭК-предшественников положительно коррелирует с выживаемостью пациентов [36].
Повреждение эндотелия при COVID-19
Исходное повреждение эндотелия обнаруживается у пациентов с сахарным диабетом и ожирением за счет повышения содержания адипокинов в плазме: этот эффект связан с активацией на фоне воспаления криопирина и аутокринной продукцией ИЛ-1β [37]. Присоединение инфекции усиливает имеющееся повреждение эндотелия, что вызывает избыточное образование тромбина и снижение фибринолиза [38, 39]. Тромбин способствует дальнейшему повреждению эндотелия, которое можно предотвратить in vitro с помощью агонистов хемокинового (мотив С-Х-С) рецептора-4 (CXCR4), таких как убиквитин [40]. Более того, гипоксия может привести к увеличению экспрессии HIF-1α и гиперкоагуляции [41]. Таким образом, у пациентов с пневмонией COVID-19 регистрируется более высокая частота тромботических эпизодов, в то время как повышенная проницаемость сосудов, по-видимому, тесно связана с повышенным тромбозом. В частности, у пациентов с пневмонией и органной недостаточностью повышенная проницаемость сосудов сильно коррелировала с тяжелой лимфопенией [42].
При проведении КТ органов грудной клетки у пациентов с COVID-19 обнаружено более раннее появление интерстициального отека легких по сравнению с пациентами, имеющими острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с последующим присоединением альвеолярного отека, что ставит под сомнение сходство повреждения легких при COVID-19 и ОРДС. При патогистологическом исследовании образцов легочной ткани, взятых у пациентов, умерших от COVID-19, обнаруживается диффузный микроциркуляторный и макрососудистый тромбоз, что не характерно для ОРДС [43]. При этом признаков васкулита и ДВС-синдрома не наблюдается: количество антитромбина-III, фибриногена и уровень тромбоцитов незначительно снижаются на ранних этапах заболевания, в то время как уровень D-димера прогрессивно увеличивается и является прогностическим признаком тяжелого течения COVID-19 [44].
Апоптоз клеток эндотелия сосудов легких может быть также вызван наличием хронического воспаления, например при хронической обструктивной болезни легких, или остро возникать на фоне ОРДС; в последнем случае он активируется киназой Брутона, ИЛ-17. На фоне повреждения эндотелия наблюдается выделение ЛДГ в кровь апоптозными ЭК [45]. Апоптоз клеток эндотелия также может возникать на фоне вирусных инфекций путем аутофагии, которая индуцируется НАДФН-оксидазой-2 [46]. Кроме того, эндотелий лимфатических сосудов легких наиболее чувствителен к окислительному стрессу, и при инфицировании SARS-CoV-2 именно эта популяция клеток подвергается наибольшему повреждению [47].
До настоящего времени остается спорным вопрос участия тромбоцитов в процессе повреждения эндотелия при COVID-19. Известно, что низкое количество тромбоцитов увеличивает в 5 раз смертность от COVID-19, хотя опубликованные показатели неоднородны. Чаще у пациентов с COVID-19 наблюдается увеличение уровня тромбоцитов, что, вероятно, связано с повышением содержания в сыворотке тромбопоэтина на фоне пневмонии [48–50].
Пандемия COVID-19 заставила обратить более пристальное внимание на изучение свойств эндотелия и предоставить практическому здравоохранению инструменты для патогенетически обоснованной терапии заболеваний, связанных с патологией эндотелия. Представленный обзор данных литературы позволяет еще раз обозначить проблему эндотелиальной дисфункции, увидеть, что эндотелий является уникальной структурой, регулирующей деятельность всего макроорганизма, а нарушение функции ЭК является важным патогенетическим механизмом, лежащим в оcнове генеза различных заболеваний. Несмотря на то, что имеются сведения о маркерах дисфункции эндотелия, таких как HIF, VEGF, на наш взгляд, необходим дальнейший поиск новых маркеров, применимых в рутинной клинической практике. Безусловно важным направлением выступает поиск терапевтических стратегий коррекции эндотелиальной дисфункции.
Читайте также: