Персонализированная генетическая медицина. Анамнез и наследственные болезни
Обновлено: 02.05.2024
Генетический скрининг. Генетическая ассоциация болезни
Генетический скрининг — основной метод обследования популяции для определения лиц с повышенной предрасположенностью или риском генетической патологии. Скрининг на уровне популяции нельзя путать с обследованием больных или поиском носителей в семьях, уже идентифицированных по семейному анамнезу. Цель популяционного скрининга — изучить всех участников определенной популяции, независимо от семейного анамнеза.
Генетический скрининг — важный раздел организации здравоохранения, все более значимый, по мере того как становится доступным большее число качественных скрининг-тестов для определения генетической предрасположенности к болезням.
Обнаружение генетического вклада в здоровье или болезнь имеет очевидную значимость для исследований этиологии и патогенеза болезни, а также для определения потенциальных целей для хирургических и терапевтических вмешательств. Тем не менее в медицинской практике решение о возможности выявления индивидуумов с повышенной предрасположенностью к болезни зависит от клинической достоверности и клинической полезности теста.
Клиническая достоверность — вероятность предсказания болезни в результате теста.
Клиническая полезность теста — степень, с которой результаты теста изменяют медицинскую помощь конкретному больному и, как следствие, улучшают медицинские и экономические результаты. Клиническую полезность можно оценивать как для скринируемой личности, так и для популяции в целом.
Генетическая ассоциация болезни — отношение между генотипом предрасположенности (или защищенности) и фенотипом болезни. Генотип предрасположенности (защищенности) может быть определен как присутствие аллеля (у гетерозигот или гомозигот), только гомозиготный генотип, гаплотип, содержащий аллели в граничных локусах, или одинаковые комбинации генотипов в разных локусах.
Тем не менее при встрече с конкретным пациентом врачу, практикующему персонализированную генетическую помощь, хотелось бы знать больше, чем то, насколько чувствителен или специфичен используемый тест. Третья сторона клинической достоверности также представляет интерес: какова достоверность того, что конкретный генотип дает информацию о риске для пациента по конкретной болезни, не относительно лиц без такого генотипа, а в абсолютных цифрах?
Эта сторона клинической достоверности определяется прогностической ценностью положительного результата и прогностической ценностью отрицательного результата теста для этой болезни. Соотношение между некоторыми из таких понятий наилучшим образом может быть показано в помощью таблицы 2x2.
• Частота генотипа предрасположенности = (a+b)/N.
• Распространенность болезни = (a+c)/N (случайная выборка или полное обследование популяции).
• Относительный риск — отношение частоты болезни у носителей генотипа предрасположенности к частоте болезни у неносителей генотипа предрасположенности: Относительный риск = (a/(a+b)/c(c+d).
• Чувствительность — доля индивидуумов с генотипом предрасположенности, у которых развилась болезнь =а/(а+с).
• Специфичность — доля лиц, не имеющих генотипа предрасположенности среди здоровых =d/(b+d).
• Прогностическая ценность положительного результата — доля больных конкретным заболеванием среди индивидуумов с генотипом предрасположенности =а/(а+b).
• Прогностическая ценность отрицательного результата — доля здоровых по конкретному заболеванию среди индивидуумов без генотипа предрасположенности =d/(c+d).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Персонализированная генетическая медицина. Анамнез и наследственные болезни
Профилирование экспрессии генов и кластеризация сигнатур опухоли
Геномика уже оказывает большие влияние на диагностическую точность и оптимизацию терапии при раке. В этой секции мы опишем, как для диагностики и лечения опухолей используют один из видов геномной технологии — профилирование экспрессии.
Предположим, у нас есть множество образцов тканей из разных опухолей и мы хотим разработать чувствительный метод, чтобы различать эти типы опухолей в будущих образцах. Для одновременного измерения уровней экспрессии мРНК некоторых или всех из приблизительно 25 000 генов человека в любом образце ткани относительно стандартного образца может использоваться метод CGH.
Измерение экспрессии мРНК в образце создает профиль экспрессии генов, специфичный для этого образца. На рисунке изображена гипотетическая идеализированная ситуация для восьми образцов, по четыре на каждый из двух типов рака, А и В, профилированных по 100 разным генам. Профиль экспрессии, полученный из массивов экспрессии в этом простом примере, достаточно достоверен, так как содержит 800 показателей экспрессии.
В реальном эксперименте по профилированию экспрессии могут анализироваться сотни образцов по экспрессии всех генов человека, что быстро создает огромные массивы данных, содержащих миллионы значений величины экспрессии. Необходимость организации и анализа данных для получения ключевой информации вызвало проблемы, потребовавшие развития сложных статистических и биоинформационных инструментальных средств. Используя эти средства, можно так организовать данные, чтобы найти группы генов с согласованной экспрессией. Группировку генов по их экспрессии в образцах называют кластеризацией.
Кластеры экспрессии генов затем могут тестироваться для нахождения корреляции с конкретными характеристиками интересующих образцов. Например, профилирование может указать, что группа генов с коррелирующими профилями экспрессии чаще выявляется в образцах из опухоли А, но не из опухоли В, тогда как другая группа генов с коррелирующими профилями, наоборот, чаще присутствует в образцах опухоли В, но не А.
Гены, экспрессия которых согласуется друг с другом и с конкретным набором образцов, составляют сигнатуру экспрессии этих образцов.
Профилирование экспрессии генов для описания опухолей может оказаться полезным по нескольким причинам.
• Во-первых, это резко увеличивает возможности различать опухоли, дополняя стандартные критерии, применяемые патологами, например гистологическую картину, цитогенетические маркеры и экспрессию специфических маркерных белков.
Если различные сигнатуры для разных типов опухолей (например, опухоль А по сравнению с опухолью В) определяются известным образом, образец экспрессии неизвестной опухоли затем можно сравнить с сигнатурами экспрессии опухолей А и В и классифицировать его как А-подобный, В-подобный или никакой, в зависимости от того, насколько хорошо его профиль экспрессии соответствует сигнатурам опухолей А и В.
• Во-вторых, разные сигнатуры могут коррелировать с разными клиническими результатами, например прогнозом, ответом на терапию или любыми другими интересующими результатами. Если это подтвердится, такие сигнатуры могли бы быть использованы для помощи в выборе лечения у вновь диагностированных пациентов.
• В-третьих, кластеризация может выявить прежде не предполагаемые функциональные взаимосвязи генов, включенных в процесс болезни, что окажется немаловажным для теоретических исследований.
X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018
Идея персонализации, т.е. понимание необходимости индивидуального подхода к каждому пациенту, существовала с самого начала развития медицины. Еще Гиппократ говорил, что нужно «давать разные лекарства разным пациентам; то, что хорошо для одного, может не быть полезным для другого».
Эта мысль в различных формах проходит через все развитие медицины, подчеркивая необходимость «лечить не болезнь, а больного», давать пациенту «правильное, то есть нужное именно ему лекарство в правильных дозах».
Для этого врачи вплоть до последнего десятилетия ориентировались помимо основного диагноза на единственно доступные индивидуальные характеристики пациентов, такие как возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, биохимические показатели, семейный анамнез, позволяющий оценить риск наследственной заболеваемости.
В течение курса лечения прослеживали его эффективность для каждого пациента, т.е. осуществляли мониторинг на основании доступных клинических, а впоследствии и лабораторных критериев с возможной коррекцией путем эмпирических попыток изменения схем лечения. Описанный подход - клинический мониторинг - широко распространен на практике и в настоящее время.
Цель исследования - рассмотреть персонализированную генетическую медицину.
рассмотреть историю возникновения персонализированной генетической медицины;
дать общую характеристику персонализированной генетической медицины;
выявить перспективы развития персонализированной генетической.
1. История возникновения персонализированной генетической
медицины
Персональная медицина периодически привлекает внимание специалистов в области профилактики и лечения болезней уже на протяжении без малого трехсот лет новейшей истории. Уже с древности врачи стали подмечать, что различные приемы врачевания, снадобья и экстракты из лекарственных растений действуют на людей совершенно по-разному. К развитию индивидуальных подходов приложили усилия почти все выдающиеся врачеватели античного периода, и далее это направление активно развивалось в современном времени.
Сам по себе такой подход не является новым и для России. Блестящие врачи прошлого, включая основоположников отечественной терапии, физиологии и инфектологии М. Я. Мудрова, С. П. Боткина, И. М. Сеченова и др. вложили свой вклад в развитии персональных подходов и создание новых технологий обследования и лечения. М.Мудров разработал схему обследования больного, ввел в практику составление истории болезни, где рассматривали каждого пациента как уникальную комбинацию факторов наследственности и приобретенных качеств, проявляющуюся в специфических условиях жизни [1, с. 41].
В современной дифференциальной диагностике патологии, после постановки диагноза доминирующим остается подход, направленный на лечение «болезни», как комплекса симптомов без учета особенностей физиологии пациента, его психосоциального контекста. Что приводит в ряде случаев к безуспешной борьбе с «заболеванием», как динамическим процессом, при котором индивидуальные характеристики пациента влияют на эффективность терапии и прогноз его течения.
В 90-х годах прошлого века специалист в области функциональной медицины Лео Голланд (США) предложил иной подход, получивший название «Пациент-ориентированная диагностика и лечение». Это принято считать зарождением прецизионной или персонифицированной медицины. В этой модели составление многофакторной базы данных на каждого пациента предполагает учет его биологических и психосоциальных особенностей. При этом общая картина складывается из множества деталей: результатов анализа работы различных систем организма (в том числе и на молекулярном уровне), наличия наследственных патологий и даже описания особенностей отношений в семье.
В итоге, врач интегрирует поведенческие, метаболические, конституциональные, экологические факторы с фундаментальными методами дифференциальной диагностики болезней. При этом к понятию «диагностика» в модели Голланда возвращается первоначальное значение термина диагноз (от греч. «diagnosis» - «узнать до конца, тщательно»), а принцип Мудрова «лечить больного, а не болезнь» воплощается на новом уровне с помощью самых передовых технологий [2, с. 10].
Новое направление неразрывно связано с молекулярной медициной, геномикой и постгеномной биологией, которые во многом обеспечивают развитие соответствующих инновационных технологий: клеточные и биомолекулярные методы и средства диагностики, профилактики, лечения и реабилитации.
2. Общая характеристика персонализированной генетической медицины
Персонализированная медицина - это определенная модель организации медицинской помощи людям, основанная на выборе диагностических, лечебных и профилактических средств, которые были бы оптимальными у выбранного лица учитывая его / ее генетические, физиологические, биохимические и другие особенности.
Главная цель - оптимизировать и персонализировать профилактику и лечение, избежать нежелательных побочных эффектов через выявление индивидуальных особенностей организма [7, с. 77].
Онкология, фармакогеномика и фармакометаболика - основные отрасли, в которых персонализированный подход на сегодня наиболее используется. Однако просматриваются серьезные перспективы и в других областях, таких как профилактическая медицина, кардиология, ревматология, спортивная медицина и др.
Принцип персонализированной медицины- использование информации об индивидуальных генетических особенностях конкретных пациентов для более точной диагностики и назначения наиболее оптимальных методов профилактики и лечения.
Основным инструментом персонализированной медицины служат генетические исследования: изучение генетических особенностей отдельного человека, выявление изменений в определенных генах (генетических полиморфизмов).
Фармакогенетика – это наука, изучающая влияния индивидуальных генетических вариаций (аллелей) у человека на реакцию его организма на лекарственные средства [3, с. 8].
Такие исследования позволяют индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, определить прогноз их эффективности и безопасности, до начала их применения.
Персонализированная медицина позволяет индивидуализировать не только лечение, но и профилактику. Выявляя у людей определенные генетические полиморфизмы, предрасполагающие к развитию тех или иных патологий, можно разработать персонализированный план профилактических мероприятий (частота осмотров специалистами, скрининговых тестов и процедур и т. д.) и профилактических рекомендаций (диета, физические упражнения, профилактический прием витаминов и микроэлементов и назначение лекарств) для конкретного человека.
Персонализированная медицина открывает возможности перехода от тотальной диспансеризации (дорогостоящей и не всегда эффективной) к целенаправленной профилактике.
Именно персонализированная медицина, направленная на лечение конкретного больного, а не на лечение болезни, должна совершить переворот в здравоохранении и повысить его безопасность, значительно снизить количество случаев, когда «лечение не помогает».
Концепция персонализированной медицины уже оказывает сильное влияние на раннюю диагностику и лечение, в особенности, онкологических заболеваний, проблем невынашивания беременности и мужского бесплодия.
3. Перспективы развития персонализированной генетической
Персонализированная генетическая медицина требует проведения дополнительных высокотехнологичных тестов, что, казалось бы, приводит к удорожанию медицинских услуг.
Однако в конечном счете ее использование ведет к существенной экономии расходов на медицинскую помощь: при правильно поставленном диагнозе и тактике лечения соответствующие затраты резко сокращаются.
Более того, применение персонализированных методов существенно сократит смертность не только непосредственно от заболеваний, но и от неверно назначенных лекарственных средств. Большинство авторов подчеркивают перспективность этого направления, отмечая конкретные аспекты его применения по отношению к онкологическим, сердечно-сосудистым, неврологическим и другим распространенным заболеваниям.
В настоящее время персонализированная медицина стоит на пороге значительного расширения возможностей. Геномные и постгеномные технологии должны войти в повседневную практику в самое ближайшее время за счет действия специально ориентированных на это программ, таких как указанный выше новый геномный проект NIH [4, с. 8].
Основным препятствием в развитии персонализированной медицины наряду с пока еще высокой стоимостью необходимых исследований считают недостаточную подготовленность специалистов, большой разрыв между предоставляемыми ею новыми ценными диагностическими и терапевтическими возможностями и способностью практических врачей оценить их и применить на практике.
Перечисленные факторы указывают на необходимость развития этой перспективной области в виде научных исследований по социально значимым и орфанным заболеваниям.
В современных условиях интенсивного развития биомедицинских технологий специалистам важно понимать, в чем состоят принципиальные особенности персонализированной медицины по сравнению с подходами недавнего прошлого.
В действительности, медицина с самого начала стремилась к персонализации, но до расшифровки генома человека это было в большей степени мечтой, чем реальностью.
Дальнейшая персонализация современной медицины, как представляется, будет развиваться по следующим основным направлениям.
Разделение традиционных нозологических форм на молекулярные подгруппы для дифференциального подхода к лечению.
Например, показано, что различные гистотипы рака яичника по-разному реагируют на лучевую терапию.
Крупное исследование генома, транскриптома и протеома рака молочной железы привело к разделению этого заболевания на 4 молекулярных субтипа, каждый из которых требует отдельного терапевтического подхода.
Основанный на геномике предсказательный подход, позволяющий предупредить развитие заболевания вместо диагностики уже развернутой патологии. Геномный подход может быть совмещен с мониторингом начала заболевания посредством анализа протеома и метаболома [5, с. 78].
Подход был проиллюстрирован мониторингом этих показателей у одного из исследователей в течение нескольких месяцев, что позволило вкупе с информацией о его геноме обнаружить у него преддиабет и скорректировать его развитие изменением образа жизни.
Контроль эффективности лечения заболеваний и снижения степени выраженности побочных эффектов этого лечения посредством терапевтического лекарственного мониторинга.
Организация криобанков биоматериала, связанного с социально-значимыми заболеваниями. Биобанки необходимы при разработке и валидации персонализированных подходов к диагностике заболевания. Депонирование образцов от пациента в течение всей его жизни обеспечивает персонализацию мониторинга его индивидуальных показателей; в качестве контроля используется биоматериал от этого же пациента, взятый ранее [6, с. 87].
«Цифровая» диагностика социально-значимых заболеваний, основанная на поиске белковых биомаркеров по принципу их присутствия или отсутствия в образцах больных или контрольных субъектов. Задача решается за счет обнаружения в доступном биоматериале от пациентов появления или исчезновения модифицированных ключевых белков протеома и за счет усиления чувствительности аналитических методов в протеомике.
Персонализация клеточных технологий, в т.ч. применение собственных плюрипотентных и перепрограммированных клеток для регенеративной медицины.
Заключение
Персонализированную генетическую медицину определяют как быстро развивающуюся область здравоохранения, основанную на интегрированном, координированном и индивидуальном для каждого пациента подходе к анализу возникновения и течения заболевания» или как «интегральную медицину, которая включает разработку персонализированных средств лечения на основе геномики, тестирование на предрасположенность к болезням, профилактику, объединение диагностики с лечением и мониторинг лечения.
Цель персонализированной медицины состоит в том, чтобы «найти подходящий лекарственный препарат для конкретного больного, и в некоторых случаях даже разработать схему лечения пациента в соответствии с его индивидуальными данными». Необходимость этого обусловлена тем, что традиционные, создаваемые для лечения конкретного заболевания лекарственные препараты, оказываются неэффективными для 30-60% пациентов наряду с высокой частотой возникновения побочных эффектов.
В основе персонализированной медицины лежит несколько подходов, развитых и используемых в различной степени. В принципе, это обычные терапевтические подходы, но примененные с учетом индивидуальных особенностей конкретного больного.
Основные подходы персонализированной медицины включают в себя следующие направления:
Предсказание на основе геномных данных вероятности возникновения того или иного заболевания с последующей разработкой профилактической индивидуальной схемы.
Переход от традиционной клинической к персонализированной диагностике заболевания с учетом индивидуальных показателей пациента, в т.ч. биомаркеров различной молекулярной природы, с последующим сохранением биоматериала в течение всей его жизни.
Выбор тактики лечения с учетом индивидуальных показателей пациентов, в т.ч. мониторинг лечения посредством биомаркеров, т.н. тераностика.
Фармакологические аспекты, включающие индивидуальный подбор лекарственных средств путем сочетания геномных предсказаний и терапевтического лекарственного мониторинга.
Решающим шагом в создании отрасли персонализированной медицины стала расшифровка генома человека. Появилась возможность получать научную информацию об индивидуальных особенностях конкретного пациента, что позволяет определять характер возникновения и течения заболевания, а также реакцию на определенные виды лечения.
Список использованных источников
Береговых B.B, Пятигорская H.B., Аладышева Ж.И. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы // Вестник РАМН. - 2012. - № 12. - С. 41.
Волчек И. В. Возможности персонализированной терапии заболеваний человека: двенадцатилетний опыт // Terra Medica. – 2010. – № 3. – С. 10.
Герасимов Г. А. Персонализированная медицина – это фантастика? // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2012. – № 3. – С. 8.
Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксентьева М.В., Игнатьев И.В., Милованова В.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: фармакоэкономические аспекты // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №4. - С. 8.
Карташова Е. А. Эффективность персонализированной терапии в рамках терапевтического сотрудничества при лечении пациентов разного возраста // Наука сегодня: проблемы и пути решения : материалы междунар. науч.-практ. конф. – Вологда, 2016. – С. 78.
Клиническая фармакогенетика: фармакоэкономические аспекты / К. В. Герасимова [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. – 2009. – № 4. – С. 87.
Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика как путь к персонализированной медицине: оправданы ли надежды? // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - №5. - С.77.
Более столетия тому назад британский врач-ученый Арчибальд Гаррод применил законы наследственности Менделя к наследованию болезней человека и ввел термин «врожденные ошибки метаболизма», создав тем самым раздел биохимической генетики. Тем не менее Гаррод имел в виду больше, чем необычные биохимические изменения у больных с аутосомно-рецессивными нарушениями метаболизма.
Показав свою научную и клиническую проницательность, он предложил значительно более широкое понятие химической индивидуальности, отличающей каждого из нас по состоянию здоровья и предрасположенности к различным болезням вследствие индивидуальных генетических характеристик. И в самом деле, в 1902 г. он писал: «. факторы, определяющие нашу склонность и устойчивостъ к болезням, унаследованы в нашей химической структуре, и даже в молекулярных группах, пришедших из хромосом».
Теперь, более чем 100 лет спустя, в эру геномики человека, у нас есть средства, чтобы оценить важные индивидуальные локусы генотипа и охарактеризовать генетические признаки каждого человека в виде уникальной «химической индивидуальности». Когда станут известны генетические варианты, важные для поддержки здоровья и предотвращения или лечения болезней у каждого человека, и когда это знание будут использовать при принятии важных клинических решений как обычную часть медицинской помощи, мы войдем в эру персонализированной генетической медицины, одну из основных целей проекта «Геном человека».
Тем не менее персонализированная генетическая медицина — только один компонент в широком значении единой службы медицинской помощи больным, когда врачи должны также учитывать индивидуальную историю развития, влияние факторов окружающей среды и общественный опыт при проведении диагностики, консультирования, профилактики и лечения.
Врачи издавна практикуют одну из форм персонализированной генетической медицины, когда собирают семейный анамнез и используют его в клинической практике. Семейный анамнез имеет большое значение в работе с моногенными заболеваниями. Применение известных правил менделирующего наследования позволяет генетикам давать точные оценки риска болезни у родственников больных. Семейная история также важна, когда генетик оценивает риск для комплексных болезней.
Поскольку у родственников имеются общие гены, семейный анамнез дает клиницисту информацию о влиянии на здоровье индивидуальных генетических признаков, что позволяет использовать медицинскую историю родственников как показатель генетической предрасположенности. Кроме того, члены семьи часто имеют общие факторы влияния окружающей среды, например диету и поведение, и, таким образом, родственники могут предоставить информацию как об общих генах, так и общих факторах окружающей среды, способных взаимодействовать, вызывая болезни с многофакторным наследованием.
Наличие родственников первой степени родства с типичной болезнью взрослого возраста, например ИБС, раком молочной железы, опухолями кишечника или простаты, сахарным диабетом II типа, остеопорозом или бронхиальной астмой, — повышает индивидуальный риск для этой болезни приблизительно в 2-3 раза относительно общей популяции.
Чем больше у человека родственников первой степени с многофакторным заболеванием и чем раньше проявляется болезнь у членов семьи, тем больший генетический груз предрасположенности и влияния окружающей среды, вероятно, присутствует в семье пациента, приводя его в группу высокого риска по болезни на основе семейного анамнеза. Например, мужчина с тремя родственниками мужского пола первой степени родства с опухолью простаты имеет в 11 раз более высокий относительный риск развития болезни, чем человек без семейной истории.
Семейный анамнез при оценке риска
I. Высокий риск наследственных болезней:
• Раннее начало болезни у родственников первой степени родства.
• Раннее начало болезни у родственников второй степени (только при ИБС).
• Два пораженных родственника первой степени.
• Один родственник первой степени с поздним или неизвестным началом болезни и больной второй степени родства с ранним началом болезни того же происхождения.
• Два родственника второй степени родства по материнский или отцовской линии, по крайней мере, один с ранним началом болезни.
• Три или более больных родственников по матери или отцу.
• Присутствие семейного анамнеза «умеренного риска» в обеих сторонах родословной.
II. Умеренный риск наследственных болезней:
• Один родственник первой степени родства с поздним или неизвестным началом болезни.
• Два родственника второй степени по одной линии с поздним или неизвестным началом болезни.
III. Средний риск наследственных болезней:
• Отсутствие больных среди родственников.
• Только один больной второй степени родства с одной или обеих сторон родословной.
• Отсутствие семейного анамнеза.
• Приемный ребенок с неизвестным семейным анамнезом
Определение на основе семейного анамнеза того, что человек имеет повышенный риск какого-либо заболевания, может влиять на оказание индивидуальной медицинской помощи. Например, два человека с ГВТ: один с семейной историей необъяснимого ГВТ в относительно молодом возрасте (до 50 лет) и второй без семейной истории любой патологии свертывающей системы, получат разные рекомендации относительно обследования на фактор V Лейдена или мутацию протромбина 20210G>A и противосвертывающей терапии.
Аналогично наличие в семейном анамнезе опухоли толстого кишечника служит основанием для проведения скрининга на опухоли кишечника с применением более сложных методов обследования в возрасте 40 лет, на 10 лет раньше, чем для общей популяции. Дело в том, что совокупная встречаемость болезни у лиц в 40 лет с положительным семейным анамнезом равна риску для 50-летнего человека без такого анамнеза. Увеличение риска будет еще более заметным, если болезнь имеется у двух или более родственников.
Семейный анамнез, к сожалению, сравнительно мало учитывают в клинической медицине. В одном исследовании оказалось, что участковые врачи обсуждают семейную историю только с половиной новых пациентов, и менее чем с четвертью повторных. Только у одного пациента из девяти, наблюдаемых врачами в этом исследовании, в медицинской карте имелась диаграмма родословной.
В другом исследовании, выполненном для проверки состояния медицинской помощи, выяснилось, что наличие у пациента одного или более родственников первой степени родства с болезнью и, следовательно, повышенного риска одного из частых заболеваний взрослого возраста, наследуемого как многофакторный признак, было пропущено почти у двух третей пациентов. Имеет смысл повторить замечание, высказанное выдающимся педиатром и генетиком Бартоном Чайлдсом, приведенное в главе 1: «отсутствие хорошего семейного анамнеза — это плохая медицина».
Конечно, за исключением монозиготных близнецов, никто не обладает всеми одинаковыми генами со своими родственниками. Следовательно, семейный анамнез — лишь косвенное средство оценки вклада индивидуальной комбинации генетических факторов, производимого в развитие болезни. Семейный анамнез так же нечувствителен, как показатель предрасположенности, поскольку он зависит от явной болезни, действительно имеющейся у родственников конкретного пациента.
Будущее принадлежит исследованиям, проводимым независимо от семейной отягощенности, в рамках популяционного скрининга по выявлению вариантов, важных для нормы и патологии, и использованию полученной информации для оценки риска с целью улучшения медицинской помощи конкретному пациенту и его семье. Для применения этой информации необходимо, чтобы генетические факторы были эффективными маркерами фактического риска у конкретного пациента, а сама информация полезна для оказания медицинской помощи.
Эра геномной превентивной медицины: перспективы и ожидания
Обзор
Медицина: от прошлого к будущему
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: На текущий момент не существует ни одного примера использования генетического скрининга для исследования риска заболевания на популяционном уровне. Предсказательная генетика, так же как и любая другая новая технология, должна быть оценена по отношению к каждой болезни и в каждой популяции. Безопасность и эффективность применения генетических подходов требуют создания четкой политики по популяционному скринингу.
Конкурс «био/мол/текст»-2013
Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучший обзор».
Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.
XXI век — начало эры геномной превентивной медицины
Идеальный метод генетического скрининга заболеваний должен иметь, по меньшей мере, три преимущества перед «традиционными» диагностическими тестами:
- Результаты такого скрининга должны точнее говорить о риске развития заболевания, чем фенотипический и (или) биохимический скрининг.
- Должен существовать экономически оправданный и высокоэффективный способ предотвращения данного заболевания у «подозреваемых» пациентов.
- Рекомендации, полученные в результате генетического тестирования, должны исполняться пациентами беспрекословно.
Пока все эти преимущества являются чисто умозрительными, а значит и целесообразность применения массового генетического скрининга остается по сей день спорной.
В конце прошлого века многие исследователи возлагали большие надежды на результаты массовых скрининговых программ, направленных на выявление предрасположенности к развитию онкопатологии и заболеваний сердечнососудистой системы, являющихся причиной почти двух третей всех смертей в мире [1]. Предполагалось, что всех людей можно будет разделить по степени генетической восприимчивости и дать соответствующие рекомендации по изменению образа жизни или обеспечить своевременную медикаментозную коррекцию, чтобы снизить риск развития этих заболеваний [2]. Полногеномные исследования, стартовавшие в начале XXI века и продолжающиеся до сих пор, так и не привели к идентификации главных аллелей предрасположенности для тех самых распространенных заболеваний [3], [4]. Очень редко выявленные предрасполагающие аллели имели высокую предсказательную способность для оценки риска заболевания. Гены предрасположенности, выявленные на данный момент, способны объяснить лишь малый процент генетического риска заболеваний, а связь между этими генетическими вариациями и факторами риска окружающей среды еще недостаточно изучена [5].
Однако, несмотря ни на что, многие исследователи, посвятившие свою жизнь исследованию генетических основ наследственности, продолжают придерживаться линии использования результатов генетического тестирования для предсказания риска развития заболеваний. А о коммерциализации данного направления говорить не приходится вовсе — ведь это многомиллионные проекты, а доход, по мнению некоторых аналитиков, может быть сопоставим с ситуацией в компьютерной индустрии в конце прошлого века [6]. Давайте попробуем разобраться, остались ли в силе высказанные в конце прошлого века радужные перспективы в отношении генетического скрининга на популяционном уровне?
Радужное начало — неоднозначный конец
Целый ряд исследований показал, что информация о многочисленных генетических вариантах (однонуклеотидные полиморфизмы; SNP) не говорит ничего нового по сравнению с уже выявленными факторами риска, такими как семейный анамнез или факторы окружающей среды. В теории, индивидуальные генетические варианты могли бы предсказывать риск развития того либо иного заболевания, но только в случае, если были бы определены все потенциальные эффекты всех предрасполагающих аллелей. К сожалению, реализовать этот подход практически невозможно.
Вот несколько примеров того, как генетический скрининг пытались использовать для предсказания заболеваний на больших выборках. В одной работе исследователи использовали 18 полиморфных генетических маркеров для выявления предрасположенности к диабету второго типа [7]. Было показано, что комбинированное использование этих признаков, каждый из которых в той или иной степени предсказывает вероятность заболевания диабетом второго типа, не сильно увеличивает аккуратность разделения тестовой выборки больных и контрольной группы здоровых людей. В другом исследовании ученые попытать оценить целесообразность оценки риска сердечнососудистых заболеваний при помощи генетических маркеров, однако было показано, что генетическая информация менее эффективна в предсказании этих заболеваний, чем данные о возрасте, артериальном давлении, курении, диабете и уровнях холестерина и триглицеридов в крови.
Однако существуют заболевания (в частности, рак молочной железы), при которых генетическая информация может оказаться исключительно полезна для диагностики [8].
Эти скудные успехи анализа большого количества эмпирических генетических данных могут объясняться различиями между популяциями — как этническими, так и возрастными, географическими, экологическими и поведенческими. Таким образом, предсказательная способность и возможность клинического использования генетических тестов сильно зависят от конкретной популяции и заболевания, а значит, такие тесты должны разрабатываться с обязательным учетом такой информации.
Эффективность предсказательной медицины
Когда говорят об эффективности использования информации генетического тестирования, предполагается, что получаемые результаты действительно предсказывают риски заболеваний. Но даже в этом случае популяционный скрининг будет оправдан, только если будут созданы действенные и экономически целесообразные способы предотвращения заболеваний у пациентов с повышенным риском их развития. В случае наиболее распространенных онкопатологий (например, рака молочной железы) регулярный мониторинг и лечение на ранней стадии помогает кардинальным образом снизить количество смертельных исходов. Наличие в семейном анамнезе (у родственников первой-второй степени родства) рака молочной железы в совокупности с данными молекулярно-генетического тестирования (мутации в высопенентратных генах при РМЖ — BRCA1,2) позволят снизить опасность заболевания с помощью своевременного медицинского вмешательства. Вспомните хотя бы недавнюю операцию по радикальной мастэктомии у Анжелины Джоли.
Таким образом, даже если существует доступная профилактика, необходимо проведение большого количества клинических исследований. Только их результаты позволят оценить, будет ли назначение этих профилактических процедур лицам с отсутствием симптомов заболевания, но с повышенным генетическим риском, эффективнее, чем простое лечение всех людей с физиологическими факторами риска (например, в случаях повышенного кровяного давления или повышенного уровня холестерина для сердечнососудистых заболеваний).
Влияние информации о генетическом риске на поведение
Некоторые адепты медицинской этики утверждают, что предоставление информации о генетических рисках пациентам приведет к изменениям в их поведении [9], [10]. Информация о генетической склонности к заболеваниям в большинстве случаев вызывает чувство обреченности, и в таких случаях ошибочные данные могут подорвать веру пациента в способность что-либо изменить. Некорректное разъяснение результатов генетического анализа может натолкнуть пациента на мысли о совершенно ненужном фармакологическом вмешательстве. Например, когда пациентам с гиперхолестеринемией сообщали результаты генетических тестов, они норовили начать принимать медикаменты, снижающие уровень липидов, вместо того, чтобы изменить диету и начать вести подвижный образ жизни, что действительно требуется в данной ситуации.
Еще одним доказательством в пользу вышесказанного является работа, в которой продемонстрировали, что курильщикам, которым говорили, что у них имеется генетическая предрасположенность к никотиновой зависимости, было гораздо легче прибегнуть к лекарствам, нежели положиться на свою силу воли [11]. Также было показано, что найденная генетическая предрасположенность к раку легких повышала число отказов от курения (или снижала количество выкуриваемых сигарет), но ни первое, ни второе изменения в поведении не длились более полугода.
Конкурирующие стратегии в здравоохранении
Предсказательная геномная медицина говорит пациентам с высоким риском развития заболевания, «как жить дальше». Эпидемиологи утверждают, что непроработанные стандарты генетических тестирований могут нарушить уже существующую практику борьбы с зависимостями и заболеваниями — например, алкоголизмом, курением, гипертонической болезнью, гиподинамией и др.
Стратегии, основанные на контроле потребления табачных изделий населением (такие, как, например, повышение налогов на сигареты), способствовали снижению табакокурения в Австралии и США вдвое за последние 35 лет. Как показала практика, данный подход оказался более эффективным, чем стратегии, связанные с изучением повышенного риска заболеваний, т.к. требуется намного меньше ресурсов, чем в случае тотального обследования всего населения. Сходные аргументы имеются и по поводу эффективности аналогичных стратегий по снижению риска алкоголизма, ожирения и диабета, рака.
Необходимость оценки технологий
Главная задача в популяционном скрининге — четко сформулировать политику использования и следить, чтобы выгоды геномной медицины по борьбе с распространенными заболеваниями не противоречили существующим инициативам в области здравоохранения. Предполагается, что в медицинском контексте использование оздоровительных программ для населения должно быть отделено от генетической информированности. Исследования генетической предрасположенности могут помочь идентифицировать редко встречающиеся генетические варианты, имеющие сильный прогностический эффект, что может быть использовано при составлении программы лечения пациентов в клинических условиях. Такие редко встречающиеся варианты также могут также способствовать появлению новых лекарств, нацеленных на лечение распространенных заболеваний.
Хотя первые исследования не дали реальных доказательств предсказательной силы объединенного использования генетических факторов и факторов внешней среды, использование метода Менделевской рандомизации может позволить эпидемиологам оценить влияние факторов окружающей среды на распространенные заболевания. Если связь между генетическими факторами и факторами окружающей среды будет охарактеризована подробнее, то использование тестов по общему обследованию здоровья населения будет оправдано только при условии комбинирования фенотипической информации и информации о факторах окружающей среды. И целесообразным будет применение этих тестов только среди тех категорий населения, у которых уже имеются иные показатели повышенного риска (например, наличия заболеваний у близких родственников).
Но абсолютно ясно, что генетическое обследование всего населения не может привести к изменению превентивной медицины в направлении, предсказанном в начале XXI века. Внедрение системы предсказаний индивидуального генетического риска в превентивные стратегии сохранения здоровья населения потребует неоспоримых свидетельств того, что такие меры будут иметь эффективность по сравнению с уже имеющимися. Предсказательная генетика, так же как и любая другая новая технология, должна быть оценена по отношению к каждой болезни и в каждой популяции. Ее польза будет зависеть не только от цены генетического обследования (которая в последнее время довольно быстро снижается), но также от эффективности ее при определении повышенного риска и количества случаев заболевания и смертности, которые эти вмешательства могут помочь избежать.
Читайте также: