Отравление противосудорожными лекарствами и их побочные эффекты

Обновлено: 18.04.2024

Судороги – приступообразные непроизвольные сокращения скелетной мускулатуры. Они могут быть симптомами ряда заболеваний (менингит, энцефалит, черепно-мозговые травмы, эпилепсия, отек мозга и другие) или результатом вторичных изменений в центральной нервной системе, возникающих после общих инфекций и отравлений, при нарушении обмена веществ, в частности, при дефиците витамина В₆, недостатке кальция и так далее. Часто судороги связаны с систематическим переутомлением мышц, например, у спортсменов, машинисток, скрипачей. Судороги иногда возникают у здоровых людей при купании в холодной воде или во время ночного сна.

В качестве противосудорожных средств применяются лекарства различных фармакологических групп (барбитураты, транквилизаторы), которые ослабляют процессы возбуждения или усиливают процессы торможения в центральной нервной системе, а также специальные противосудорожные препараты, назначаемые при эпилепсии, болезни Паркинсона, паркинсонизме, тиках и других заболеваниях.

Болезнь Паркинсона, или дрожательный паралич – хроническое, медленно прогрессирующее заболевание, которое обусловлено поражением одного из отделов головного мозга (так называемой экстрапирамидной системы). Причину поражения, как правило, установить не удается.

Сходную симптоматику (снижение общей двигательной активности, замедленность движений, дрожание, повышение мышечного тонуса) имеет паркинсонизм, при котором также страдает экстрапирамидная система. Паркинсонизм может быть следствием перенесенного энцефалита, атеросклероза сосудов головного мозга, черепно-мозговой травмы, хронического отравления марганцем, угарным газом, свинцом и сероуглеродом, приема некоторых лекарств (хлорпромазин, галоперидол, резерпин и другие). При обоих заболеваниях в центральной нервной системе повышается количество ацетилхолина и снижается – дофамина. Поэтому больных лечат средствами, повышающими активность структур мозга, в которых нейромедиатором является дофамин, или блокирующими центральные эффекты ацетилхолина.

К лекарствам первой группы относятся леводопа, амантадин, бромокриптин, которые либо стимулируют рецепторы дофамина в центральной нервной системе, либо увеличивают концентрацию его в тканях мозга (повышают образование или препятствуют разрушению дофамина). Использовать в качестве противосудорожного средства сам дофамин не удается, так как он не проникает из крови в мозг (через гематоэнцефалический барьер). Леводопа, напротив, легко проходит через тканевые барьеры и в нейронах превращается в дофамин. Она относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам, однако, леводопа часто вызывает тошноту, рвоту, потерю аппетита, снижение артериального давления при резком изменении положения тела из горизонтального в вертикальное (ортостатическую гипотензию), сердечные аритмии. Большинство этих побочных эффектов связано с образованием дофамина из леводопы в периферических тканях. Вероятность их возникновения можно снизить, если применить в сочетании с леводопой вещества, тормозящие превращение леводопы в дофамин, но не проникающие через гематоэнцефалический барьер, то есть действующие на периферии. Такими веществами-ингибиторами являются бенсеразид и карбидопа, и их часто сочетают с леводопой в одной лекарственной форме.

Накоплению дофамина в центральной нервной системе способствуют средства, избирательно блокирующие фермент моноаминоксидазу (МАО), например, селегилин. Как мы уже упоминали, под действием МАО типа В дофамин подвергается окислению (распаду). Поэтому блокада МАО приводит к увеличению концентрации дофамина в мозге. На этом основано применение селегилина в качестве противопаркинсонического средства.

Вторая группа противопаркинсонических средств, блокирующих центральное действие ацетилхолина, менее представительна. К ней относятся тригексифенидил и дифенилтропин, которые угнетают не только центральные, но и периферические холинорецепторы. Эти вещества будут упоминаться и в следующей главе, посвященной лекарствам, влияющим на вегетативную нервную систему. С воздействием на периферические холинорецепторы связаны многие побочные эффекты этих лекарств: сухость слизистой оболочки полости рта, учащенное сердцебиение, нарушение аккомодации глаза и другие.

Если мы снова обратимся к рисунку 3.1.1, то увидим, что действие леводопы направлено на синтез медиатора (точка 2), амантадина и бромокриптина – на стимулирование дофаминовых рецепторов (точка 8), селегилина – препятствует разрушению нейромедиатора (точка 4), холиноблокаторов – экранирование рецепторов (то есть снова точка 8).

Все вышеперечисленные противопаркинсонические лекарства не являются средствами этиотропной терапии, то есть они не устраняют причину заболевания (о которой во многих случаях врачи ничего и не знают). Они лишь устраняют или облегчают симптомы заболевания (симптоматическая терапия), поэтому их воздействие сохраняется только на время применения.

К противосудорожным относятся также средства, применяемые для лечения эпилепсии. Эпилепсия – заболевание, при котором, наряду с судорожными и другими припадками, развиваются весьма характерные изменения личности: агрессивность или боязливость, многословность, назойливое стремление поучать или давать советы, мнительность и так далее. Чаще всего эпилепсия возникает в детском и подростковом возрасте, она может быть следствием органических поражений головного мозга (опухолей, травм, сифилиса центральной нервной системы, сосудистых заболеваний). В США примерно 1% населения страдает эпилепсией, и она является вторым по частоте возникновения неврологическим заболеванием после инсульта.

До появления противосудорожных средств эпилепсию лечили травами и животными экстрактами, с помощью банок или даже вскрытием (трепанацией) черепа. В 1857 году впервые для лечения эпилепсии успешно применили калия бромид, в 1912 году – фенобарбитал, а в 1938 году – фенитоин. Сейчас в России используют около 30 препаратов.

Периодическое возникновение судорог при эпилепсии является результатом нарушения функционирования нейронов мозга, что приводит к формированию патологического эпилептического очага. Большинство известных к настоящему времени противоэпилептических средств снижает возбудимость нейронов эпилептического очага. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих медиаторов, уменьшением содержания тормозящих нейромедиаторов, а также нарушением проницаемости клеточных мембран для ионов (натрия и других).

Известны три наиболее вероятных механизма действия противоэпилептических средств.

1. Стимулирование ГАМК-рецепторов. Напомним, что гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – основной эндогенный центральный тормозной медиатор, поэтому стимулирование ГАМК-рецепторов приводит к усилению тормозящего влияния ГАМК на центральную нервную систему и угнетению активности нейронов. Так действуют фенобарбитал, бензодиазепины – клоназепам, диазепам и лоразепам, вальпроевая кислота и вальпроат натрия, вигабатрин.

2. Блокирование рецепторов глутамата или уменьшение его высвобождения из пресинаптических окончаний (ламотриджин). Поскольку глутамат является возбуждающим медиатором, блокада его рецепторов или уменьшение количества приводят к снижению возбудимости нейронов.

3. Блокирование ионных каналов (натриевых, калиевых) в нервных клетках, что затрудняет синаптическую передачу сигнала и ограничивает распространение судорожной активности (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота и вальпроат натрия).

Следует заметить, что один и тот же препарат может иметь несколько механизмов действия.

Обилие препаратов для лечения эпилепсии объясняется многообразием проявлений этой болезни. Ведь даже эпилептические судороги могут быть нескольких видов, и механизмы их возникновения также различны. Тем не менее, до создания идеального противоэпилептического средства еще далеко. Вот краткий перечень требований, которым оно должно соответствовать: высокая активность и большая продолжительность действия, чтобы надолго предотвратить приступы, эффективность при разных видах эпилепсии, так как нередко встречаются смешанные формы болезни, отсутствие успокаивающих, снотворных, аллергических и других свойств (эти вещества принимают в течение нескольких месяцев и даже лет), неспособность накапливаться, вызывать привыкание и лекарственную зависимость. А, например, фенобарбитал даже в малых дозах может вызывать сонливость, заторможенность, он способен накапливаться в организме и вызывать привыкание. Фенитоин, как более избирательно действующее вещество, предупреждая развитие судорог, не оказывает общего угнетающего действия на центральную нервную систему, но, к сожалению, при его приеме могут появиться головокружение, дрожание тела или его частей, непроизвольные движения глаз, двоение в глазах, тошнота, рвота и другие побочные эффекты. Карбамазепин, получивший широкое распространение при лечении различных форм эпилепсии, так же как и фенитоин, блокирует натриевые каналы в клетке. Преимуществом его является положительное воздействие на психику: улучшается настроение, повышается активность и общительность пациентов, а это облегчает их социальную и профессиональную реабилитацию. Но и этот препарат имеет недостатки. В начале лечения карбамазепин может нарушать пищеварение, вызывать головную боль, головокружение, сонливость, угнетать психомоторные реакции. В этой связи его не рекомендуют назначать водителям, операторам машин и людям аналогичных профессий. При приеме препарата необходимо проведение регулярных анализов крови, так как возможно уменьшение числа лейкоцитов или тромбоцитов в крови. Даже вальпроевая кислота, побочные действия которой немногочисленны и слабо выражены, усиливает нежелательные свойства других противоэпилептических средств.

Отрицательные воздействия противоэпилептических лекарств, как правило, связаны с общим угнетением межнейронной передачи импульсов в центральной и периферической нервной системе, которое обусловлено недостаточной избирательностью действия препаратов.

Роль врача при лечении эпилепсии особенно возрастает, потому что только специалист может назначить необходимое средство с учетом всех факторов: спектра действия, побочных эффектов, формы болезни и типа судорог.

Основные противоэпилептические лекарства и области их применения приведены в таблице 3.1.1.

Таблица 3.1.1. Применение противоэпилептических средств

Типы судорог при эпилепсии	Лекарственные средства
Психомоторные припадки	карбамазепин фенитоин вальпроат натрия фенобарбитал примидон клоназепам бекламид ламотриджин
Большие судорожные припадки	карбамазепин фенитоин вальпроат натрия фенобарбитал ламотриджин примидон
Эпилептический статус	диазепам лоразепам клоназепам фенобарбитал фенитоин Средства для наркоза
Малые приступы эпилепсии	этосуксимид клоназепам вальпроат натрия ламотриджин триметадион
Миоклонус-эпилепсия	вальпроат натрия клоназепам

Габитрил (тиагабин) противоэпилептическое, противосудорожное табл. Sanofi-Synthelabo (Франция)

Депакин (вальпроат натрия ) противоэпилептическое пор.лиоф.д/ин.; сироп детск. Sanofi-Synthelabo (Франция)

Депакин хроно (вальпроат натрия +вальпроевая кислота) противоэпилептическое табл.п.о.дел.; табл.п.о.пролонг.дел. Sanofi-Synthelabo (Франция)

Депакин энтерик 300 (вальпроат натрия) противоэпилептическое табл.п.о.раствор./кишечн. Sanofi-Synthelabo (Франция)

Карбамазепин-Акри (карбамазепин) противоэпилептическое, антидепрессивное табл. Акрихин (Россия)

Клоназепам (клоназепам) противосудорожное, противоэпилептическое, миорелаксирующее, анксиолитическое, седативное табл. Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne “Polfa” (Польша)

Конвулекс (вальпроевая кислота) противоэпилептическое капли для приема внутрь; капс.раствор./кишечн.; сироп детск. Gerot Pharmazeutika (Австрия)

Конвульсофин (вальпроат кальция ) противоэпилептическое, противосудорожное табл. Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Ламиктал (ламотриджин) противосудорожное табл.; табл.жев. GlaxoSmithKline (Великобритания)

Мазепин (карбамазепин) противосудорожное, анальгезирующее, седативное табл. ICN Pharmaceuticals (США), произв.: ICN Марбиофарм (Россия)

Нитразепам (нитразепам) анксиолитическое, миорелаксирующее, противосудорожное, снотворное, седативное табл. GlaxoSmithKline (Великобритания)

Радедорм 5 (нитразепам) снотворное, седативное, анксиолитическое, миорелаксирующее, противосудорожное табл. Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Стазепин (карбамазепин) противосудорожное, противоэпилептическое табл. Polpharma (Польша)

Суксилеп (этосуксимид) противосудорожное, миорелаксирующее, анальгезирующее капс. Schering (Германия)

Топамакс (топирамат) противоэпилептическое капс.; табл.п.о. Janssen-Cilag (Бельгия /Швейцария)

Финлепсин (карбамазепин) противоэпилептическое, противосудорожное, анальгезирующее, антидепрессивное, нормотимическое табл. Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Финлепсин 200 ретард (карбамазепин) противоэпилептическое, противосудорожное, анальгезирующее, антидепрессивное, нормотимическое табл.ретард Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Финлепсин 400 ретард (карбамазепин) противоэпилептическое, противосудорожное, анальгезирующее, антидепрессивное, нормотимическое табл.ретард Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Эуноктин (нитразепам) снотворное, седативное, миорелаксирующее (центральное), противосудорожное табл. Gedeon Richter (Венгрия)

Акатинол Мемантин (мемантин) нейропротективное капли для приема внутрь; табл.п.о. Merz & Co. (Германия)

Бромокриптин Рихтер (бромокриптин) дофаминомиметическое, противопаркинсоническое табл. Gedeon Richter (Венгрия)

Когнитив (селегилин) противопаркинсоническое табл.п.о. Ebewe (Австрия)

Мирапекс (прамипексол) дофаминомиметическое табл. Pharmacia (США)

ПК-Мерц (амантадин) противопаркинсоническое, нейропротективное р-р д/инф.; табл.п.о. Merz & Co. (Германия)

Сеган (селегилин) противопаркинсоническое табл. Polpharma (Польша)

Юмекс (селегилин) дофаминомиметическое, противопаркинсоническое табл. Sanofi-Synthelabo (Франция)

Отравление противосудорожными лекарствами и их побочные эффекты

Лечение отравления дипиридамолом

а) Стабилизация состояния. В случаях передозировки дипиридамола хороший эффект обычно дают симптоматическая и поддерживающая терапия. При этом основное внимание следует уделять дыхательным путям, контролю дыхания, доступности кислорода и обеспечению мер, предупреждающих начинающуюся гипотензию.
Пациентов следует наблюдать в отделении неотложной медицинской помощи, и их можно выписать через 6 ч после того, как все жизненно важные показатели нормализуются, а электрокардиографические данные стабилизируются.

б) Очистка пищеварительного тракта. Активированный уголь (возможно, многократное введение) может ускорять экскрецию дипиридамола, препятствуя его включению в энтерогепатический цикл. Нет данных, которые показывали бы, что сироп ипекакуаны, промывание желудка или всего кишечника ускоряют или повышают вероятность выздоровления.

в) Усиление выведения. Дипиридамол характеризуется высокой степенью связывания с белками и большим кажущимся объемом распределения; гемодиализ или гемоперфузия, по-видимому, нецелесообразны.

г) Антидоты дипиридамола. Специфических антидотов нет.

д) Поддерживающая терапия отравления дипиридамолом. В случаях брадикардии хорошее действие оказывает вводимый внутривенно атропин. При появлении симптомов стенокардии и ишемических электрокардиографических изменений обычно помогает сублингвальное применение нитроглицерина. Если пациенту не помогает нитроглицерин, может оказаться эффективным внутривенное введение теофиллина.

Комплексные вентрикулярные аритмии — редкое осложнение — обычно являются преходящими и легко лечатся. Сильные боли в грудной полости, возникающие после введения дипиридамола и снимаемые аминофиллином и противостенокардическими лекарствами, следует рассматривать как признак серьезной ишемии, которая требует соответствующего лечения. Может потребоваться тромболиз.

Если имеется подозрение на болезнь коронарных артерий на фоне аортального стеноза, это увеличивает риск возникновения у пациента опасных для жизни осложнений после перорального приема дипиридамола, и в данном случае следует в первую очередь обеспечить катетеризацию сердца.

Совокупность имеющихся данных позволяет заключить, что практику предоперационного введения дипиридамола не следует распространять на пациентов с неустойчивой стенокардией, которым предстоит коронарное шунтирование или пластическая операция на коронарных сосудах, особенно если идентифицируются коллатеральные коронарные сосуды. Клинические данные показывают, что внутривенно введенный дипиридамол может индуцировать тяжелый бронхоспазм у астматических больных. Если планируется проведение дипиридамол-таллиевого теста для пациента с установленной астмой, следует обеспечить готовность системы для внутривенного введения аминофилина.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

В таблицах ниже перечислены противосудорожные средства для лечения детей и дозы противосудорожных средств при лечении припадков.

В число основных проблем, связанных с отравлением антиэпилептическими лекарствами, входят синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам и нежелательные эффекты во время беременности и после нее.

В таблицах ниже представлены характеристики традиционных и новых противосудорожных средств, приведены собранные French сравнительные данные по токсикокинетике традиционных антиэпилептических лекарственных средств, указаны концентрации в плазме, которые могут быть обусловлены тяжелым отравлением противо-судорожными средствами. Пациентов необходимо лечить, основываясь в первую очередь на клинических, а не на биохимических данных.

Данные по некоторым из приводимых концентраций очень скудны.

Вигабатрин, окскарбамазепин, ламотригин, габапентин, зонисамид, флунаризин, фелбамат, стирипентол, топирамат и этеробарб — новые лекарственные противосудорожные средства, находящиеся в разных фазах испытаний. Некоторые из них — структурные аналоги ГАМК, являющейся ингибирующим нейромедиатором.

а) Синдром гиперчувствительности к противосудорожным препаратам. Фенитоин, карбамазепин, примидон и фенобарбитал могут вызывать идентичную мультисистемную реакцию гиперчувствительности. Реакция обычно наблюдается через 4 нед — 3 мес после начала приема лекарства, при использовании провокационной пробы реакция возникает быстрее.

После того как у пациента развился синдром гиперчувствительности к одному противосудорожному средству, у него может развиться аналогичная реакция на другие лекарства, даже если они фармакологически различны.

Первые признаки гиперчувствительности — это кожно-слизистые сыпи и лихорадка. Кожные сыпи включают кореподобную сыпь, эритему полиморфную, эксфолиативный дерматит и токсический эпидермальный некролиз. Зафиксированы случаи лицевого отека. В числе поражений слизистой — конъюнктивит с рубцеванием и спайками.

Часто наблюдаются случаи лимфаденопатии, гепатита, эозинофилии и лимфоцитоза. Сообщалось о случаях нефрита, подавления функции костного мозга, пневмонита и миопатии.

Первая лечебная мера предусматривает прекращение приема этиологического агента. Реакция быстро исчезает после начала приема преднизолона. В других случаях проводят симптоматическую или поддерживающую терапию.

б) Противосудорожные препараты при беременности. У детей, родившихся у женщин-эпилептиков, которые во время беременности принимали противосудорожные средства, чаще отмечаются врожденные пороки. Если мать страдает эпилепсией и принимает противосудорожные средства, вероятность того, что у ее ребенка будет серьезная врожденная аномалия, превышает 6 %. В нескольких исследованиях показано, что аномалии более вероятны при приеме более одного противосудорожного средства или очень высоких доз.

в) Парадоксальная интоксикация противосудорожными препаратами. "Парадоксальная интоксикация" может быть вызвана применением противосудорожного средства, которое (в концентрациях, как правило, превышающих "терапевтический" диапазон) индуцирует припадки без предшествующих побочных эффектов, обычно зависимых от дозы.

г) Обострение припадков. Обострение припадков у взрослых и детей может быть обусловлено применением фенитоина, карбамазепина, бензодиазепинов и вигабатрина.

д) Лечение отравлений противосудорожными препаратами. При передозировках как классических, так и новых противосудорожных средств обычно хорошие результаты дают поддерживающая и симптоматическая терапия. Антидотов нет. Экстракорпоральные методы элиминации обычно клинически неэффективны.

а У некоторых пациентов полный контроль припадков достигается при более низких концентрациях, есть пациенты, которым требуются более высокие концентрации. Концентрации в сыворотке могут быть изменены при одновременном применении других лекарственных средств.
б Не разрешен FDA, за исключением случаев абсанса.
в Непереносимость карбамазепина часто может быть преодолена, если начинать с доз 100—200 мг 2 раза в день и увеличивать дозу с недельными интервалами, прибавляя по 100—200 мг/сут, до тех пор, пока не будет достигнута обычная поддерживающая доза.
г Если контролируются только сывороточные концентрации одного карбамазепина, в некоторых случаях это может ввести врача в заблуждение, так как не учитывается концентрация активного метаболита—карбамазепин-10,11 -эпоксида, который участвует в проявлении антиэпилептической активности и тоже вызывает токсический эффект. Существует метод определения сывороточной концентрации активного метаболита карбамазепина, но он слишком дорогостоящ для повседневного применения.
д Корректировки дозы выше уровня 300 мг/сут для взрослых следует проводить, добавляя по 25—30 мг в связи с необходимостью учитывать кинетику насыщения.
е Начинать с дозы 50—100 мг в сутки и постепенно увеличивать с 2—3-дневными интервалами.
ж Начинать с дозы 300 мг по 1 или 2 раза в день и быстро увеличить до поддерживающей дозы. НП — неприменимо.
* Разрешен к применению в качестве монотерапевтического средства.
** Вероятно, будет разрешен к применению при показаниях, подобных тем, при которых назначают габапентин.
*** Период полувыведения увеличивается примерно до 72 ч при одновременном введении вальпроата и снижается примерно до 13 ч при одновременном применении препаратов, индуцирующих активность ферментов печени.
**** Период полувыведения не равен фармакодинамическому периоду полураспада. * Подвергается аутоиндуцированию.

- Вернуться в оглавление раздела "Токсикология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Противосудорожные средства

7. Противосудорожные средства (антиконвульсанты) и терапия припадков. Антиконвульсанты (лат. convellere – потрясать, колотить) – препараты, предупреждающие наступление эпилептических припадков, купирующие их и используемые при лечении эпилепсии и эпилептических синдромов экзогенно-органической этиологии. Механизмы действия антиконвульсантов связывают с их способностью подавлять активность эпилептического очага (группы нейронов, которые спонтанно и периодически приходят в состояние неконтролируемого возбуждения), блокировать исходящие от него нервные импульсы и снижать чувствительность нервных структур головного мозга к импульсам из эпилептического очага.

К числу основных противоэпилептических средств в настоящее время относятся следующие.

1) Карбамазепины. Это карбамазепин, финлепсин-форте, окскарбазепин. При всех простых и сложных парциальных припадках, а также при вторично генерализованных припадках карбамазепины – препараты первого выбора, они составляют от 16% (Япония) до 55% (Германия) объема всех назначаемых антиконвульсантов. Установлено, кроме того, что они оказывают положительный эффект в отношении психических функций пациентов с эпилепсией. Терапевтическая концентрация в плазме – 3–12 мг/л. Терапевтическая доза у детей – до 30 мг/кг массы тела/сут, у взрослых – до 20 мг/кг массы тела/сут.

Основные механизмы действия карбамазепина:

блокада вольтажзависимых натриевых каналов и задержка восстановления их активности;
снижение проводимости кальциевых каналов;
влияние на синаптическую передачу – частичное блокирование действия аспартата и глутамата;
торможение захвата катехоламинов в высоких концентрациях;
усиление ГАМКергического торможения.

Место карбамазепина в терапии эпилепсии и эпилептических припадков:

лечение различных типов эпилептических пароксизмов (в первую очередь простых и сложных парциальных, а также вторично генерализованных припадков). Лечение следует начинать с небольшой дозы – 100 мг/сут, а далее наращивать ее постепенно до эффективной (по 100 мг/сут). Весьма желательно использовать контроль уровня препарата в плазме крови. Терапевтические и токсические концентрации составляют соответственно 3 и 14 мг/л.

При лечении парциальных форм эпилепсии предпочтительны пролонгированные или дюрантные формы карбамазепина. Это позволяет избегать рецидивов припадков к концу интервала между приемами препарата и предупреждать дозозависимые побочные эффекты, которые возникают вскоре после приема его внутрь. С целью снизить вероятность развития побочных эффектов рекомендуется распределять суточную дозу на 2–3 приема.

Рекомендуется избегать политерапии, т. е. комбинации с производными фенобарбитала и другими препаратами, вызывающими индукцию энзимов печени. Эффективность монотерапии парциальных припадков карбамазепином оценивается в 60–85%;

лечение беременных женщин (в небольшой дозировке оказывает наименьшее тератогенное действие среди всех антиконвульсантов);
предотвращение болевых приступов при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов;
нормотимическое действие (поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики приступов аффективного расстройства);
антиманиакальный эффект (лечение острых маниакальных состояний);
транквилизирующее действие;
устранение психических и поведенческих расстройств, сопутствующих эпилептическим припадкам;
антиагрессивный эффект.

2) Вальпроаты. Это ацедипрол, вигабатрин, вальпромид, тиагабин. Высокая эффективность вальпроевой кислоты и ее солей при всех типах припадков превратила их в основной антиэпилептический препарат. Доля пациентов, принимающих вальпроаты, в настоящее время колеблется от 16% (Германия) до 57% (Япония). Терапевтическая концентрация вальпроатов в плазме составляет от 30 до 120 мг/л. Терапевтическая доза у детей – 20–30 мг/кг массы тела/сут, у взрослых – 15–20 мг/кг массы тела/сут.

Основные механизмы действия вальпроатов:

усиление активности тормозной ГАМКергической системы путем воздействия на хлорные каналы;
блокада вольтажзависимых мембранных натриевых каналов;
торможение активности Т-кальциевых каналов, результатом чего является высокая активность вальпроатов (наряду с этосуксимидом) в лечении абсансов.

Место вальпроатов в терапии эпилепсии и эпилептических припадков:

идиопатическая генерализованная и парциальная эпилепсия;
первично генерализованные припадки (тонико-клонические, миоклонические);
простые и сложные парциальные припадки;
полиморфные припадки;
недифференцированные полиморфные припадки;
сочетание генерализованной и парциальной форм эпилепсии;
симптоматическая парциальная эпилепсия (преимущественно в комбинации с другими антиэпилептическими препаратами);
лечение женщин, кормящих грудью (содержание вальпроатов в грудном молоке не превышает 3%, тогда как у других антиконвульсантов оно составляет 40% и более от принимаемой дозы препарата).

Кроме того, вальпроаты оказывают:

анксиолитическое, тимолептическое, нормотимическое действие. Применяются для профилактики аффективных расстройств в рамках циклотимии, биполярного аффективного психоза, приступообразной шизофрении (при лечении смешанных аффективных состояний), в первую очередь гневливых маний, а также при быстрой смене аффективных фаз (депрессий и маний), монополярном типе течения с преобладанием депрессивных фаз;
антимигренозное действие, используемое для профилактики тяжелых приступов мигрени с неврологическими симптомами.

3) Топирамат. Благодаря своим уникальным свойствам препарат получил распространение в 95 странах мира. В качестве монотерапии и в комбинации с другими антиконвульсантами топирамат используется в лечении эпилепсии у детей с 2-летнего возраста (топирамат практически не взаимодействует с другими антиконвульсантами, исключая фенитоин, поэтому хорошо переносится в режиме комбинированной терапии). Сочетание с карбамазепином, фенобарбиталом и фенотоином увеличивает скорость выведения топирамата приблизительно на 50%. Механизмы противоэпилептического действия топирамата:

блокада вольтажзависимых натриевых каналов;
ингибирование высокопороговых вольтажактивируемых кальциевых каналов;
ингибирование каинатных рецепторов глутамата;
усиление активности тормозной ГАМКергической системы путем воздействия на хлорные каналы, благодаря чему топирамат обладает психотропным действием (смешанным профилем психотропных эффектов).

Экспериментальные исследования показывают, что топирамат обладает также церебропротекторным действием, что априорно должно способствовать замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестико-интеллектуального дефицита.

Место топирамата в лечении эпилепсии, мигрени и психических расстройств:

парциальные припадки (простые, сложные, вторично генерализованные);
генерализованные тонико-клонические припадки;
неуточненный тип припадков при первично диагностированной эпилепсии;
миоклонические припадки;
эпилепсия у пациентов с заболеваниями печени (в дозе до 200 мг/сут препарат практически не метаболизируется в печени);
лечение эпилепсии у женщин, применяющих контрацептивы;
лечение эпилепсии у женщин, предрасположенных к мастопатии, поликистозу яичников и тучности;
эпилепсия с синдромом Леннокса-Гасто;
профилактика приступов мигрени.

Топирамат обладает также нормотимическим действием и, предупреждая развитие как маниакальных, так и депрессивных фаз, выгодно отличается от других нормотимиков.

Детям старше 2 лет в первую неделю лечения назначают по 0,5–1 мг/кг массы тела на ночь, после чего дозу каждые 1–2 недели увеличивают на 0,5–1 мг/кг в сутки. В большинстве случаев эффективные дозы у детей составляют 3–6 мг/кг в сутки. Принимают препарат 2 раза в сутки. Средняя терапевтическая доза препарата у взрослых составляет 200–400 мг/сут, лечение начинают с 50–100 мг/сут.

4) Ламотриджин. В настоящее время используется как препарат первого выбора в моно- и политерапии эпилепсии. Ламотриджин обладает уникальными фармакодинамическими свойствами:

подавляет эпилептические разряды в нейроне, запирая зависимые от электрического напряжения натриевые каналы, что имеет значение в лечении фокальных эпилепсий;
блокирует высокопороговые, зависимые от напряжения натриевые каналы, что обусловливает его эффективность при лечении первично генерализованных эпилепсий;
блокирует пресинаптическую мембрану окончаний возбуждающих аксонов, что приводит к ограничению патологического выброса возбуждающих аминокислот – глутамата и аспартата, принимающих участие в эпилептогенезе;
постоянный прием ламотриджина увеличивает на 25% количество тормозного нейротрансмиттера ГАМК – одного из основных факторов подавления эпилептогенеза в мозге;
ламотриджин действует только на те нейроны, которые проявляют эпилептическую активность, и не оказывает действия на другие нейроны. Этим объясняется минимум побочных эффектов при терапии ламотриджином;
ламотриджин, помимо противосудорожной активности, обнаруживает нейропротекторные и тимолептические свойства.

Терапевтическая концентрация ламотриджина в плазме крови составляет 1–3 мг/л, уровень препарата в плазме имеет линейную зависимость от дозы, что позволяет подбирать ее без необходимости контроля содержания в плазме.

Место ламотриджина в терапии эпилепсии и аффективных расстройств:

простые и сложные парциальные припадки;
первично и вторично генерализованные тонико-клонические припадки;
абсансы;
атонические припадки;
синдром Леннокса-Гасто;
меланхолическая депрессия (ламотриджин относится к антидепрессантам с активирующим действием);
биполярное аффективное расстройство, при котором ламотриджин используется в качестве нормотимика;
профилактика аффективных, в первую очередь депрессивных фаз.

Детям в возрасте от 2 до 12 лет препарат назначают начиная с 0,2 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем – по 0,5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем подбирают эффективную терапевтическую дозу. Средняя поддерживающая доза – 1–5 мг/кг/сут в 1–2 приема.

Детям старше 12 лет и взрослым монотерапию начинают с дозы 0,025 г (25 мг) 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем дозу увеличивают до 0,05 г (50 мг) 1 раз в сутки в течение следующих 2 недель, потом постепенно повышают дозу на 0,05–0,1 г (50–100 мг) каждые 1–2 недели до получения терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза – 0,2 г (200 мг) в сутки в 2 приема (в некоторых случаях она составляет до 0,5 г, или 500 мг/сут). Сочетание ламотриджина и вальпроатов часто позволяет достичь максимального эффекта терапии.

5) Фенитоин. Один из наиболее распространенных, эффективных и недорогих антиконвульсантов. Механизм его действия связывают с влиянием на вольтажзависимые натриевые каналы, а также с торможением кальциевых каналов. Терапевтическая концентрация в плазме – 5–20 мг/л. Терапевтическая доза у детей – 7 мг/кг массы тела/сут, у взрослых – 5 мг/кг массы тела/сут.

Место финитоина в терапии эпилепсии:

простые парциальные припадки;
психомоторные припадки;
генерализованные тонико-клонические припадки.

6) Клоназепам. Механизм противосудорожного действия объясняют воздействием на бензодиазепиновые рецепторы (3Н-диазепам-рецепторы), расположенные в ГАМКергической нейротрансмиттерной системе, представленной в разных структурах головного мозга, благодаря чему бензодиазепины стимулируют физиологические механизмы подавления активности большинства нейронов. Терапевтическая концентрация клоназепама в плазме – 0,025–0,075 мг/л. Терапевтическая доза при пероральном приеме – 0,015 мг/кг массы тела/сут.

Место клоназепама в терапии эпилепсии и аффективных расстройств:

все формы эпилептического статуса (в/в и ректально);
простые и психомоторные парциальные припадки;
генерализованная эпилепсия с миоклонико-астатическими припадками;
миоклонические припадки;
атонические припадки;
абсансы, типичные и атипичные;
дисфории, а также психопато- и неврозоподобные состояния (взрывчатость, раздражительность);
вегетативно-висцеральные припадки (препарат выбора);
тревожно-фобические состояния, включая панические атаки;
анксиолитический, миорелаксирующий и снотворный эффекты.

7) Этосуксимид. Механизм действия связывают с влиянием на вольтажзависимые кальциевые каналы (Т-каналы) и торможение возбуждающих трансмиттеров в таламусе. Терапевтическая концентрация в плазме – 40–100 мг/л. Терапевтическая доза у взрослых – 20 мг/кг массы тела/сут, поддерживающая доза – 1–1,5–2 г/сут (в 2–4 приема). Детям до 6 лет назначают по 15–20 мг/кг/сут, но не более 0,25 г/сут, детям старше 6 лет – начиная с 0,25 мг/сут, поддерживающая доза – 15–30 мг/кг/сут. Полный эффект обычно достигается через 4–8 недель.

Место препарата в лечении эпилепсии:

простые абсансы;
миоклонико-астатические, миоклонические припадки;
эпилептическая энцефалопатия.

8) Фенобарбитал. Механизм действия связывают с влиянием на вольтажзависимые натриевые каналы и рецепторы ГАМК. Терапевтическая концентрация в плазме – 5–20 мг/л. Терапевтическая доза у детей – 7 мг/кг массы тела/сут, у взрослых – 5 мг/кг массы тела/сут.

Место препарата в терапии эпилепсии:

фокальные и вторично генерализованные тонико-клонические припадки;
лечение эпилептического статуса (в/в введение).

9) Леветирацетам. Относится к высокоселективным антиконвульсантам. К настоящему времени известны следующие механизмы противосудорожного действия препарата:

регуляция выделения нейротрансмиттера из синаптических пузырьков посредством взаимодействия с активным гликопротеином синаптических везикул;
усиление ГАМКергического и глицинергического торможения блокированием эффекта цинка и карболинов, восстановление притока хлоридов через ГАМК- и глициновые рецепторы и стабилизация мембраны нейронов;
блокирование эпилептических разрядов, вызванных бикукуллином;
торможение высоковольтных кальциевых каналов;
подавление пароксизмальных деполяризационных сдвигов и эпилептических спайковых разрядов нейронов гиппокампа;
блокирование киндлинговой эпилептогенной экспрессии генов;
нейропротекция в отношении эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов.

Терапевтическая доза у детей – 10–30 мг/кг массы тела/сут, у взрослых – 10–40 мг/кг массы тела/сут.

Место препарата в терапии эпилепсии, аффективных и иных расстройств:

лечение эпилептических припадков (простых и сложных парциальных припадков, вторично генерализованных тонико-клонических припадков);
предотвращение болевых приступов при невралгии тройничного нерва;
нормотимическое действие (поддерживающая терапия биполярно-аффективных расстройств);
терапия острых маниакальных состояний;
транквилизирующее действие;
терапия патологической агрессивности;
поведенческие расстройства, сопутствующие эпилептическим припадкам.

10) Прегабалин. Механизм противосудорожного действия препарата:

повышение уровня ГАМК в головном мозге посредством активации ГАМК бета-рецепторов (прегабалин свободно проникает через гематоэнцефалический барьер);
действие на вольтажзависимые кальциевые каналы и уменьшение притока кальция в пресинаптические окончания сверхвозбужденных нейронов;
уменьшение выброса возбуждающих нейромедиаторов;
модулирование активности сверхвозбудимых нейронов, составляющих основу эпилептического очага.

Место прегабалина в терапии эпилепсии и других патологий:

парциальные эпилептические припадки в составе комбинированной терапии у взрослых;
нейропатические боли (диабетические периферические нейропатии, постгерпетические невралгии);
генерализованное тревожное расстройство и социальные фобии у взрослых.

11) Лакосамид. Механизмы противосудорожного действия препарата не установлены, однако известно, что препарат способствует затуханию активности эпилептического очага. Лакосамид применяют в качестве дополнительной терапии при лечении парциальных и вторично генерализованных припадков у пациентов с фокальной эпилепсией в возрасте 16 лет и старше. Терапевтическая доза: начиная с 50 мг 2 раза в день, затем постепенно увеличивается на 100 мг. Максимальная доза – 400 мг/сут.

Нейрофармакология противосудорожных препаратов

Эпилепсия — это «неврологическое расстройство, характеризующееся устойчивой предрасположенностью к эпилептическим припадкам и связанными с ними когнитивными, психологическими и социальными последствиями». Эпилепсия является третьим наиболее распространенным неврологическим заболеванием; почти 10% людей испытывают припадки в течение жизни. Распространенность эпилепсии составляет 6,4 случая на 1000 человек, а годовая заболеваемость — 67,8/100 000 человеко-лет.

Классификация эпилептических припадков и эпилепсии

Система классификации ILAE, которая была пересмотрена в 2017 году, является ключевым инструментом для диагностики пациентов с приступами. В соответствии с этой классификацией эпилептические припадки подразделяются на «фокальные», «генерализованные» и «неизвестные», а эпилепсия — на «фокальные», «генерализованные», «комбинированные генерализованно-фокальные» и «неизвестные» эпилепсии. Приступы с фокальным началом могут быть дополнительно описаны как фокальные приступы с осознанием (ранее называвшиеся простыми парциальными), нарушением сознания (сложные парциальные) или тонико-клонические приступы от фокальных до билатеральных (вторично-генерализованные). Генерализованные припадки классифицируют на генерализованные тонико-клонические (ранее идиопатические) припадки, моторные (миоклонические и другие моторные) припадки и немоторные (абсансные) припадки. Этиология судорог и синдромов эпилепсии была повторно введена в классификацию типов судорог и эпилептических синдромов ILAE 2017 года, включив в нее «генетические», «структурные», «метаболические», «инфекционные», «иммунные» и «неизвестные»

Лечение эпилепсии

Противосудорожные препараты (ASD) являются основным методом лечения эпилепсии, причем, на сегодняшний день в клиническую практику внедрено более 20 препаратов. Эти препараты обычно группируются по механизму действия и терапевтическому спектру. Выбор ASD зависит в первую очередь от типа припадка. Недавно были опубликованы практические рекомендации по выбору ASD у пациентов с впервые возникшей и лекарственно-резистентной эпилепсией. Руководство показало, что препараты нового поколения, которые обладают уникальными механистическими и фармакокинетическими свойствами, лучше переносятся, но имеют аналогичную эффективность по сравнению с более старыми препаратами. Некоторые ASD эффективны в качестве монотерапии первой линии при фокальных приступах, включая ламотриджин, карбамазепин, фенитоин, леветирацетам и зонисамид. Вальпроат остается препаратом первой линии для многих пациентов с генерализованной и неклассифицированной эпилепсией. Однако следует по возможности избегать применения вальпроата у женщин детородного возраста из-за его тератогенного действия. Профиль токсичности не позволяет использовать некоторые препараты в качестве терапии первой линии, например, вигабатрин.

Правильно выбранный ASD обеспечивает адекватный контроль судорожных приступов у 60–70% пациентов. Нет единого мнения о том, следует ли начинать лечение после «первого припадка», но рандомизированные контролируемые исследования у взрослых и детей показали, что раннее начало лечения снижает частоту рецидивов в течение как минимум двух лет после первого припадка.

ASD часто вводят перорально в течение длительного периода времени, чтобы предотвратить повторение приступа. При разработке терапевтического подхода предпочтение отдается использованию одного препарата (монотерапия) из-за меньшего количества побочных эффектов. Тем не менее, у 30% пациентов продолжаются неконтролируемые припадки, и часто используется несколько препаратов одновременно.

Лекарственно - резистентная эпилепсия

Пациенты, у которых не достигается контроль над судорогами после адекватных испытаний с двумя или более подходящими препаратами, считаются лекарственно-устойчивыми. Международная лига по борьбе с эпилепсией (ILAE) в 2010 году предложила определение лекарственно-резистентной эпилепсии (часто используется взаимозаменяемо с «медицински рефрактерной» и «неизлечимой») как « неудача адекватных испытаний двух переносимых, надлежащим образом выбранных и использованых схемах противосудорожных препаратов (будь то в виде монотерапии или в комбинации) для достижения устойчивого отсутствия приступов».

Противосудорожные препараты старшего поколения

ASD старшего поколения были внедрены в клиническую практику более четырех десятилетий назад. Все ASD старшего поколения имеют острые дозозависимые эффекты, прежде всего неврологические эффекты. Исследования показали, что 30–40% людей, получавших лечение ASD в пожилом возрасте в качестве монотерапии (включая карбамазепин и вальпроат), испытывают побочные эффекты, которые способствуют неэффективности лечения. Это приводило к неэффективности лечения у 30-40% людей с эпилепсией, получавших более старый препарат в качестве монотерапии и стимулировало непрерывный поиск новых ASD с новыми молекулярными мишенями, которые могли бы обеспечить оптимальную помощь пациентам с эпилепсией. ASD старшего поколения, введенные в клиническую практику более четырех десятилетий назад, включают фенобарбитал, фенитоин, примидон, этосуксимид, вальпроат, карбамазепин, клоназепам и клобазам.

Противосудорожные препараты второго и третьего поколений

Новые АSD существенно различаются по механизмам действия, спектрам активности, фармакокинетике и профилям побочных эффектов. В отчетах подкомитета Американской академии неврологии (AAN) в 2004 году было отмечено, что новые ASD не отличаются контролем судорог, но имеют лучшую переносимость, особенно меньше нейротоксических побочных эффектов. АSD «второго поколения», одобренные для лечения эпилепсии с конца 1980-х годов, включают в хронологическом порядке вигабатрин, окскарбазепин, ламотриджин, габапентин, фелбамат, топирамат, тиагабин, леветирацетам и зонисамид. ASD третьего поколения включают прегабалин, фосфенитоин, лакосамид, руфинамид, эсликарбазепин, ретигабин (также известный как эзогабин), перампанел, бриварацетам, каннабидиол, стирипентол, ценобамат и фенфлурамин.

Фармакокинетика протиосудорожных средств

ASD обычно используются в течение длительного периода времени, и рассмотрение их фармакокинетических свойств необходимо для предотвращения токсичности и лекарственного взаимодействия. Идеальный ASD должен демонстрировать полную абсорбцию, линейную кинетику, длительный период полувыведения и возможность приема один или два раза в день. Другие благоприятные свойства включают низкое связывание с белками, отсутствие активных метаболитов и выведение почками. Как правило, все АSD хорошо всасываются после перорального приема, обладают хорошей биодоступностью и легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Многие ASD относятся к препаратам среднего и длительного действия (период полувыведения > 12 часов), и их можно вводить два или три раза в день. Фенобарбитал, фенитоин, зонисамид, эсликарбазепин и перампанел часто можно вводить один раз в день. Препараты с пролонгированным высвобождением с коротким периодом полувыведения (например, карбамазепин, вальпроат, леветирацетам и ламотриджин) могут снизить частоту побочных эффектов и позволяют принимать их один раз в сутки. Для некоторых препаратов следует контролировать терапевтическую концентрацию препарата, примеры включают карбамазепин, фенитоин и вальпроат. Уровни препарата в крови могут быть полезны (1) для корректировки дозы, (2) при возникновении прорывных припадков, (3) при добавлении взаимодействующего лекарства, (4) во время беременности, (5) для оценки соблюдения режима лечения и (6) для определения связаны ли побочные эффекты с уровнем препарата.

Как правило, АSD следует начинать с низкой дозы с увеличением дозы в течение нескольких недель, чтобы установить эффективную и переносимую схему. Некоторые препараты не требуют титрования, например габапентин и леветирацетам. Клиницистам следует знать об определенных факторах, влияющих на дозировку. Эти факторы включают нелинейные отношения между дозой и экспозицией препарата (например, фенитоина) и влияние печеночной или почечной недостаточности на клиренс. . Метаболизм фенитоина нелинейный; кинетика выведения смещается от первого порядка при низкой дозе до нулевого порядка при средней и высокой дозе. Как следствие, любое незначительное увеличение дозы может увеличить период полувыведения фенитоина и его концентрацию в сыворотке крови, и у пациента может быстро развиться токсичность. Распространенной клинической ошибкой является прямое увеличение дозы с 300 мг/сут до 400 мг/сут; токсичность часто возникает в переменное время после этого. Биотрансформация вальпроата в печени может привести к гепатотоксичности. Таким образом, тест функции печени рекомендуется для отдельных пациентов.

Большинство АSD метаболизируются печеночными ферментами. Карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, фенобарбитал, фенитоин и примидон являются индукторами печеночного фермента цитохрома Р450 и могут ослаблять действие других препаратов, вводимых одновременно (например, вальпроата). Вальпроат и клобазам являются ингибиторами печеночных ферментов и, скорее всего, повышают концентрацию в плазме других лекарственных средств, вводимых одновременно (например, карбамазепина, этосуксимида, фенитоина, фенобарбитала и ламотриджина). Лекарственные взаимодействия при ASD сложны, поскольку препараты часто используются в комбинации. Эти взаимодействия могут привести либо к неадекватному контролю судорог, либо к токсичности препарата. Из новых препаратов уникальны леветирацетам, габапентин, прегабалин и вигабатрин. Эти препараты выводятся почками в неизмененном виде и не имеют межлекарственных взаимодействий. ламотриджин, перампанел, тиагабин, топирамат и зонисамид подвергаются метаболизму в печени и потенциально взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Окскарбазепин, фелбамат и топирамат избирательно индуцируют печеночный метаболизм оральных контрацептивов, не влияя на контроль над рождаемостью.

Читайте также: