Отравление нервно-мышечными блокаторами и их побочные эффекты
Обновлено: 25.04.2024
Лечение отравления нервно-мышечными блокаторами (миорелаксантами)
а) Стабилизация состояния при отравлении нервно-мышечными блокаторами (миорелаксантами):
1. Немедленно проверяют проходимость дыхательных путей и по показаниям обеспечивают вспомогательное дыхание.
2. Дают пациенту 100 % кислород, подключают кардиомонитор и обеспечивают доступ в вену.
3. Следует учитывать, что такие применяемые при хирургическом вмешательстве медикаменты, как общие анестетики, опиатные агонисты и барбитураты, могут усиливать и продлевать угнетение дыхания.
4. Если появляются признаки злокачественной гипертермии, требуется ее экстренное лечение (см. соответствующий раздел выше), включая дантролен (1—2 мг/кг внутривенно) и охлаждающие меры.
5. Поскольку антагонисты сукцинилхолина не известны, поддержку дыхания продолжают до спонтанного исчезновения мышечного паралича.
6. Когда нарушена сердечно-сосудистая функция, пациенту придают оптимальное положение, вводят жидкости и применяют по показаниям сосудосуживающие средства.
7. Незапланированно долгая нервно-мышечная блокада может свидетельствовать о передозировке. Для оценки возврата к норме полезен мониторинг реакции мышечного подергивания в ответ на стимуляцию периферического нерва.
б) Снятие нервно-мышечной блокады. Нервно-мышечная блокада проходит самопроизвольно по мере диффузии миорелаксанта из мест его действия. Деполяризующие средства (сукцинилхолин) связываются с рецепторами неконкурентно, поэтому в большинстве случаев фармакологически повлиять на них невозможно.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, неостигмин и пиридостигмин) повышают уровень ацетилхолина, доступного для конкуренции за места связывания, поэтому в принципе ускоряют возврат к норме. Все эти средства, как и ацетилхолин, дают никотинергический и мускаринергический эффекты. Мускариновую стимуляцию, чреватую слюнотечением, брадикардией, слезотечением, миозом и бронхоспазмом, можно свести к минимуму благодаря предварительному введению антихолинергического средства, например атропина или гликопирролата.
4-Аминопиридин усиливает пресинаптическое высвобождение ацетилхолина. Антагонисты обычно не применяют, пока не начинается спонтанное ослабление нервно-мышечной блокады.
Если снятие блокады идет неадекватно из-за сильного ослабления организма, обширного карциноматоза, действия угнетающих дыхание средств или присутствия других веществ, влияющих на нервно-мышечное проведение импульсов, показаны симптоматическое лечение и ручная или механическая вспомогательная вентиляция, пока состояние не нормализуется.
- Химическая структура средств, снимающих нервно-мышечную блокаду:
Эдрофоний — синтетическое четвертичное аммонийное соединение.
Неостигмин — синтетическое четвертичное аммонийное соединение.
Пиридостигмин — синтетическое четвертичное аммонийное соединение.
Атропин — алкалоид (третичный амин).
Гликопирролат — синтетическое четвертичное аммонийное соединение.
4-Аминопиридин — производное пиридина.
в) Пролонгированный паралич. Продолжительное применение недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов (НМБ), особенно векурония и панкурония, чревато пролонгированной слабостью. Наблюдалось 2 типа такой нервно-мышечной дисфункции. Во-первых, пролонгированная блокада и слабость (несколько часов — недель) после завершения лечения, вероятно, обусловленные накоплением активных метаболитов НМБ; во-вторых, миопатия, приводящая к слабости, которая сохраняется в течение нескольких недель — месяцев.
г) Миопатия. Клиническая картина может включать вялый паралич, сильную — тяжелую слабость (проксимальные мышцы часто поражены больше дистальных), трудности с переходом на самостоятельную вентиляцию, нормальные сознание и сенсорные функции, нормальную работу черепных нервов или гипофункцию лицевого нерва, офтальмоплегию и в тяжелых случаях аспирацию. Симптомы исчезают через несколько недель — месяцев.
Электромиография показывает пониженную амплитуду вызванных двигательными нейронами потенциалов при сохранности скорости проведения и сенсорных реакций, стабильную или постепенно затухающую реакцию на ритмическую стимуляцию, спонтанные слабые положительные волны/фасцикуляции и кратковременную низкоамплитудную полифазную реакцию двигательных единиц при введении игольчатого электрода. Уровень креатинфосфокиназы в норме или повышен. Мышечная биопсия демонстрирует атрофию волокон типов I и II и некроз волокон в отсутствие воспаления.
Этот синдром бывает обусловлен долговременным применением одних лишь НМБ, а также их сочетаний с кортикостероидами, с другими средствами (например, антибиотиками-аминогликозидами, клиндамицином в высоких дозах, литием, тетрациклинами, производными полимиксина/линкомицина) или с некоторыми расстройствами (ацидозом, повышенным сывороточным уровнем магния, печеночной и почечной недостаточностью).
Дифференциальная диагностика включает полиневропатию при критическом заболевании, атрофию вследствие бездействия, расстройство центральной нервной системы, синдром Гийена — Барре, ботулизм и миастению.
д) Векуроний. Индуцированный векуронием пролонгированный паралич сочетался с почечной недостаточностью и высокими плазменными концентрациями его активного метаболита 3-дезактинеорония. Почечная функция при этом обычно в норме.
Лечение. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее. Обычно наступает полное выздоровление.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Отравление нервно-мышечными блокаторами и их побочные эффекты
Клиника отравления нервно-мышечными блокаторами (миорелаксантами)
а) Атракурий. Атракурий может повысить среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Эти реакции лечения не требуют. Передозировка атракурия увеличивает риск высвобождения гистамина.
б) Галламина триэтиодид. Случайная подпаутинная инъекция галламина одному взрослому обусловила мышечные спазмы нижних частей конечностей и состояние тревоги; через 3 ч увеличились артериальное давление и частота пульса, после чего наблюдались гипертермия, профузное потоотделение, интенсивная гиперестезия, потеря сознания и точечные зрачки. Через 24 ч мышечные спазмы ослабли. Лечение включало:
(а) помещение в темную палату;
(б) максимальный покой;
(в) диазепам;
(г) гидрокортизон;
(д) дексаметазон.
Два пациента, получив галламин интратекально, умерли после развития судорог.
в) Панкуроний. Мужчине в возрасте 79 лет ввели 105 мг панкурония без мониторинга нервно-мышечной функции. Он умер от циркуляторного шока. Одновременно наблюдалась послеоперационная почечная недостаточность. Взрослый человек совершил самоубийство, инъецировав себе панкурония бромид (1 мг/мл). Плазменный уровень бромида быстро падает; пиковые плазменные концентрации колеблются от 1,0 до 1,5 мкг/мл, но снижаются на 60 % за 5 мин.
г) Пипекурония бромид. Один пациент случайно получил пипекурония бромид из расчета 520 мкг/кг, что примерно в 11 раз выше эффективной дозы. У него на 70 ч наступил паралич. Неостигмин и пиридостигмин блокаду снять не смогли. Диализируется пипекуроний плохо.
д) Тубокурарин. Мужчине в возрасте 20 лет случайно ввели 4 мг тубокурарина. У пациента возникли жалобы на сильную боль, а после внутриартериальной инъекции гиалуронидазы и 8 % лидокаина — на слабость. Мышечная сила руки полностью восстановилась через 45 мин.
е) Векуроний. Ребенок в возрасте 23 мес с массой тела 9,7 кг, страдающий синдромом Дауна и врожденной болезнью сердца, получил 37 мг векурония за 1 ч внутривенно (383 мг/кг в час).
Гемодинамические показатели в ближайшие 24 ч не менялись. Ребенок умер от сепсиса через 5 сут. Скорость введения ему медикамента почти в 50 раз превышала рекомендованную изготовителем (0,5 — 0,8 мг/кг в час).
ж) Клиническое течение отравления нервно-мышечными блокаторами. Отравление курареподобными блокаторами характеризуется полным параличом скелетной мускулатуры, который начинается с быстрого сокращения мышц ушей и пальцев рук и ног, затем распространяется на лицо и шею, переходит на конечности и, наконец, на диафрагму и межреберные мышцы. Сознание может сохраняться. Смерть наступает в результате гипоксии, вызываемой параличом дыхательной мускулатуры.
- Анафилактоидные реакции. Деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты изредка приводят к опасным для жизни анафилактоид-ным реакциям, выражающимся в сосудистом коллапсе, бронхоспазме и приливе крови к коже. Кожные пробы положительны примерно в 1/3 случаев. По-видимому, сукцинилхолин непосредственно действует на чувствительные мастоциты без участия FgE.
Сукцинилхолин и тубокурарин могут привести к повышению плазменного уровня гистамина у нормальных пациентов во время анестезии.
Анафилактоидные реакции наблюдались и при применении векурония.
- Миастения. Аномальная чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам типична для страдающих миастенией и проявляется в пролонгированной нервно-мышечной блокаде.
- Гиперкалиемия. Индуцированная сукцинилхолином гиперкалиемия возможна в следующих ситуациях:
1) обширные ожоги;
2) массивные мышечные травмы;
3) патология дистальных двигательных нейронов, включая травматическую дегенерацию, демиелинизирующую болезнь (например, синдром Гийена — Барре) и полиомиелит;
4) патология проксимальных двигательных нейронов, включая поперечное рассечение спинного мозга, поражение сосудов головного мозга и энцефалит;
5) столбняк.
У 20 — 50 % пациентов, получавших сукцинилхолин, наблюдались повышение внутриглазного давления, злокачественная гипертермия (см. соответствующую статью) и мышечная боль.
з) Лабораторные методы диагностики нервно-мышечными блокаторами:
- Аналитические методы. Атракурий. Жидкостная хроматография высокого разрешения определяет атракурий с чувствительностью 0,2 мкг/мл, а лау-данозин — 0,01 мкг/мл.
Галламин. Общую (свободная и связанная формы) концентрацию в плазме измеряют с помощью флюориметрического анализа, нижний предел чувствительности которого составляет 0,05 мкг/мл.
Панкуроний. Кровь, сыворотку и мочу анализируют путем экстракции ионных пар и флюориметрии.
Сукцинилхолин. Анализ мочи проводят путем образования ионных пар этого вещества с бромтимоловым синим, а затем тонкослойной хроматографии, гидролиза выделенного соединения до янтарной кислоты, ее этерификации до одного или более производных и количественной газовой хроматографии.
Тубокурарин. Чувствительный радиоиммунологический анализ с использованием тритиевой метки требует всего 10 мкл сыворотки и мочи, а его чувствительность достигает для d-тубокурарина 5 нг/мл. После его введения внутривенно в дозе 0,3 мг/кг через 24 ч сывороточная концентрация варьирует от 25 до 83 нг/мл. Описан также метод жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой детекцией.
- Уровни в крови. После суицидальной внутривенной инъекции 10 мг пан-курония вскрытие показало его уровни в крови и моче 1,6 и 1,5 мкг/мл соответственно. Обнаружен был также тиоридазин, однако в терапевтической концентрации (0,7 мкг/мл).
Лечение отравления наружными анестетиками
а) Стабилизация состояния при отравлении наружными анестетиками. У всех пациентов проверяют проходимость дыхательных путей, стабилизируют вентиляцию и кровообращение. Предназначенные для наружного применения (нанесения на кожу и слизистые оболочки) анестетики в достаточно высокой дозе могут вызывать припадки, угнетение сердечно-сосудистой функции и дыхания, а также бронхоспазм. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Необходимы кардиомониторинг. доступ в вену и кислород. Всем пациентам с помраченным сознанием назначают налоксон, глюкозу и тиамин.
б) Очистка пищеварительного тракта. Системные уровни введенного перорально или наружно (через слизистые оболочки) лидокаина и его метаболитов МЭГК и ГК быстро снижаются после применения активированного угля. Наружные анестетики, нанесенные на кожу, можно быстро удалить, несколько раз обмыв кожу водой с мылом.
Промывание желудка проводят после эндотрахеальной интубации. Возможность припадков требует тщательного сопоставления пользы и риска (например, аспирационного пневмонита) при таком промывании.
в) Усиление выведения. Данных, подтверждающих эффективность форсированного диуреза, гемодиализа и гемоперфузии после токсической реакции, индуцированной наружными анестетиками, слишком мало.
г) Антидоты наружных анестетиков. Тяжелая метгемоглобинемия после наружного применения анестетиков (лидокаина, бензокаина) быстро купируется внутривенным введением метиленового синего (1—2 мг/кг в виде 1 % раствора в течение 5 мин). Желательно держать этот препарат под рукой в бронхоскопическом кабинете.
Для других токсических реакций на наружные анестетики (угнетение дыхания, сердечно-сосудистой функции, припадки) антидоты не известны.
д) Поддерживающая терапия при отравлении наружными анестетиками:
1. Применение сукцинилхолина требует осторожности, поскольку, подавляя периферические судороги, он маскирует наступление припадка на уровне центральной нервной системы. Кроме того, он может усилить или пролонгировать гипотензию, нервно-мышечную блокаду, апноэ и припадочную активность, особенно при интоксикации сложноэфирными анестетиками, поскольку они, как и сукцинилхолин, для метаболизации требуют псевдохолинэстеразы.
2. При сердечно-сосудистом коллапсе, вызванном наружными анестетиками, лучшее средство — дофамин, поскольку он оказывает инотропное действие как на сердце, так и на общее периферическое сопротивление сосудов, функции которых могут заметно нарушаться всосавшимися анестетиками.
3. Припадки, вызванные лидокаином, купируют диазепинами (например, лоразепамом, диазепамом или сходными противосудорожными средствами).
4. Необходимо вспомогательное дыхание с интубацией.
5. Угнетение сердечно-сосудистой функции может потребовать хронотропных средств и инфузионной терапии.
6. С точки зрения снижения токсичности наружных анестетиков очень важны профилактические меры. Когда эти средства наносят на слизистую оболочку полости рта, надо требовать от пациента, чтобы он отхаркивал их избыток для уменьшения всасывания.
Поскольку дети в возрасте младше 7 лет не умеют отхаркивать, если их специально этому не научили, такая анестезия представляет для них особую опасность.
7. Изготовитель ксилокаинового геля (2 %) не рекомендует применять его против зубной боли.
8. Для снижения риска бензокаиновой метгемоглобинемии необходимо следующее:
а. Управление FDA должно изменить маркировку препаратов, а также стандарты, ограничивающие концентрацию активного вещества и доступность бензокаиновых средств без рецептов.
б. Все продукты, содержащие более 8 % бензокаина, на упаковке должны иметь предупреждение о риске метгемоглобинемии, пропорциональной дозе этого средства, и рекомендации по дозам метиленового синего, необходимого в качестве антидота.
в. Все фармацевтические справочники для врачей должны содержать информацию о риске метгемоглобинемии при использовании продуктов с содержанием бензокаина выше 8 % и рекомендуемые дозы метиленового синего для экстренного лечения этого побочного эффекта.
г. Бензокаиновые аэрозоли, гели и мази не следуют применять при анестезии у младенцев и пациентов с анемией и другими болезнями, при которых особую опасность представляет снижение кислородной емкости крови. Бензокаин не следует наносить на кожу и слизистую оболочку с нарушенной барьерной функцией, т. е. с повышенной способностью к всасыванию препарата.
Импульсная оксигемометрия, хотя и выявляет метгемоглобинемию, недооценивает ее величину примерно вдвое при низких концентрациях метгемоглобина и может показывать снижение насыщения крови кислородом всего до 80 — 85 % при 70 % метгемоглобинемии.
Применяя наружную анестезию бензокаином, желательно давать чистый кислород пациенту с риском гипоксии.
9. Не рекомендуется наносить ТАК на слизистые оболочки и поврежденную кожу. Компетентные органы, например Управление FDA и/или Фармацевтический комитет Американской педиатрической академии, должны изучить данные по этому комплексному препарату и выпустить рекомендации по его применению.
10. При мониторинге течения лидокаиновой интоксикации полезно следить за уровнем анестетика в крови. Существуют методы определения в ней концентраций кокаина и тетракаина (например, при использовании ТАК). В целом лечение основано прежде всего на клинической картине, а лабораторные данные используются в основном для подтверждения диагноза и результатов предпринимаемых мероприятий.
Передозировка как деполяризующих, так и недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов чревата продолжительным параличом скелетной мускулатуры, гиперкалиемией, высвобождением гистамина, гипотензией, остановкой сердца и смертью.
а) Структура и классификация. Миорелаксанты классифицируют в зависимости от механизма ослабления ими эффекта ацетилхолина. Они бывают деполяризующими или недеполяризующими (конкурентными) нервно-мышечными блокаторами. Сукцинилхолин образован двумя молекулами ацетилхолина, связанными между собой через метильные группы ацетатов. Панкуроний и векуроний — стероидные нервно-мышечные блокаторы, структурно близкие к кортикостероидам.
б) Источники. Атракурий, галламин, панкуроний, сукцинилхолин и векуроний представляет собой синтетические продукты, метокурин является полусинтетическим продуктом, а тубокурарин экстрагируют из растений рода Chonododendron.
в) Токсичные дозы миорелаксантов:
- Галламина триэтиодид. Одному взрослому пациенту случайно ввели 1,4 мл (30 мг) галламина в субарахноидальное пространство. Он выжил.
- Панкурония бромид. Один взрослый пациент самостоятельно ввел себе внутривенно 10 мл панкурония бромида (1 мг/мл) и тиопентал натрия, после чего был найден мертвым. Пациенту в возрасте 79 лет с почечной недостаточностью ввели внутривенно 105 мг панкурония за 4 дня. Через 6 сут он скончался от циркуляторного шока.
- Тубокурарина хлорид. Случайная внутриартериальная инъекция тубокурарина в левый локтевой сгиб обусловила боль и слабость в руке. Полное выздоровление наступило через 45 мин. Случайная передозировка (30 мг) тубокурарина приводит к остановке дыхания у большинства взрослых пациентов за 2 — 3 мин. После двух случайных передозировок, равных 80 и 100 мг, пострадавшие выздоровели.
- Векурония бромид. Ребенку, страдающему синдромом Дауна, с массой тела 9,7 кг в возрасте 23 мес ввели внутривенно 37 мг векурония в течение 1 ч (3,83 мг/кг в ч). Он умер через 5 сут от обширного сепсиса. Введенное количество соответствовало пятикратному превышению рекомендованной изготовителем скорости вливания (0,5 — 0,8 мг/кг в ч). Гемодинамических нарушений во время инфузии и в следующие за ней 24 ч не было.
г) Летальные дозы миорелаксантов. Одна летальная доза панкурония составила 10 мг внутривенно, другая смерть последовала через 6 сут после введения 105 мг этого средства за 4 дня. Передозировка векурония (37 мг) привела к смерти через 5 дней от сепсиса.
д) Токсикокинетика нервно-мышечных блокаторов. Обзор токсикокинетических свойств недеполяризующих миорелаксантов показывает, что они умеренно связываются с белками, быстро (за считанные минуты) распределяются по организму, характеризуются низким кажущимся объемом распределения и периодом полувыведения, составляющим несколько часов.
- Метаболизация. Сукцинилхолин быстро метаболизируется, главным образом плазменной псевдохолинэстеразой, до сукцинилмонохолина и холина. Сукцинилмонохолин как недеполяризующий блокатор примерно в 20 раз менее активен, чем сукцинилхолин. Он может накапливаться и вызывать тяжелое апноэ у пациентов с нарушенной почечной функцией. Примерно 2 — 10 % выводится с мочой в неизмененном виде.
- Токсичность. Применение сукцинилхолина у пациентов с генетически детерминированной атипичной псевдохолинэстеразой или у тех, кто получал холинэстеразные ингибиторы, чревато продолжительным апноэ.
ж) Взаимодействие миорелаксантов с лекарствами. Средства, изменяющие эффект миорелаксантов, могут действовать проксимальнее нервно-мышечного синапса в центральной нервной системе или в кровотоке, в зоне этого синапса или дистальнее него на уровне мембраны мышечной клетки\. В синаптической зоне они влияют либо на нервное окончание, либо на постсинаптиче-скую мембрану.
Средства, взаимодействующие с недеполяризующими миорелаксантами:
- Антибиотики. Антибиотики, например аминогликозиды (амикацин, дигидрострептомицин, гентамицин, канамицин, стрептомицин, тобрамицин) и полипептиды (полимиксина А, В и С), не только потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов, но и сами по себе вызывают нервно-мышечную блокаду. Тетрациклины также обладают слабыми свойствами нервно-мышечных блокаторов и потенцируют недеполяризующие миорелаксанты.
- Анестетики для внутривенного введения. Кетамин потенцирует действие альфа-тубокурарина, но не панкурония. Мидазолам усиливает индуцированную векуронием блокаду. С другими внутривенными анестетиками существенного взаимодействия почти нет. Хроническое применение трициклических антидепрессантов может предрасполагать пациента, получающего панкуроний, к желудочковой тахикардии.
- Диуретики. У человека фуросемид в дозе 1 мг/кг облегчает снятие вызванной панкуронием блокады. Высокие дозы этого диуретика могут противодействовать индуцируемой панкуронием блокаде у нейрохирургических пациентов.
- Бета-блокаторы. Бета-блокаторы противодействуют связыванию ацетилхолина с постсинаптической мембраной. Они могут усилить или демаскировать миастению и индуцировать миастенический синдром.
- Антиаритмические средства. У человека прокаинамид обостряет миастению и индуцирует мышечную слабость у здоровых индивидов. d-Tyбокурариновая нервно-мышечная блокада у кошки может усилить это его действие на 25 %. Хинидин усиливает блокаду, вызываемую недеполяризующими миорелаксантами.
- Блокаторы кальциевых каналов. Верапамил и нифедипин потенцируют нервно-мышечную блокаду, индуцируемую d-тубокурарином, панкуронием, атракурием и векуронием.
- Сульфат магния. Магний потенцирует нервно-мышечную блокаду, создаваемую панкуронием и векуронием. У пациентов, получающих вливания сульфата магния, дозу векурония нужно снижать. Магний ослабляет пресинаптическое высвобождение ацетилхолина, снижает чувствительность постсинаптической мембраны к нему и ослабляет возбудимость мембраны мышечного волокна.
- Метилксантины. Аминофиллин и теофиллин играют роль антагонистов панкурония. Непрерывное вливание аминофиллина может не позволить ему индуцировать нервно-мышечную блокаду. Вероятно, это связано с вызываемым ами-нофиллином ингибированием фосфодиэстеразы, приводящим к повышению уровня циклического аденозинмо-нофосфата и, по-видимому, ацетилхолина.
- Фенитоин. Долговременная терапия фенитоином может создать резистентность к метокурину, панкуронию и векуронию, но не к атракурию. Фенитоин способен на 50 % сократить продолжительность нервно-мышечной блокады. Вероятно, он дает пресинаптический эффект, близкий к производимому недеполяризующими миорелаксантами.
- Карбамазепин. Пациенты, получающие карбамазепин, бывают резистентными к панкуронию. Продолжительность действия панкурония и векурония у них может сократиться на 65 %.
- Карбонат лития. Литий способен потенцировать панкурониевую блокаду и индуцировать миастеническую реакцию. Он ослабляет синтез и выделение ацетилхолина нервными окончаниями.
- Азатиоприн. Азатиоприн выступает в роли относительно слабого и транзиторного антагониста нервно-мышечной блокады.
- Циклоспорин. Циклоспорин в растворителе кремофоре и сам кремофор могут потенцировать нервно-мышечную блокаду, индуцируемую векуронием и атракурием.
- Кортикостероиды. Индуцируемую панкуронием блокаду можно ослабить у пациентов, получающих долговременную стероидную терапию. Кортикостероиды повышают также вероятность пареза при введении вместе со стероидным миорелаксантом, например панкуронием или векуронием.
и) Механизм действия нервно-мышечных блокаторов (миорелаксантов).
- Деполяризующие миорелаксанты:
Сукцинилхолин. Природный нейромедиатор ацетилхолин действует не только на никотиновые рецепторы в нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях, но и на мускариновые рецепторы в гладких мышцах, миокарде и экзокринных железах.
Сукцинилхолин, обладая сходной структурой, проявляет активность в тех же самых местах.
Сердце. Брадикардия после первой инъекции сукцинилхолина может быть вызвана стимуляцией парасимпатических ганглиев или мускариновых рецепторов синусово-предсердного узла.
Высвобождение гистамина. Все основные соединения способны разрушать тучные клетки, приводя к высвобождению гистамина. Обычная доза 1 мг/кг может вызвать прилив крови к лицу, бронхоспазм, гипотензию и другие анафилактоидные реакции.
Гиперкалиемия. После сукцинилхолиновой деполяризации возможно небольшое увеличение плазменной концентрации ионов калия (около 0,5 ммоль/л, т. е. 0,5 мэкв/л). Если их уровень достигнет 7 — 8 ммоль/л, не исключены желудочковая фибрилляция и остановка сердца.
Нервно-мышечные эффекты. Возможны фасцикуляции, мышечная боль, миоглобинурия, повышение внугрижелудочного и внутриглазного давления.
- Недеполяризующие миорелаксанты:
Вегетативные эффекты. Большинство недеполяризующих миорелаксантов имеет в молекуле 2 положительно заряженные четвертичные аммонийные группы, которые присоединяются к отрицательно заряженным холинергическим рецепторам, создавая блокаду за счет конкурентного антагонизма с нейромедиатором.
Высвобождение гистамина. Миорелаксанты обычно непосредственно действуют на тканевые мастоциты и приводят к высвобождению ими гистамина без активации антителом или комплементом (анафилактоидная реакция). Выделение гистамина зависит от дозы и скорости введения миорелаксанта. Оно проявляется эритемой верхней части грудной клетки и лица, транзиторным повышением кровяного давления и учащением сердечных сокращений. Возможен бронхоспазм. Тяжелая реакция чревата сосудистым коллапсом.
Отравление наружными анестетиками и их побочные эффекты
Избыток анестетика, нанесенного на кожу с нарушенной барьерной функцией (раны, ожоги) или на слизистые оболочки (при бронхоскопии), может вызвать припадки, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной функций, бронхоспазм, зрительные расстройства, гемодинамическую нестабильность и смерть. Лечение в основном поддерживающее и симптоматическое. Метгемоглобинемию устраняют метиленовым синим. В случае припадков по показаниям проводят компьютерно-томографическое сканирование и электроэнцефалографию.
а) Токсичные дозы наружных анестетиков:
- ТАК (тетракаин-адреналин-кокаин). Нанесение анестетиков на слизистые мембраны или поврежденные поверхности может в некоторых случаях (ТАК) предрасполагать к серьезным отрицательным реакциям. Например, неоднократное нанесение ТАК в количестве более 5 мл на противопоказанные участки тела (слизистые оболочки, обожженную кожу) приводило к припадкам и летальному исходу. Максимальной безопасной дозой тетракаина считается 50 — 100 мг. Если кокаин из ТАК быстро и полностью всасывается, 590 мг средства чревато летальным исходом.
Поскольку применение ТАК не регулируется Управлением FDA, обычные для лекарств испытания с ним не проводились. Рекомендуемая максимальная доза при оротрахеальном применении у здорового взрослого человека с массой тела 70 кг составляет для кокаина 100 мг (1,43 мг/кг), а для тетракаина — 50 мг (0,71 мг/кг). При нанесении 2 мг раствора ТАК (236 мг кокаина, 10 мг тетракаина и 1 мг адреналина) на щечную слизистую оболочку мальчика в возрасте 5 лет с массой тела 20 кг у него возник большой эпилептический припадок. Доза кокаина при этом более чем в 10 раз превышала рекомендованную.
Всего 20 мг кокаина при нанесении на слизистые оболочки вызывало тяжелую токсическую реакцию. Обработка ТАК слизистой оболочки губы у 7-месячного младенца привела к его гибели. Нанесение 10 мл ТАК на множественные участки с поверхностными ожогами в одном случае вызвало припадки через 2— 3 мин.
- Тетракаин. Два пациента несколько раз прополоскали горло 4—5 мл 5 % раствора тетракаина и выжили. Больной в возрасте 75 лет, прополоскав горло 4 мл 0,5 % этого вещества, скончался. При применении глазной мази с 0,5 % тет-ракаина через каждые 30 — 90 мин в течение 2 мес у пациента развилось поражение роговицы.
- Лидокаин. Рекомендуемая максимальная доза лидокаина для поверхностной анестезии глотки, гортани и трахеи у здорового взрослого с массой тела 70 кг составляет 200 мг. Дозы до 8,5 мг/кг были безопасными при нанесении в течение более 15 мин и при поверхностном применении обеспечивали достижение его терапевтического уровня в дыхательных путях маленьких детей.
В одном случае такое использование 25 г лидокаина (основания) 2 раза в день привело к смерти от остановки сердца и дыхания. У мальчика в возрасте 5 мес развился эпилептический статус после применения дозы 7,5 мг/кг в виде 2 % раствора на протяжении 5 дней. Нанесение вручную 2 % лидокаинового геля на десны 11-месячного ребенка вызвало у него припадки.
б) Токсикокинетика наружных анестетиков:
- Объем распределения: 1,6 л/кг
- Связывание с белками плазмы: 60 %
- Период полувыведения: 2—10 ч и более
- Активные метаболиты:
Моноэтилглицинксилидид (МЭГК)
Глицинксилидид (ГК)
Пиковый плазменный уровень лидокаина после применения дозы 7,5 мг/кг достигал у 5-месячного мальчика 20 мкг/мл. Период полувыведения приближался к 2 ч, а кажущийся объем распределения составил 0,14 л/кг. При ректальном введении лидокаин легко всасывается и при таком применении способен индуцировать судороги у младенцев. При нанесении на слизистые оболочки плазменные уровни бывают сравнимы с наблюдаемыми при внутривенных инъекциях. Аналогичным образом при введении лидокаина в трахеобронхиальное дерево быстро достигается его пиковый уровень в плазме.
в) Механизм действия наружных анестетиков. Уровни наружных анестетиков в крови при их нанесении в трахею могут быть такими же, как при внутривенных инъекциях. Не исключены системные токсические реакции. Секреция слюны способна привести к разбавлению анестетика и воспрепятствовать его адекватному контакту со слизистыми оболочками. Для осушения применяют атропин, а для уменьшения дискомфорта — седативные средства. Действие большинства наружных анестетиков проявляется через 3—5 мин и длится 20—30 мин.
г) Клиника отравления наружными анестетиками. Анестетики для наружного применения слабо проникают через интактную кожу. Это свойство иногда неправильно интерпретируют, нанося средства на слизистые оболочки. Многие летальные исходы связаны с применением кокаина или тетракаина при эндоскопических процедурах. Смерть в таких случаях наступает от передозировки в результате быстрого всасывания. Концентрации в крови могут приближаться к наблюдаемым при непосредственном внутривенном введении.
- Дибукаин. У ребенка в возрасте 2 лет, по-видимому, проглотившего дибукаина гидрохлорид (0,5 % препарат — крем Nupercainal Cream), наблюдались странное поведение, нетвердая походка, затем припадки, цианоз, рвота и остановка сердца и дыхания с летальным исходом.
- Гексилкаин. Ребенок в возрасте 32 мес получил взрослую дозу (3,5 мл) 5 % гексилкаина для облегчения бронхоскопии. Через 5 мин у него наблюдались апноэ, расширенные зрачки и припадки. Поддерживающее лечение привело к выздоровлению. У взрослого, проглотившего 10 мл гексилкаина (циклаина), также развились апноэ и припадки.
- Лидокаин. Нанесение лидокаинового крема на 60 % поверхности тела (25 г лидокаина-основания) 2 раза в день индуцировало расстройства зрения, головокружение, спутанность сознания, припадки и остановку сердца и дыхания. Обработка этим анестетиком слизистых оболочек приводила к тяжелым и даже летальным интоксикациям.
- ТАК. Неправильное применение ТАК чревато серьезным расстройством (большой эпилептический припадок) и летальным исходом. Абсолютно противопоказано его нанесение на поврежденные слизистые оболочки, пальцы, головку полового члена, крылья носа, мочки ушей и сильно поврежденную кожу (как болеутоляющее средство при ссадинах и ожогах). Относительными противопоказаниями являются фоновые судорожные расстройства и сердечные аритмии.
- Тетракаин. При применении тетракаина наблюдались головокружение, затрудненная речь, тонико-клонические судороги и транзиторный парез лицевого нерва. Пациенты выжили.
д) Метгемоглобинемия от применения наружных анестетиков:
- Бензокаин. Наружное применение бензокаина и цетакаина приводило к метгемоглобинемии. При постановке диагноза кооксигемометр, вероятно, удобнее импульсного оксигемометра. Риск такого осложнения часто не указывается на вкладышах в упаковках с лекарством, на емкостях с ним и в фармацевтических справочниках для врача. Аэрозоли и мази, содержащие 14—20 % бензокаина, часто вызывают зависимую от дозы метгемоглобинемию. Вероятно, это связано с прямым токсическим действием медикамента. Бензокаин, всасываясь слизистыми оболочками или легкими, окисляет гемоглобин крови в соответствии с поглощенной дозой.
Младенцы и дети более предрасположены к метгемоглобинемии, чем взрослые, поскольку:
(а) фетальный гемоглобин легче окисляется до метгемоглобина;
(б) у новорожденных ниже уровень НАДН-метгемоглобин-редуктазы, каталазы и глутатионпероксидазы; (в) доза на единицу массы тела у детей обычно выше.
Препараты, содержащие более 8 % бензокаина, должны соответствовать стандартным техническим условиям изготовления.
- Лидокаин. У пациентов с гетерозиготной формой недостаточности НАДН-метгемоглобин-редуктазы нанесение лидокаина на слизистую оболочку носа чревато тяжелой метгемоглобинемией. Летальный исход наблюдался как редкий пример аллергической реакции на обработку 10 % лидокаиновым аэрозолем перед фибробронхоскопией.
Лидокаин понижает иктальный порог. Его пероральное введение детям через считанные минуты — часы приводит к седативному эффекту, возбуждению и припадкам, требующим адекватной реанимации. Аспирация лидокаинового геля детьми вызывает припадки через 10-15 с .
е) Лабораторные данные отравления наружными анестетиками:
- Дибукаин. Ребенок в возрасте 2 лет проглотил 0,5 % дибукаиновую мазь (Nupercainal) и умер; концентрация дибукаина в крови составила 1,3 мкг/мл.
- Лидокаин. Терапевтические сывороточные концентрации, применяемые для борьбы с аритмией, колеблются от 1 до 5 мкг/мл. Симптомы интоксикации появляются при уровне 5 мкг/мл. Ее ранние проявления (5—10 мкг/мл) включают головокружение, сонливость, шум в ушах и околоротовую парестезию. Более тяжелые симптомы (10 — 20 мкг/мл) — это дезориентация, делирий, судороги и кома. При концентрации выше 20 мкг/мл наступает остановка сердца и дыхания.
При нанесении лидокаина в дозе 3 мг/кг в виде 1 % геля на места взятия кожных трансплантатов (3 см 2 /кг) наблюдалась его максимальная сывороточная концентрация 0,51 мкг/мл. Обработка 5 % лидокаином 60 % поверхности тела дала сывороточные уровни его самого — 21,2 мкг/мл, моноэтилглицинксилидина (МЭГК) — 6,1 мкг/мл и глицинксилидида (ГК) — 2,1 мкг/мл [12]. В этом случае пациент умер. У 6 других больных концентрация лидокаина в сыворотке 5,4 мкг/мл и ниже не имела какой-либо симптоматики. Ксилокаиновый гель (2 %), нанесенный на десны, привел к сывороточному уровню 10 мкг/мл и припадкам.
После введения общей дозы лидокаина 3,2 — 8,5 мг/кг в нос, гортань и бронхиальное дерево детям в возрасте 3 мес — 9,5 лет пиковая сывороточная концентрация этого средства варьировала от 1 до 3,5 мкг/мл.
Прием внутрь 1.6 и 0,8 г 2 % препарата лидокаина привел соответственно к припадкам и остановке сердца и дыхания при его уровнях в крови 12,0 и 7,3 мкг/мл.
- ТАК. После применения ТАК у младенца в возрасте 7 мес посмертное вскрытие последнего показало плазменный уровень кокаина 11,9 мкг/мл и концентрацию тетракаина в крови 1 мкг/мл. Уровни кокаина в крови 11 пациентов с летальной передозировкой колебались от 0,1 до 20,9 мкг/мл.
Читайте также: