Обзор множественных эндокринных неоплазий
Обновлено: 22.04.2024
Синдром множественных эндокринных неоплазий (MEN) сопровождается развитием опухолей двух или более эндокринных желез с возможным синтезом и/или секретированием гормонов [1].
Сейчас выделяют две основные формы множественных эндокринных неоплазий – MEN I и MEN II, каждая из которых характеризуется развитием опухолей в определенных эндокринных железах.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндокринная неоплазия, рак эндокринной железы, рак щитовидной железы, онкология
Наличие опухолей в паращитовидных железах, поджелудочной железе (из островковых клеток) и переднем гипофизе характеризуется как синдром множественных эндокринных неоплазий I (синдром Вермера) [1, 2], а медуллярный рак щитовидной железы с сопутствующей феохромоцитомой и гиперпаратиреозом характеризуется как синдром множественных эндокринных неоплазий MEN II (синдром Сиппла) [3]. MEN II встречается в трех клинических вариантах: MEN IIa, MEN IIb и семейный медуллярный рак щитовидной железы как единственное проявление синдрома множественных эндокринных неоплазий. Хотя синдромы MEN I и MEN II обычно протекают как совершенно разные заболевания, иногда встречаются случаи, которые могут быть ассоциированы как с синдромом MEN I, так и с MEN II.
Множественные эндокринные неоплазии, тип I (MEN I)
1. Thakker R.V. Multiple Endocrine Neoplasia. Syndromes of the Twentieth Century // J. Clin. Endo Metab. 1998. Vol. 83. № 8. P. 2631–2634.
2. Thakker R.V. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 // Endocrinology. 5th edition / Ed. by L.J. DeGroot, J.L. Jameson. Philadelphia, USA: Elsevier Saunders Company, 2006. Р. 3509–3531.
3. Gagel R.F. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 // Endocrinology. 5th edition / Ed. by L.J. DeGroot, J.L. Jameson. Philadelphia, USA: Elsevier Saunders Company, 2006. Р. 3533–3550.
4. Jimenez C., Cote G., Arnold A., Gagel R.F. Review: Should patients with apparently sporadic phaeochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006. Vol. 91. Р. 2851–2858.
5. Norton J.A., Eraker D.L., Alexander H.R. et al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. С. 635–644.
6. Corbetta S., Pizzocaro A., Peracchi M., Beck-Peccoz P., Faglia G., Spada A. Multiple endocrine neoplasia type 1 in patients with recognized pituitary tumours of different types // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1997. Vol. 47. Р. 507–512.
7. Yoshimoto K., Saito S. Clinical characteristics in multiple endocrine neoplasia type 1 in Japan: a review of 106 patients // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1991. Vol. 67. Р. 764–774.
8. Godwin J.D. 2nd. Carcinoid tumors. An analysis of 2837 cases // Cancer. 1975. Vol. 36. Р. 560–569.
9. Skogseid B., Larsson C., Lindgren P.G. et al. Clinical and genetic features of adrenocortical lesions in multiple endocrine neoplasia type 1 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 75. Р. 76–81.
10. Benson L., Ljunghall S., Akerstrom G., Oberg K. Hyperparathyroidism presenting as the first lesion in multiple endocrine neoplasia type 1 // Am. J. Med. 1987. Vol. 82. Р. 731–737.
11. Hagstrom E., Lundgren E., Rastad J., Hellman P. Metabolic abnormalities in patients with normocalcemic hyperparathyroidism detected at a population-based screening // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. Р. 33–39.
12. Metz D.C., Jensen R.T., Bale A. et al. Multiple endocrine neoplasia type I: Clinical features and management // The Parathyroids / Ed. by J.P. Bilezikian, M.A. Levine, R. Marcus. New York: Raven, 1994. P. 591–646.
13. Frucht H., Howard J.M., Slaff J.l., Wank S.A., McCarthy D.M., Maton P.N. et al. Secretin and calcium provocative tests in the Zollinger-Ellison syndrome. A prospective study // Ann. Intern. Med. 1989. Vol. 111. Р. 713–722.
14. Karam J.H. Hypoglycemic disorders // Basic and Clinical Endocrinology / Ed. by I-’S. Greenspan, D.G. Gardner. Columbus: McGraw Hill, 2001. P. 753–770.
15. Granberg D., Stridsberg M., Seensalu R. et al. Plasma chromogranin A in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. Р. 2712–2717.
16. Marx S.J. Multiple endocrine neoplasia type 1 // The Parathyroids / Ed. J.P. Bilezikian, R. Marcus, M.A. Levtne. Academic Press, 2001. P. 535–584.
17. Peacock M., Bilezikian J.P., Klassen P.S., Guo M.D., Ttirner S.A., Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. Р. 135–141.
18. Wada M., Funtya Y., Sakiyama J. et al. The calcimimetic compound NPS R-568 suppresses parathyroid cell proliferation in rats with renal insufficiency. Control of parathyroid cell growth via a calcium receptor // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100. Р. 2977–2983.
19. Triponez F., Goudet P., Dosseh D. et al. Is surgery beneficial for MEN-1 patients with small (= 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE // World J. Surg. 2006. Vol. 30. Р. 654–662.
20. Kouvaraki M.A., Shapiro S.E., Cote G.J. et al. Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 // World J. Surg. 2006. Vol. 30. Р. 643–653.
21. Metz D.C., Pisegna J.R., Fishbeyn V.A., Benya R.V., Jensen R.T. Control of gastric acid hypersecretion in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome // World. J. Surg. 1993. Vol. 17. Р. 468–480.
22. Norton J.A. Intraoperative methods to stage and localize pancreatic and duodenal tumors // Ann. Oncol. 1999. Vol. 10 (Suppl. 4). Р. 182–184.
23. Boukhman M.P., Karam J.M., Siperstein A.E., DeLorimier A.A., Clark O.H. et al. Localization of insulinomas // Arch. Surg. 1999. Vol. 134. Р. 818–823.
24. O’Brien T., O’Riordan D.S., Gharib H., Scheithauer B.W., Ebersold M.J., van Heerden J.A. Results of treatment of pituitary disease in multiple endocrine neoplasia, type I // Neurosurgery. 1996. Vol. 39. Р. 273–279.
25. Bevan J.S., Webster J., Burke C.W., Scanlon M.F. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage // Endocr. Rev. 1992. Vol. 13. Р. 220–240.
26. Gimm O. Multiple endocrine neoplasia type 2: clinical aspects // Front. Horm. 2001. Vol. 28. Р. 103–130.
27. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. Р. 5658–5671.
28. Papotti M., Botto Micca F., Favero A., Palestini N., Bussolati G. Poorly differentiated thyroid carcinomas with primordial cell component. A group of aggressive lesions sharing insular, trabecular, and solid patterns // Am. J. Surg. Pathol. 1993. Vol. 17. Р. 291–301.
29. Carling T. Multiple endocrine neoplasia syndrome: genetic basis for clinical management // Curr. Opin. Oncol. 2005. Vol. 17. Р. 7–12.
30. Gagel R.F., Melvin K.E., Tashjian A.H. Jr et al. Natural history of the familial medullary thyroid carcinoma-pheochromocytoma syndrome and the identification of preneoplastic stages by screening studies: a five-year report // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1975. Vol. 88. Р. 177–191.
31. Miyauchi A., Matsuzuka F., Hirai K. et al. Prospective trial of unilateral surgery for nonhereditary medullary thyroid carcinoma in patients without germline RET mutations // World J. Surg. 2002. Vol. 26. Р. 1023–1028.
32. Peczkowska M., Januszewicz A. Multiple endocrine neoplasia type 2 // Fam. Cancer. 2005. № 4. Р. 25–36.
33. Eng C. The RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung’s disease // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. Р. 943–951.
34. Dralle H., Gimm O., Simon D. et al. Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience // World J. Surg. 1998. Vol. 22. Р. 744–750.
35. Neumann H.P., Bausch B., McWhinney S.R. et al. Freiburg-Warsaw-Columbus Pheochromocytoma Study Group. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. Р. 1459–1466.
Синдром множественных эндокринных неоплазий
Синдром множественных эндокринных неоплазий – группа наследственных заболеваний, характеризующихся множественными опухолевыми или гиперпластическими поражениями эндокринных желез. Клинические проявления множественных эндокринных неоплазий обусловлены типом синдрома: при МЭН 1 типа в патологический процесс вовлекаются паращитовидные железы, аденогипофиз, поджелудочная железа; при МЭН 2А типа – щитовидная железа и надпочечники; при МЭН 2В типа - щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники и слизистые оболочки. Диагностика множественных эндокринных неоплазий включает проведение генетических исследований, лабораторных анализов, визуализирующих инструментальных исследований. Лечебная тактика при множественных эндокринных неоплазиях включает хирургическое удаление опухолей желез.
Общие сведения
Термином «множественные эндокринные неоплазии» (МЭН) в эндокринологии объединяют наследственные аутосомно-доминантные синдромы, протекающие с гиперплазией или опухолями нескольких желез внутренней секреции. Чаще всего в синдром множественных эндокринных неоплазий оказываются вовлечены щитовидная и паращитовидные железы, гипофиз, надпочечники, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, нервная система. Неоплазия может проявляться аденоматозом, гиперплазией или карциноматозом эндокринных желез.
С учетом характерной локализации неоплазии и основных клинических симптомокомплексов выделяют МЭН 1 типа (синдром Вермера), МЭН 2А типа (синдром Сиппла), МЭН 2В типа (синдром Горлина).
Множественные эндокринные неоплазии 1 типа
Характеристика МЭН 1 типа
Компонентами множественных эндокринных неоплазий 1 типа являются поражение паращитовидных желез, гипофиза, поджелудочной железы, реже — щитовидной железы, надпочечников и половых желез.
Множественные эндокринные неоплазии 1 типа впервые были описаны в 1954 г. и по автору получили название синдрома Вермера. При МЭН 1 типа в 90% случаев развивается первичный гиперпаратиреоз; у 80% больных – опухоли поджелудочной железы; в 65% наблюдений - аденомы гипофиза. Поражение надпочечников может быть представлено гиперплазией или аденомами; щитовидной железы – аденомами, тиреоидным раком, коллоидным зобом, тиреотоксикозом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Среди более редких сопутствующих нарушений встречаются липомы, полипы желудка, рак легкого, шванномы, опухоли яичек и др.
Причины МЭН 1 типа
Различают спорадические и наследственные формы множественных эндокринных неоплазий 1 типа.
В большинстве случаев МЭН 1 типа является генетически детерминированной патологией с аутосомно-доминантным типом наследования. Считается, что множественные эндокринные неоплазии 1 типа связаны с наследованием локуса llql3 на XI хромосоме. При наследственных формах имеют место мутации как в герминативных, так и в соматических клетках; при спорадических – только в соматических клетках. Учитывая возможность развития неоплазии нейроэктодермальных клеток, предполагается патогенетическая связь МЭН-синдромов с родственными эктопическими гормональными синдромами.
При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа не все признаки заболевания могут проявляться в равной степени. Все три компонента МЭН 1 типа выявляются только в трети случаев.
Симптомы МЭН 1 типа
Ранним проявлением множественных эндокринных неоплазий 1 типа в большинстве случаев служит гиперпаратиреоз, который обычно развивается в возрасте 25—30 лет. В начальном периоде больных беспокоит пониженный аппетит, тошнота, похудание, запоры, иногда - почечные колики, обусловленные отхождением солей и мелких конкрементов. Стадия развернутой симптоматики протекает с мышечной слабостью в проксимальных отделах конечностей, болями в костях, снижением памяти, депрессивными состояниями, полидипсией и полиурией. В редких случаях гиперпаратиреоз при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа сопровождается развитием судорог и коматозного состояния.
В целом гиперпаратиреоз при МЭН 1 типа имеет более мягкое течение в сравнении с первичным гиперпаратиреозом: крайне редки случаи хондрокальциноза, ободкового кератита, кальцификации ушных раковин и др. Вместе с тем, для множественных эндокринных неоплазий 1 типа типичны диффузный остеопороз и компрессионные переломы позвонков.
Аденомы гипофиза при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа могут быть представлены пролактиномами, соматотропиномами, кортикотропиномами. Наличие пролактиномы приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма: дисменореи, галактореи, бесплодия (у женщин); половых расстройств, гинекомастии – у мужчин. Соматотропиномы сопровождаются акромегалией, стойкими головными болями, миастенией, снижением памяти и т. д.; кортикотропиномы вызывают развитие болезни Иценко—Кушинга, реже — гипопитуитаризма. При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа, как правило, выявляются опухоли поджелудочной железы: инсулиномы, гастриномы, випомы, крайне редко - глюкагономы, соматостатиномы и др.
Инсулиномы нередко бывают множественными; в 3—6% случаев – злокачественными. Клинические проявления инсулиномы обусловлены развитием гипогликемического синдрома. Второй по частоте опухолью поджелудочной железы при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа является гастринома, сопровождающаяся развитием синдрома Золлингера—Эллисона. Випома – гормонально-активная опухоль АПУД-системы, секретирующая избыточные количества вазоактивного интестинального полипептида; вызывает постоянную или интермиттирующую диарею, стеаторею, гипотонию, кожные высыпания, обезвоживание.
Диагностика МЭН 1 типа
Достоверная диагностика множественной эндокринной неоплазии 1 типа основана на выявлении не менее 2-х компонентов данного синдрома. Лабораторные изменения могут включать увеличение уровня ионизированного кальция, гипофосфатемию, повышение уровня паратиреоидного гормона, инсулина, пролактина, СТГ, гастрина и др. С целью топической диагностики опухолей эндокринных желез выполняются УЗИ и ЯМР-томография паращитовидных желез, сцинтиграфия, селективная артериография; рентгенография турецкого седла, КТ или МРТ головного мозга; УЗИ и ультрасонография поджелудочной железы.
Для оценки степени вторичных поражений внутренних органов при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа исследуется расширенная биохимия крови (глюкоза, щелочная фосфатаза, электролиты, креатинин, мочевина, остаточный азот и др.); проводятся пробы мочи по Зимницкому и Сулковичу; выполняется УЗИ почек, экскреторная урография; ЭКГ, фиброгастродуоденоскопия; денситометрия, рентгенография пальцев рук, длинных трубчатых костей и др.
Лечение МЭН 1 типа
При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа лечение обычно начинают с удаления околощитовидных желез (паратиреоидэктомии); затем производят удаление опухолей поджелудочной железы (энуклеацию, резекцию головки поджелудочной железы, дистальную резекцию, панкреатодуоденальную резекцию и т. д.). При злокачественном характере опухолей показана послеоперационная химиотерапия.
В отношении аденом гипофиза, входящих в синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа, может предприниматься аденомэктомия, проводиться лекарственная или дистанционная лучевая терапия.
Множественные эндокринные неоплазии 2А и 2В типов
Характеристика МЭН 2А и 2В типов
Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа включает медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому и гиперпаратиреоз. Заболевание описано в 1959 г. Дж. Сипплом, в связи с чем в литературе также обозначается как синдром Сиппла.
При множественных эндокринных неоплазиях 2В типа (синдром Горлина), кроме указанных выше компонентов, имеют место невриномы слизистых оболочек, нейропатии и патология опорно-двигательного аппарата.
Причины МЭН 2А и 2В типов
Этиология синдромов МЭН 2 типа связана с аутосомно-доминантным наследованием мутации RET-протоонкогена в X хромосоме, в области 10р11.2. У больных с МЭН 2А типа мутации затрагивают кодоны 609, 618, 620 и 634 в экзоне 10 и кодоны 768 и 804 в экзоне 11; при МЭН 2В типа - 918 кодон экзона 11. Мутации RET-протоонкогена вызывают его активацию, что обусловливает неконтролируемый клеточный рост и неопластическую трансформацию.
Множественные эндокринные неоплазии 2 типа встречаются с частотой 1-10 случаев на 100 тыс. населения.
Симптомы МЭН 2А и 2В типов
К ранним проявлениям множественной эндокринной неоплазии 2А типа относится медуллярный рак щитовидной железы, исходящий из парафолликулярных клеток и секретирующий кальцитонин. Симптоматика скудна; в трети случаев может отмечаться диарея и карциноидный синдром, связанный с продукцией опухолью вазоактивных пептидов (гистамина, серотонина, простагландинов). Еще реже карцинома щитовидной железы секретирует АКТГ, вызывая развитие синдрома Иценко-Кушинга. В большинстве случаев медуллярный рак щитовидной железы выявляется при обследовании пациентов по поводу узлового зоба.
Феохромоцитома при множественной эндокринной неоплазии 2А типа обнаруживается у половины больных, обычно уже после опухолевого поражения щитовидной железы. Феохромоцитома, как правило, сопровождается умеренной транзиторной или постоянной артериальной гипертензией, общей слабостью, гипергидрозом, гиперсаливацией, полиурией. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность фибрилляция желудочков, острой сердечной недостаточности, отека легких, геморрагического инсульта.
Признаками гиперпаратиреоза при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2А типа могут являться снижение аппетита, тошнота, боли в эпигастрии, почечные колики. МЭН 2А типа может протекать в сочетании с первичным амилоидозом кожи или болезнью Гиршпрунга.
При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2В типа к медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме и гиперпаратиреозу добавляется развитие патологии опорно-двигательного аппарата и множественных неврином слизистых оболочек.
Пациенты с множественными эндокринными неоплазиями 2В типа имеют марфаноподобную внешность; у них часто встречается искривление позвоночника, воронкообразная деформация грудной клетки, конская стопа, арахнодактилия, вывихи бедренных костей. Невриномы чаще локализуются на языке, слизистых губ, щек, ЖКТ. Они представляют безболезненные бело-розовые узелки размером 1—3 мм. Со стороны пищеварительной системы могут отмечаться диарея, запоры, мегаколон.
Диагностика МЭН 2А и 2В типов
Выявление отдельных компонентов множественных эндокринных неоплазий 2 типа строится на принципах диагностики соответствующих заболеваний.
В процессе обследования проводится УЗИ и сцинтиграфия надпочечников и щитовидной железы, определение уровня кальция крови и гормонов (тиреоглобулина, кальцитонина, АКТГ, катехоламинов, паратгормона). Генетический скрининг позволяет выявить мутацию RET-протоонкогена.
Лечение МЭН 2А и 2В типов
При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2 типа лечение предусматривает первоочередное удаление феохромоцитомы – одностороннюю или двустороннюю адреналэктомию. При двустороннем удалении надпочечников для профилактики хронической надпочечниковой недостаточности требуется постоянная заместительная глюко- и минералокортикоидная терапия.
Следующим этапом выполняется тиреоидэктомия с лимфодиссекцией. В послеоперационном периоде для коррекции послеоперационного гипотиреоза назначаются препараты тироксина. В случае неоперабельной карциномы щитовидной железы проводится химиотерапия.
Хирургическая тактика в отношении гиперпаратиреоза при множественных эндокринных неоплазиях 2 типа может предусматривать субтотальную паратиреоидэктомию, в некоторых случаях - тотальное удаление околощитовидных желез с аутотрансплантацией паратироидной ткани в мышцу предплечья.
Прогноз при синдроме множественных эндокринных неоплазий
Генетический скрининг и динамическое наблюдение пациентов с множественными эндокринными неоплазиями 1 типа позволяют выявлять и контролировать течение синдрома, что значительно улучшает прогноз при данной патологии. При множественных злокачественных опухолях поджелудочной железы прогноз гораздо хуже.
При синдроме множественных эндокринных неоплазий 2-го типа прогноз также неблагоприятный, во многом определяется операбельностью и метастазированием рака щитовидной железы и феохромоцитомы.
Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа: клинический случай
Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН1) – это наследственная патология, характеризующаяся наличием двух и более опухолей (или гиперплазии) эндокринных желез, наиболее часто поражаются паращитовидные железы. Данная патология встречается довольно редко и изучена недостаточно, однако, учитывая высокую распространенность первичного гиперпаратиреоза в популяции, требует знания подходов к ведению таких больных. Важное прогностическое значение имеет выявление больных из группы риска, поскольку заболевание часто диагностируется спустя годы после возникновения первых клинических симптомов, что может отрицательно повлиять на прогноз. С целью своевременного скрининга и лечения, а также всестороннего динамического контроля за больными с синдромом МЭН1 необходима повышенная настороженность в отношении этой наследственной патологии. Комплексный междисциплинарный подход к ведению больного позволяет улучшить выявляемость заболевания и увеличить продолжительность жизни. В статье представлено собственное клиническое наблюдение больной с синдромом МЭН1 с гетерозиготной заменой с.1261Т>С:р.С421R гена MEN1, не описанный ранее в литературе.
Ключевые слова: синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, первичный гиперпаратиреоз, гиперкальциемия, паратгормон, паращитовидные железы, нейроэндокринные опухоли, аденома гипофиза.
Для цитирования: Тевосян Л.Х., Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А. Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа: клинический случай. РМЖ. 2017;1:61-63.
The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1: clinical case
Tevosyan L.H., Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A.
M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow
MEN syndrome type 1 is a hereditary pathology characterized by the presence of two or more tumors (or hyperplasia) of the endocrine glands most commonly located in the parathyroid glands. This pathology is quite rare and poorly studied, however, given the high prevalence of primary hyperparathyroidism in the population, it requires certain knowledge for the treatment of such patients. Identification of patients at risk has an important prognostic significance, because the disease is often diagnosed years after the occurrence of the first clinical symptoms, which may adversely affect the prognosis for the patient. It is necessary to increase vigilance against this hereditary disease for a prompt screening and treatment, as well as comprehensive dynamic monitoring of patients with the syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1. An integrated, multidisciplinary approach to patient management can improve the detection of the disease and increase life expectancy. The article presents the clinical observation of a patient with syndrome of MEN 1 type and heterozygous substitution s.1261T> C: r.S421R MEN1 gene, which hasn’t been described in the literature yet.
Key words: multiple endocrine neoplasia type 1, primary hyperparathyreodism, hypercalcemia, parathyroid hormone, parathyroid glands, neuroendocrine tumors, pituitary adenoma.
For citation: Tevosyan L.H., Dreval’ A.V., Kryukova I.V., Barsukov I.A. The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 1: clinical case // RMJ. 2017. № 1. P. 61–63.
В статье представлен клинический случай синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа
Синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) – генетически детерминированная патология с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющаяся доброкачественными или злокачественными опухолями (гиперплазией) двух и более эндокринных желез [1–3]. Синдром МЭН характеризуется высокой степенью пенетрантности, которая к 20-летнему возрасту составляет 50%, к 40 годам – 95% [4, 5]. Риск развития синдрома МЭН в семьях с данной патологией составляет около 75%. В 50% случаев синдром развивается спорадически, т. е. обусловлен вновь возникшей (de novo) мутацией в половых или соматических клетках. Риск развития синдрома МЭН у ребенка со спорадической формой составляет 50%.
Выделяют несколько типов синдрома МЭН, которые отличаются генетической основой, локализацией и сочетанием поражения внутренних органов. Синдром МЭН 1–го типа (МЭН1) – синдром Вермера – наиболее часто характеризуется наличием патологии околощитовидных желез (гиперплазии или аденомы), нейроэндокринной опухолью (НЭО) поджелудочной железы и опухолью аденогипофиза. Для синдрома МЭН 2-го типа характерно наличие медуллярного рака щитовидной железы как постоянного признака, сочетание которого с феохромоцитомой и паратиромой относят к синдрому МЭН 2А типа (синдром Сиппла), а при сочетании феохромоцитомы с множественными ганглионейромами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта – МЭН 2Б типа (синдром Горлина). Различают также синдром МЭН 4-го типа, который характеризуется наличием паратиромы, опухолей аденогипофиза, репродуктивных органов, почек и надпочечников [6, 7].
Синдром МЭН1 наследуется аутосомно-доминантно, но может возникать и спорадически. Распространенность синдрома составляет до 15–30 случаев на 100 000 населения [8]. Причиной развития синдрома является мутация в гене – супрессоре опухолей, расположенном на 11-й хромосоме (11q13). Ген кодирует белок менин, регулирующий пролиферацию клеток. Синдром МЭН1 чаще манифестирует в молодом возрасте (20–25 лет) первичным гиперпаратиреозом, который характеризуется более мягким течением, при этом высокой частотой рецидивов после паратиреоидэктомии (50% от 8 до 12 лет после операции) и морфологически проявляется гиперплазией трех или четырех паращитовидных желез [1]. Первичный гиперпаратиреоз выявляется в 90% случаев синдрома МЭН1 к 40 годам.
В 30–80% случаев синдрома МЭН1 встречаются энтеропанкреатические опухоли, вырабатывающие различные гормоны: соматостатин, грелин, вазоактивный интестинальный пептид, серотонин, кальцитонин, нейротензин, гастрин, хромогранин А или Б, инсулин, проинсулин, глюкагон. Они характеризуются мультицентрическим ростом, чаще манифестируют после 40 лет.
Опухоли гипофиза при синдроме МЭН1 в 2 раза чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Среди опухолей гипофиза при синдроме МЭН1 наиболее часто встречаются пролактиномы (60%), а также опухоли, секретирующие гормон роста (25%). Реже встречаются макроаденомы, которые характеризуются агрессивным ростом и низкой чувствительностью к терапии. Менее чем в 5% случаев встречаются нефункциональные опухоли, кортикотропиномы [2].
При синдроме МЭН1 также могут диагностироваться опухоли, расположенные в бронхах и тимусе. Опухоли тимуса чаще являются нефункциональными, характеризуются агрессивным ростом и преимущественно встречаются у курильщиков [3]. У женщин чаще наблюдаются карциноиды бронхов, которые могут секретировать соматостатин, серотонин, кортикотропин и гормон роста. Липомы при синдроме МЭН1 могут располагаться подкожно, ретроперитонеально, висцерально и плеврально [4]. У 20–40% больных встречаются опухоли надпочечников, чаще всего доброкачественные (аденомы, диффузная или узловая гиперплазия) и гормонально неактивные [4].
Ожидаемая продолжительность жизни больных с синдромом МЭН1 снижена. Благоприятный прогноз имеется при раннем выявлении синдрома и своевременном лечении, что предотвращает инвалидизацию. У больных с множественными злокачественными опухолями (глюкагономой, инсулиномой, випомой, гастриномой) прогноз хуже. Смертность составляет 50% у больных старше 50 лет, примерно в половине случаев – вследствие злокачественных НЭО и карциноидных опухолей тимуса [5, 9]. В связи с этим очень важно наблюдение пациентов специалистами различного профиля (гастроэнтерологов, онкологов, хирургов-эндокринологов, радиологов, генетиков), имеющих опыт лечения данного заболевания.
Клинический случай
Больная М., 35 лет, в 2016 г. обратилась к кардиологу консультативно-диагностического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в связи повышением артериального давления максимально до 200/100 мм рт. ст., которое стало отмечаться с 20-летнего возраста. При лабораторном обследовании впервые была выявлена гиперкальциемия, больную направили на консультацию к эндокринологу. При проведении лабораторных исследований для уточнения наиболее вероятных причин гиперкальциемии отмечалось повышение паратгормона (ПТГ) до 69,6 пг/мл (референсные значения 15,0–65,0) и 10,1 пмоль/л (реф. зн. 1,26–7,58). При двухкратном повторном исследовании общего кальция крови было подтверждено его повышение до 2,63 и 2,69 ммоль/л (реф. зн. 2,10–2,55), а также выявлено снижение неорганического фосфора до 0,64 ммоль/л (реф. зн. 0,87–1,45). В биохимическом анализе крови исследовались общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, уровень которых был в пределах референсных значений, а также креатинин – 72 мкмоль/л (реф. зн. 44–80) с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Коккрофта – Голта, которая составила 93 мл/мин. Также при определении кальция в суточной моче была отмечена гиперкальциурия – 8,8 ммоль/сут (реф. зн. 0–6,2). У больной диагностирован первичный гиперпаратиреоз.
У пациентки исследован витамин D сыворотки крови 25(ОН)D, уровень которого составил 18,9 нг/мл, что говорит о его дефиците. Несмотря на наличие легкой гиперкальциемии, под контролем общего кальция крови и ПТГ был назначен препарат колекальциферола в стандартной насыщающей дозе 7000 МЕ/сут курсом 8 нед. После восполнения дефицита витамина D (до 31,3 нг/мл) показатели кальция крови и ПТГ оставались в исходных пределах.
Дальнейшее обследование с применением инструментальных методов диагностики было направлено на поиск возможных костных и висцеральных проявлений первичного гиперпаратиреоза и визуализацию паращитовидных желез.
Была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, при которой выявлено незначительное снижение минеральной плотности кости (по Z-критерию) по сравнению с возрастной нормой только в проксимальном отделе бедра – 1,4SD (neck), при отсутствии в анамнезе переломов и деформаций скелета. При эзофагогастродуоденоскопии диагностированы дистальный катаральный эзофагит и гастродуоденит. В проекции хвоста поджелудочной железы выявлено гипоэхогенное округлое образование неоднородной структуры размером 10×8 мм по данным ультразвукового исследования брюшной полости и почек. Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием также выявила объемное образование в хвосте поджелудочной железы, размеры которого составили 14,5×14,5×15 мм, кроме этого были отмечены признаки гиперплазии левого надпочечника.
Ультразвуковое исследовании щитовидной и паращитовидных желез показало наличие гипоэхогенного округлого образования с четкими контурами размером 6×4×4 мм позади нижнего полюса левой доли щитовидной железы, что трактовалось как вероятное образование левой нижней паращитовидной железы, требующее дифференцирования с лимфатическим узлом. На мультиспиральной компьютерной томографии шеи и средостения с контрастированием вдоль задне-нижнего контура левой доли щитовидной железы также выявлено образование неправильной округлой формы размером 6,0×6,1 мм, что было расценено как вероятная аденома паращитовидной железы. В переднем средостении, кпереди от восходящей части аорты и легочного ствола, определялось мягкотканное образование неправильной округлой формы с четкими контурами, не реагирующее на контрастное усиление, размером 17×40×21 мм, прилежащее к восходящему отделу аорты и легочному стволу. При сцинтиграфии с однофотонной эмиссионной томографией шеи и средостения определялся очаг гиперфиксации радиофармпрепарата по заднему контуру левой доли щитовидной железы на уровне ее нижней трети, что расценено как аденома левой нижней околощитовидной железы.
Учитывая молодой возраст больной, подтвержденный первичный гиперпаратиреоз, а также выявленное образование поджелудочной железы, было высказано предположение о наличии синдрома МЭН1 и рекомендовано скрининговое обследование родственников первой линии родства. Проведены диагностические тесты для исключения первичного гиперпаратиреоза как наиболее частого проявления предполагаемой наследственной патологии. У матери выявлено повышение общего кальция до 3,09 ммоль/л (реф. зн. 2,1–2,55) и ПТГ 78,4 пг/мл (реф. зн. 12–65); у родного брата – кальций ионизированный составил 1,22 ммоль/л (реф. зн. 1,03–1,23), ПТГ – 6,91 пмоль/л (реф. зн. 1,6–6,9). В настоящее время проводится дальнейшее обследование родственников.
Продолжено обследование больной для исключения гормональной активности выявленного образования поджелудочной железы, гиперфункции коры надпочечников, а также других возможных проявлений синдрома МЭН1 при отсутствии каких-либо специфических жалоб и симптомов. При магнитно-резонансной томографии гипофиза с контрастированием патологии не выявлено. Несмотря на это, гормональное обследование включило определение гормонов аденогипофиза: адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона, пролактина, а также инсулиноподобного фактора 1 (ИРФ-1), кортизола крови – отклонений от референсных значений не выявлено. Указание на подъем артериального давления и вероятная гиперплазия надпочечника послужили показанием к исследованию уровня альдостерона крови и активности ренина плазмы с расчетом альдостерон-ренинового соотношения, а также метилированных катехоламинов в суточной моче (метанефрина и норметанефрина). Повышения данных параметров не выявлено. Уровень исследованного хромогранина А также был в пределах нормальных значений, другие маркеры НЭО по техническим причинам не определялись. Отсутствие отклонений исследуемых лабораторных параметров позволило в настоящее время исключить гормональную активность образования поджелудочной железы и гиперфункцию коры надпочечников.
В дальнейшем больной было проведено генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в Эндокринологическом научном центре. По результатам ДНК-диагностики (ПЦР, прямое секвенирование экзонов 2–10 гена MEN1) выявлена гетерозиготная замена с.1261Т>С:р.С421R. Мутация в том же кодоне описана при синдроме МЭН1, однако конкретная мутация ранее не была описана.
Таким образом больной был поставлен диагноз: «Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа. Первичный гиперпаратиреоз, мягкая форма. Аденома левой нижней околощитовидной железы. Гормонально неактивное образование поджелудочной железы. Образование переднего средостения».
Следует отметить наличие у больной осложненного акушерско-гинекологического анамнеза. Первая неразвивающаяся беременность была прервана на сроке 5 нед. гестации в возрасте 29 лет. Вторая беременность в 32 года завершилась экстренным оперативным вмешательством путем кесарева сечения на сроке 24–25 нед. в связи с тяжелой преэклампсией. Было рекомендовано проведение генотипирования, по результатам которого выявлен полиморфизм, ассоциированный со снижением фибринолитической активности и риском тромбозов в гетерозиготной форме SERPINE1: 4G/5G (PAI1:4G/5G4; Ins/Del G) и полиморфизм, предрасполагающий к тромбозам в гетерозиготной форме MTHFR: C677T (Ala222Val).
Молодой возраст является одним из абсолютных показаний к оперативному лечению первичного гиперпаратиреоза. Однако неоднозначность современных подходов относительно объема хирургического вмешательства на паращитовидных железах у больных с синдромом МЭН1 и мягкое течение гиперпаратиреоза у данной больной позволили придерживаться в настоящее время консервативной тактики ведения. Возможное планирование беременности должно послужить поводом для повторного решения вопроса о необходимости оперативного лечения в связи с риском утяжеления гиперкальциемии, а сочетание с выявленной генетической предрасположенностью к тромбообразованию требует всестороннего дальнейшего наблюдения с участием специалистов различного профиля.
Заключение
Данное клиническое наблюдение свидетельствует о важности скринингового исследования общего кальция крови при наличии неспецифических проявлений первичного гиперпаратиреоза. Молодой возраст больных с подтвержденным диагнозом первичного гиперпаратиреоза, в особенности сочетающегося с плохо контролируемым течением артериальной гипертензии, является безусловным поводом для проведения диагностического поиска синдрома множественной эндокринной неоплазии. Выявленная мутация гена MEN1 у представленной больной, возможно, способствует менее агрессивному течению заболевания. Выбранная консервативная тактика ведения должна сопровождаться активным динамическим контролем за развитием клинической картины для своевременной оценки показаний к оперативному лечению.
1. Eller-Vainicher C., Chiodini I., Battista C. et al. Sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity // J Bone Miner Res. 2009. Vol. 24(8). Р. 1404–1410.
2. Trouillas J., Labat-Moleur F., Sturm N. et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 non-MEN1 patients // Am J Surg Pathol. 2008. Vol. 32(4). Р. 534–543.
3. Ferolla P., Falchetti A., Filosso P. et al. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90(5). Р. 2603–2609.
4. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V. et al. Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) // J Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97(9). Р. 2990–3011.
5. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin Endocrinol Metab. 2001. Vol. 86(12). Р. 5658–5671.
6. Эндокринология. Национальное руководство под редакцией акад. РАН И.И. Дедова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 1112 [Еhndokrinologiya. Nacionalnoe rukovodstvo pod redakciej akad. RAN I.I. Dedova. M: Gehotar-Media. 2016. S. 1112 (in Russian)].
7. Древаль А.В. Эндокринология: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2016. С. 544 [Dreval A.V. Еndokrinologiya: rukovodstvo dlja vrachej. M.: Geotar-Media. 2016. S. 544 (in Russian)].
8. Vasilev V., Daly A.F., Petrossians P., Zacharieva S., Beckers A. Familial pituitary tumor syndromes // Endocrine Practice. 2011. Vol. 17(S. 3). 41–46.
9. Goudet P., Murat A., Binquet C. et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d'Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients // World J Surg. 2010. Vol. 34(2). Р. 249–255.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
К вопросу о нейроэндокринных опухолях
Реферат. В статье представлен обзор литературных данных по проблеме нейроэндокринных опухолей (НЭО) в историческом аспекте, включая современное состояние. Рассматриваются вопросы классификации, эпидемиологии, местного и общего проявления НЭО, их биологические маркеры, а также характеристики некоторых органных локализаций и лечение.
Ключевые слова. Нейроэндокринная опухоль, карциноид, APUD–система, островково–клеточные опухоли, гастрин, вазоактивный пептид (VIP), серотонин, карциноидный синдром.
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой разнородную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, находящихся во всех частях тела.
В 1902 г. S. Obendorfer (Обендорфер) впервые ввел термин «карциноид» [1]; в конце 1970–х гг. Пирс выдвинул концепцию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую он назвал APUD–системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Эти опухоли характеризуются способностью продуцировать пептиды, которые вызывают типичные гормональные синдромы. Большинство НЭО растут медленнее, чем другие эпителиальные злокачественные новообразования, однако и они могут быть агрессивными и резистентными к лечению.
В литературе и клинической практике для обозначения НЭО желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) до сих пор используют несколько синонимов. Обендорфер предложил термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 г. Термин «карциноид» в 2000 г. заменен определением «эндокринная опухоль» (ВОЗ). В настоящее время термин «карциноид» применяют только для нейроэндокринных новообразований легких. Термином «островково–клеточные опухоли» обозначают НЭО поджелудочной железы (ПЖ), хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие). Наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех эндокринных (нейроэндокринных) клеток общих иммунофенотипических особенностей.
К НЭО относят совершенно разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются карциноиды (НЭО) ЖКТ. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желез внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К НЭО также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность.
Классификация НЭО
Изучение особенностей терминологии, стадирования и степени злокачественности, предложенных ВОЗ, Европейским научным обществом по изучению НЭО (ENETS), Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC) и другими организациями, показало, что ни одна из систем классификации не может считаться универсальной (табл. 1).
С учетом особенностей течения НЭО различных локализаций в последнее десятилетие произошел пересмотр традиционной классификации. Так, для гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) НЭО типичный карциноид классифицируется как высокодифференцированная НЭО. В 2000 г. ВОЗ была разработана новая клиническая классификация НЭО ЖКТ и ПЖ, которая учитывает органную локализацию, клинические проявления, степень дифференцировки и биологический потенциал опухолевых клеток (табл. 2).
Кроме того, ВОЗ разработаны классификации, специфичные для конкретных анатомических локализаций, основанные на комплексе наиболее значимых прогностических факторов, к которым относятся глубина инвазии, наличие метастазов, размер первичной опухоли, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, нейроинвазия и митотическая активность, индекс пролиферации опухолевых клеток Ki–67 (MIB–1).
В настоящее время ведущими европейскими патологами в соответствии с консенсусом, достигнутым на ENETS в 2010 г., было предложено делить НЭО ЖКТ на 3 группы исходя из потенциала их злокачественности, который зависит от митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток (табл. 3).
В соответствии с этим в группы G1–G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ с интенсивной экспрессией хромогранина А и синаптофизина. К группе G3 на основании совокупности признаков (наличие множественных и отдаленных метастазов, инвазия сосудов и нервов, обширная инвазия, обычно слабо выраженная экспрессия хромогранина А, но интенсивная – синаптофизина, высокий митотический индекс и индекс Ki–67, крупные размеры, наличие некрозов, выраженный ядерный полиморфизм и др.) относят низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы, которые приведены в классификации НЭО ЖКТ ВОЗ (2000 г.). Следует отметить, что в соответствии с предложенным в последнее время делением опухолей на 3 группы (G1–G3) во вторую группу попадают опухоли с очень широким спектром индексов Ki–67 – от 2 до 20%.
В соответствии с классификацией ВОЗ НЭО легких к категории карциноидов относятся типичный карциноид (ТК) и атипичный карциноид (АК) – НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности. Остальные два типа опухолей: крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭР) относятся к категории низкодифференцированного рака высокой степени злокачественности, при этом КНЭК рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) является независимой нозологической единицей (табл. 4).
Эмбриологическая
классификация НЭО
Имеется более старая классификация, учитывающая закономерности эмбриогенеза. Классификация была разработана E.D. Williams и M. Sanders и используется до настоящего времени. Согласно этой классификации, НЭО различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия. К переднекишечному типу (Foregut) относятся НЭО тимуса, легкого, бронхов, пищевода, желудка, поджелудочной железы, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки. Особенностью этого типа опухолей является отсутствие секреторной активности или ее низкая степень, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома. К среднекишечному типу (Midgut) относятся опухоли дистальной части двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Они часто сопровождаются клиникой карциноидного синдрома. Заднекишечный тип (Hindgut) характеризуется локализацией опухоли в дистальных отделах сигмовидной кишки и прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно разнообразным течением, что связано с их гистогенезом.
Иногда НЭО ПЖ являются проявлением синдрома множественной неоплазии (МЭН). Крайне важным представляется вопрос, является ли опухоль частью синдрома МЭН или самостоятельным заболеванием. От решения этого вопроса зависит не только лечебная тактика, но и прогноз болезни. Под синдромом МЭН–1 (синдром Вермера) подразумевается моногенно детерминированное заболевание (аутосомно–доминантное заболевание), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО двенадцатиперстной кишки, желудка, еще реже – тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН–1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза, и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на 3–4–ю декаду [2,3].
Эпидемиология НЭО
В России в настоящее время нет статистических данных по заболеваемости НЭО. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма [4].
По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 35 случаев на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет (рис. 1) [5].
НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50% больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы. Наиболее частая локализация (~66%) – ЖКТ, преобладающее место расположения – слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе (рис. 2).
Функционирующие НЭО
и другие синдромы
Специфическим клиническим проявлением НЭО является карциноидный синдром.
В разных пропорциях эти опухоли секретируют биоактивные амины и пептиды, включая серотонин, хромогранины А и С, нейронспецифическую енолазу, 5–гидрокситриптофан, синаптофизин, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, нейротензин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин, различные тахикинины, рилизинг–гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р.
При ГЭП опухолях перечень таких маркеров достаточно широк и включает гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С–пептид, панкреатический полипептид (ПП), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, гистамин и некоторые другие гормоны. Спектр биохимических маркеров расширяется при НЭО легких и средостения определением кальцитонина, гистамина, НСЕ, паратиреоидного гормона (ПТГ) и АКТГ; при феохромоцитоме – основных катехоламинов (адреналина и норадреналина в крови или моче) и их метаболитов (экскреция с мочой нор– и метанефринов). Биохимические маркеры нашли применение при опухолях гипофиза – определение пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин); при НЭО щитовидной железы – определение кальцитонина, ТТГ, Т3 и Т4; при АКТГ–эктопическом синдроме – определение АКТГ и кортизола. При некоторых локализациях НЭО требуется также определение других гормонов и нейропептидов.
Секреция того или иного гормона не является стабильным параметром опухоли: многие неоплазмы могут секретировать несколько биологически активных веществ, причем по мере прогрессирования опухоли спектр продуцируемых веществ зачастую подвергается изменениям.
У части больных имеется только повышение биохимических маркеров без каких–либо проявлений клинических симптомов болезни с последующим развитием осложнений.
Нефункционирующие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие, они характеризуются относительно агрессивным течением [7–9].
Наиболее тяжелым осложнением является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь больших количеств биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием.
Биохимические маркеры НЭО
Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обычного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью ИГХ–исследования.
Необходимо отметить особое место хромогранина А в группе общих маркеров НЭО, который обладает, в отличие от других маркеров, наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. Хромогранин А относится к большому семейству растворимых высокомолекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокринными клетками. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по НЭО (ENETS), хромогранин А является обязательным маркером биохимического обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. Хромогранин А характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), синдроме МЭН (78%), бронхолегочной системы (70%), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость хромогранина А от распространенности процесса. По данным лаборатории клинической биохимии РОНЦ, при обследовании 55 больных ГЭП НЭО, получавших лечение в отделении химиотерапии РОНЦ с 2008 по 2010 г., было выявлено, что секреция хромогранина А коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей [10].
Повышение эффективности биохимической диагностики НЭО может быть достигнуто при расширении спектра исследуемых маркеров, как общих, так и специфических, в соответствии с опухолевой локализацией и клинической картиной. Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и карциноидного синдрома остаются серотонин и его метаболит – 5–ОИУК. В клинической практике в качестве маркера карциноидных опухолей наиболее информативно исследование 5–ОИУК, суточная экскреция которой более стабильна и менее подвержена вариабельности, чем концентрация серотонина в периферической крови, поскольку на уровень 5–ОИУК в существенно меньшей степени влияют индивидуальные особенности больных, их суточные биоритмы и психологическое состояние при взятии крови [6].
По результатам лаборатории клинической биохимии РОНЦ, у 65% больных при повышенном уровне серотонина в сыворотке крови наблюдается координированное увеличение экскреции 5–ОИУК суточной мочи, хотя существуют и исключения из данного правила [10].
Лечение НЭО
Наиболее четкий алгоритм выбора метода лечения при НЭО ЖКТ и поджелудочной железы был представлен на ESMO (схема 1) [Oberg К., 2010].
На первом этапе предпочтение отдается оперативному лечению ± радиотермоаблация, эмболизация и химиоэмболизация. Далее, в зависимости от гистологической принадлежности, при опухолях с Ki–6720% предлагается комбинированная химиотерапия темозоломидом, капецитабином и бевацизумабом либо цисплатином с этопозидом, аналоги соматостатина применяются при наличии клинического карциноидного синдрома.
Высокое содержание рецепторов соматостатина на клетках НЭО дало возможность разработать новый перспективный метод лечения – таргетную радионуклидную терапию, которая заключается в применении радионуклидов, связанных с молекулой аналога соматостатина, что позволяет прицельно доставлять энергию радиоактивного излучения (при распаде радионуклидов) к клеткам опухоли, содержащим рецепторы соматостатина.
В случае прогрессирования возможно использование (таргетной) радиотерапии: 177Lu–DOTA–октреотам либо 90Y–DOTA–октреотид в микросферах [11,12]. Также проводятся экспериментальные протоколы для второй линии лечения, включающие иматиниб, гефитиниб, цетуксимаб, бевацизумаб, темсиролимус.
Данные рекомендации являются условно универсальными, т.к. не охватывают все клинические ситуации, связанные с наличием НЭО и карциноидного синдрома. Сюда не вошли случаи множественного метастатического поражения из невыявленного первичного очага, первично–множественные опухоли, карциноидный синдром без наличия опухоли, МЭН–1, НЭО других локализаций (легкие, тимус и др.).
Таким образом, для больных высокодифференцированными НЭО актуальным является изучение новых препаратов и режимов, а также разработка последовательности лечения.
Литература
1. Obendorfer S. Karzinoide tumoren des dunndarms // Frankf. Z. Pathol. 1907. Vol. 1. P. 425–429.
2. Padberg B., Schroder S., Capella C. et al. Multiple endocrine neoplasia type–1 (MEN–1) revisited // Virch. Arch. – 1995.– Vol. 426. – P.541–548.
3. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е. Роль полипотентных клеток в развитии опухолей поджелудочной железы // Архив патологии.
4. Нейроэндокринные опухоли желудочно–кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения / Под ред. В.А. Горбунова, А.В. Егорова, А.В. Кочатков. – М., 2009. – 196 с.
5. James C. Yao, Manal Hassan, Alexandria Phan, et al. // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 3063–3072.
6. Stridsberg M., Oberg K., Engstrom U., Lundquist G. Measurements of chromogranin A, chromogranin В (secretogranin I),chromogranin С (secretogranin II) and pancreostatin in plasma and urina from patients with carcinoid tumours // J. Endocrinol. 1995. Vol. 144. P. 49–59.
7. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 1–18.
8. Kulke M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol. 29. P. 363–370.
9. Rindi G., Bordi C. Highlights of the biology of endocrine tumours of the gut and pancreas // Endocrin. Relat. Cancer. 2003. Vol. 10. P. 427–436.
10. Любимова Н.В., Костылева О.И., Маркович А.А. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты, 2010.
11. Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Kam B.L. et al. Treatment of patients with gastroenteropancreatic (GEP) tumors with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177 Lu–DOTA(0),Tyr3octreotate // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003. Vol. 30. P. 417–422.
12. Kwekkeboom D.J., Mueller–Brand J., Paganelli G. et al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs // J. Nucl. Med. 2005. Vol. 46(suppl 1). 62S–66S.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Читайте также: