Обзор гистиоцитозов

Обновлено: 05.05.2024

Гистиоцитоз — это клональное пролиферативное заболевание, при котором происходит активное размножение патологических иммунных клеток гистиоцитов и эозинофилов, которые инфильтрируют органы, вызывая в них фиброзные изменения и, как следствие, нарушение их работы.

Причины развития гистиоцитоза

Причины развития гистиоцитоза остаются предметом исследований. Наследственная теория не нашла своего подтверждения. Предполагается, что сбой в работе иммунной системы и развитие аутоагрессии может быть спровоцировано вирусом герпеса 6 типа. Также есть данные о том, что развитие болезни может быть спровоцировано курением табака. Об этом свидетельствует тот факт, что около 90% взрослых больных являются курильщиками, а отказ от курения уменьшает симптомы гистиоцитоза даже без применения терапии. У 50% больных гистиоцитозом в клетках Лангерганса обнаруживается мутация V600E в гене, который кодирует белок BRAF.

Патогенез заболевания также до конца не изучен. Основным звеном считается накопление в тканях патологически измененных дендритных клеток. В норме они синтезируются в костном мозге и оттуда мигрируют в некоторые органы. Там они занимаются поглощением чужеродных агентов (антигенов), которые поступают в организм из внешней среды, а также «обучением» лимфоцитов для формирования иммунного ответа.

При гистиоцитозе в гистиоцитах нарушается процесс запрограммированной гибели (апоптоз). В свою очередь, медиаторы воспаления, которые синтезируются лимфоцитами, стимулируют рост и интенсивную пролиферацию гистиоцитов, что приводит к их активному размножению и слиянию с эозинофилами. Итогом является образование гигантоклеточных гранулем, которые замещают нормальную ткань органов и приводят к нарушению его работы.

Классификация гистиоцитоза

В зависимости от локализации очагов поражения выделяют:

Гистиоцитоз с единичным поражением одной анатомической области. Например, может иметься единичный очаг в коже, кости, легком или лимфатическом узле.
Множественная форма с поражением одной анатомической области — в одном органе может быть несколько очагов поражения.

С вовлечением 2 и более органов, но без нарушения их функции.
С вовлечением нескольких органов с нарушением их функции.

Симптомы гистиоцитоза

В клиническом течении выделяют 2 вида заболевания: моносистемный и мультисистемный. При моносистемном варианте страдает один орган, во втором случае — 2 и более.

Моносистемный гистиоцитоз

Наиболее часто при моносистемном гистиоцитозе отмечается поражение костей. В первую очередь, страдают кости черепа, реже гранулемы локализуются в трубчатых костях, костях таза и позвонках. Нередки случаи, когда болезнь протекает бессимптомно, но бывают и клинические проявления, например, болезненная отечность в зоне поражения, изъязвления кожи. Поражение костей может спонтанно регрессировать или трансформироваться в системный процесс.

Второе место после поражения костей при моносистемной форме гистиоцитоза занимает кожа. Проявления имеют вид узловых образований, множественных папул или язвенных бляшек. Локализуются они чаще в генитальной и перианальной области. Может отмечаться и экстрагенитальная локализация, например, на лице, туловище или руках.

Поражение легких. Это проявление чаще встречается у взрослых людей. Симптомами служат сухой кашель, боли в грудной клетки, ночная потливость, повышение температуры. Может отмечаться снижение массы тела.

Мультисистемный гистиоцитоз может развиваться в любом возрасте, но чаще страдают дети. Наиболее сложная форма заболевания (диссеминированный гистиоцитоз) приходится на первые 2-6 лет жизни человека.

Болезнь Леттера-Сиве. Начинается с повышения температуры и/или сыпи на коже. Чуть реже начало характеризуется поражением внутренних органов. Кожные проявления очень вариабельны и диссеминированы. На голове, груди и между лопаток располагаются жирные корки, напоминающие себорею. На коже туловища и в паховых складках образуются обильные папулы коричневого, красного или желтого цветов, в их центре могут быть пузырьки.

В дальнейшем возможно мокнутие, изъязвление и даже некротизация. Симптомы поражения внутренних органов вариабельны, от бессимптомного течения, до грубой патологии. При поражении костного мозга отмечается анемия, тромбоцитопения, которая может привести к геморрагической сыпи. Костные и легочные проявления аналогичны моносистемному варианту гистиоцитоза.

Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена — это еще один вариант гистиоцитоза. Развивается в основном у детей. Характеризуется классической триадой: поражение костей, экзофтальм и несахарный диабет. Также могут иметься характерные для гистиоцитоза поражения кожи и внутренних органов. Экзофтальм (выпячивание глаза) развивается вследствие образования гранулем в области мягких тканей глаза или глазницы. Диабет образуется в следствие гипофизарно-питуитарного поражения. На этом фоне могут быть неврологические нарушения, которые обусловлены как поражением головного мозга, так и костей черепа.

При мультифокальных формах гистиоцитоза в процесс могут вовлекаться следующие органы:

Лимфатические узлы — проявляется лимфаденопатией (увеличением лимфатических узлов), в ряде случаев лимфоузлы могут сливаться и образовывать конгломераты.
Ухо. Характерны наружные отиты, которые плохо реагируют на антибиотики.
Печень. Поражения печени проявляются гепатомегалией, желтухой, а также симптомами, которые свидетельствуют о тяжелой печеночной недостаточности (отеки, кровотечения, энцефалопатии).
Селезенка. Проявляется спленомегалией.
Костный мозг. Поражение костного мозга ведет к угнетению кроветворения и, как следствие, развитию пенических синдромов, например, анемии, тромбоцитопении с повышенной кровоточивостью, нейтропении и развитием тяжелых инфекций.
Легкие. Симптоматически поражение легких аналогично монофокальному гистиоцитозу.
Эндокринные железы. Нарушение работы эндокринных желез в основном связано с поражением гипофиза — железы, которая регулирует всю работу эндокринной системы. Проявляется это не только несахарным диабетом, но и нарушением работы щитовидной железы, надпочечников и др.
Центральная нервная система. Симптомы будут зависеть от локализации патологических очагов. Это может быть, как общемозговая симптоматика (нарушение сознания, судороги), так и очаговые неврологические проявления.
Желудочно-кишечный тракт. Для гистиоцитоза характерны симптомы энтероколита (тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Диагностика гистиоцитоза

Решающим методом диагностики гистиоцитоза является гистологическое исследование биопсийного материала из патологических очагов с проведением иммуногистохимии. Патогномическим признаком является экспрессия клетками CD1a и S100, также широкий интерес представляет определение CD207.

Кроме того, все больные гистиоцитозом должны проходить комплексное обследование для определения формы заболевания и оценки текущего состояния. Назначаются лабораторные анализы, проводится УЗИ внутренних органов, выполняется рентгенография костей. При необходимости, пациент получает консультацию узких специалистов.

Лечение гистиоцитоза

Лечение гистиоцитоза зависит от клинических проявлений заболевания. При поражении кожи назначаются следующие средства:

Топические глюкокортикостероиды.
PUVA-терапия.
Хирургическое иссечение единичных новообразований.
Лучевая терапия.
Винбластин.

При поражении костей назначают следующее лечение:

Кюретаж патологических очагов.
Лучевая терапия в низких дозах.
Назначение винбластина и бисфосфонатов.

При лечении мультифокальных и диссеминированных форм применяется полихимиотерапия, терапия 2-хлородеоксиаденозином, а также терапия аллогенными стволовыми клетками. Неплохие результаты показало лечение талидомидом и алемтизумабом, но эти препараты пока находятся в фазе клинических испытаний. При лечении резистентных форм гистиоцитоза применяют кладрибин.

Прогноз при гистиоцитозе

Прогноз при гистиоцитозе будет зависеть от вида заболевания. Локализованные формы в основном протекают доброкачественно и склонны к спонтанным ремиссиям. Диссеминированные формы гистиоцитоза могут быстро прогрессировать и приводить к летальному исходу. Прогностическим индикатором является реакция на полихимиотерапию. При хорошей реакции опухоли общая выживаемость составляет 89-91%, а при первичной резистентности она снижается до 17-34%.

В клинике «Евроонко» для лечения гистиоцитоза используются новейшие лекарственные препараты согласно современным стандартам, а в сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов.

Обзор гистиоцитозов

Гистиоцитозы - классификация, диагностика, лечение

Гистиоцитозы - группа опухолевых заболеваний составляет 3-4% от всех опухолей детского возраста. Опухоли развиваются из макрофагально/моноцитарной группы клеток.

Эти клетки образуются в костном мозге, некоторое время циркулируют в крови в виде моноцитов, а затем мигрируют в ткани, где образуют макрофагальные элементы печени, селезенки, легких, костного мозга и тканей (гистиоциты) или антиген-продуцирующие клетки (дендритные клетки).

Заболевания, относящиеся к 1 классу, часто многоочагового характера, проявляют чувствительность к цитостатикам и излучению и могут приводить к смертельному исходу.

Классификация гистиоцитозов недавно была пересмотрена, и сейчас она основывается на характеристике инфильтрирующих гистиоцитов.
1. Гистиоцитозы 1 класса характеризуются присутствием клеток Лангерганса. Эти клетки могут быть незлокачественными и способны реагировать на медиаторы иммунного ответа. В электронном микроскопе в них можно видеть типичные гранулы Бирбека. Пока нет единого мнения по поводу того, является ли это заболевание злокачественным. Однако в некоторых исследованиях продемонстрирована моноклональная природа этих клеток.
2. Гистиоцитозы класса 2 характеризуются наличием инфильтратов реактивных макрофагов. К этому классу относятся два редких вида заболевания, которые быстро заканчиваются смертельным исходом, семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз и инфекционный гемофагоцитарный синдром.
3. К классу 3 относятся злокачественные опухоли гистиоцитарного происхождения, включая моноцитарный лейкоз.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (1 класс гистиоцитозов)

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) обычно называют гистиоцитозом X. Он объединяет целый ряд заболеваний: болезнь Леттерера-Сиве эозинофильную гранулему и болезнь Хенда-Шюллера-Кристиана. Болезнь Леттерера-Сиве представляет собой острое заболевание детского возраста, характеризующееся гепатоспленомегалией, набуханием лимфатических узлов, тромбоцитопенией и развитием кожной сыпи.

При обследовании обычно обнаруживаются себор-рейные высыпания на волосистой части головы, имеющие вид чешуйчатых напластований Образование многочисленных инфильтратов в коже, печени, селезенке и в костном мозге приводит к фунциональным расстройствам печени, одышке и к нарушениям функции костного мозга. Часто в костях развиваются литические очаги. Болезнь, ранее известная под названием эозинофильная гранулема, характеризуется рядом синдромов: от отдельных повреждений, развивающихся на костях, обычно у старших детей, до множественных проникающих костных повреждений.

Для детей моложе 3 лет прогноз оказывается неблагоприятным. Обычно детей беспокоят боли в костях, при осмотре обнаруживается лимфоаденопатия. Известны случаи спонтанного излечения. У некоторых детей обнаруживаются множественные эозинофильные гранулемы.

Иногда диагносцируется несахарный диабет, который развивается на почве поражения гипофиза или вызывается опухолью локализованной в глазнице (болезнь Хенда-Шюллера-Кристиана). Также наблюдается увеличение размеров печени и селезенки и появление кожных инфильтратов, однако эта болезнь носит менее агрессивный характер, чем болезнь Леттерера-Сиве. Как при эозинофильной гранулеме, развитие болезни может прекратиться, и по прошествии 3-4 лет рецидивы больше не наблюдаются.

Несахарный диабет принимает хроническую форму. Может развиться такое хроническое неврологическое расстройство как печеночная энцефалопатия на фоне цирроза с портальной гипертензией.

Прогноз и лечение гистиоцитозов у детей

Максимальная смертность наблюдается у маленьких детей и при инфильтрации опухолью внутренних органов (легких, печени и костного мозга). Отдельные повреждения костей лечат выскабливанием и местным назначением стероидов. Нередко эффективной оказывается лучевая терапия, назначенная в небольших дозах, однако при этом увеличивается риск развития костных сарком в отдаленные сроки после облучения. Больных с более распространенным опухолевым процессом можно лечить цитостатиками.

Наиболее часто назначают преднизолон, винбластин, этопозид, хлорамбуцил и метотрексат. Однако болезнь может протекать очень вяло и проходить даже без лечения, поэтому крайне важно избегать развития токсикозов. Во многих случаях (особенно когда болезнь ограничена поражением костей) лечение можно приостановить на длительный срок.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Гистиоцитоз. Виды гистиоцитоза.

Гистиоцитозы — это группа редких и весьма разнообразных по агрессивности и биологическому потенциалу заболеваний, объединенных наличием пролиферативных процессов в моноцитарно-макрофагальной системе. При этом в одной группе оказываются совершенно разные по клиническому течению болезни: от системных новообразований, быстро приводящих к гибели, до единичных доброкачественных гранулем. Это понятно: особенности клиники, прогноза и лечения находятся в тесной зависимости от дифференцировки и степени зрелости гистиоцитарных элементов.

Клетки системы мононуклеарных фагоцитов являются значимым клеточным компонентом иммунного ответа организма, они происходят из промоноцитов костного мозга, которые служат источником двух функционально различных клеточных линий. Первая клеточная линия — истинно макрофагальная, она включает в себя моноциты периферической крови и их производные — тканевые гистиоциты. Вторая клеточная линия объединяет популяцию дендритических клеток, которые в процессе филогенеза утратили фагоцитарную функцию и являются антигенпрезентативными клетками. К этой линии относятся дендритические ретикулярные клетки, интердигитирующие ретикулярные клетки и клетки Лангерганса.

Гистиоцитоз X (син.: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, лангергансоклеточный гистиоцитоз) — одна из форм гистиоцитарных заболеваний. Долгое время происхождение клеток, составляющих основу морфологического субстрата болезни, не было известно, поэтому заболевание обозначалось термином «гистиоцитоз X», и лишь после того как было доказано, что пораженные клетки являются специфическими дендритическими клетками, известными как клетки Лангерганса, его название было изменено на «гистиоцитоз из клеток Лангерганса».

Этиология гистиоцитоза X не установлена. Предполагалось, что в основе заболевания лежит патология иммунной регуляции, обсуждалась вероятность дефекта взаимодействия Т-лимфоцитов и макрофагов, изучалась роль вирусов, в частности вируса простого герпеса 6-го типа. В настоящее время обнаружено, что пролиферация клеток Лангерганса при гисти-оцитозе X носит моноклональный характер, однако убедительных данных, позволяющих считать эти клетки нормальными или опухолевыми, пока не получено.

Выделяют следующие основные клинические варианты гистиоцитоза X.

Болезнь Леттерера—Сиве (злокачественный гистиоцитоз детского возраста) — редкий вариант, отличающийся высокой летальностью, обычно поражает детей в возрасте до 3 лет, чаще мальчиков. Помимо множественных системных изменений в лимфатических узлах, внутренних органах и костях скелета наблюдаются характерные кожные повреждения — эритрематозные высыпания и крупные коричневые шелушащиеся папулы, которые быстро изъязвляются.

Болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена — также редкий вариант, поражаются дети и, значительно реже, взрослые. Заболевание системное, медленно прогрессирующее, выявляются гранулематозные поражения костей, лимфатических узлов, внутренних органов. Прогноз зависит от степени диссеминации. На поздних стадиях болезнь характеризуется классической триадой, включающей экзофтальм, несахарный диабет и гранулемы в костях черепа. Кожные поражения обнаруживаются приблизительно в 1/3 случаев, при этом на груди, в подмышечных и паховых областях появляются дермальные инфильтраты в виде крупных папул.

Эозинофильная гранулема (гранулема из клеток Лангерганса, локализованный гистиоцитоз X) — доброкачественное заболевание детей старшего возраста и взрослых, обычно наблюдаются остеолитические очаги поражения в костях, но возможно появление и внекостных очагов, в том числе в коже и слизистых оболочках. Плотные папулы и узлы обычно располагаются на лице, волосистой части головы и в подмышечных впадинах.

Таким образом, кожные изменения при гистиоцитозе X, как правило, являются составной частью генерализованного заболевания. Наиболее часто кожа поражается у детей раннего возраста. Клинические проявления полиморфны и неспецифичны, больные длительно наблюдаются с диагнозами экземы, себорейного дерматита. Чаще всего поражается кожа волосистой части головы, туловища. Обычно изменения заключаются в появлении папулезных высыпаний беловатого или красно-коричневого цвета, покрытых корочкой, нередко сопровождающихся изъязвлением. Поражение слизистых оболочек полости рта проявляется стоматитом, гиперплазией десен. Гистологические проявления при разных клинических вариантах гистиоцитоза X не имеют существенных различий. Инфильтраты в коже обычно располагаются в поверхностных отделах дермы, чаше полосовидные, но могут образовывать узлы. Иногда наблюдается диффузная инфильтрация всех слоев дермы. Часто отмечается эпидермотропизм, могут быть вовлечены также волосяные фолликулы. На ранних стадиях повреждения напоминают воспалительную гранулему. Отмечается пролиферация атипичных гистиоцитов. Кроме гистиоцитов в инфильтратах часто присутствуют эозинофилы. Особенно их много при эозинофильной гранулеме. На более поздних стадиях эозинофильных гранулем, при благоприятном течении заболевания, эозинофилы исчезают, в инфильтрате преобладают пенистые клетки и фибробласты, позже фиброз становится интенсивным.

Диагностика гистиоцитоза X основывается на обнаружении клеток Лангерганса. Они имеют плотную эозинофильную цитоплазму, хотя в отдельных клетках цитоплазма может быть пенистой, вакуолизированной, содержать фагоцитированные включения и гемосидерин. Ядра клеток крупные, бледные, с нежным хроматином и мелкими ядрышками, контуры их изрезанные, форма овальная, расщепленная или бобовидная.

Обнаруживаемые клетки Лангерганса позитивно реагируют с протеином S-100 в формалинфиксированных срезах и антигеном CD la (ОКТ-6) при постановке реакции в замороженных срезах. Ультраструктурно в этих клетках обнаруживаются гранулы Бирбека.

- Вернуться в оглавление раздела "Дерматология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

а) Терминология:

1. Аббревиатуры:
• Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛЛКГ):
о Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ)
• БолезньЭрдгейма-Честера (БЭЧ)
• Болезнь Розаи-Дорфмана (БРД)

2. Синоним:
• БРД: синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией

3. Определение:
• Редкие заболевания, характеризующиеся скоплением макрофагов, дендритных клеток, моноцитов и их производных в различных тканях и органах
• ЛЛКГ: изолированная форма ЛКГ у курильщиков, характеризующаяся гранулематозной инфильтрацией стенок дистальных бронхов клетками, происходящими из миелоидных дендритных клеток (напр., клетками Лангерганса)
• БЭЧ: заболевание дендритных клеток, отличных от клеток Лангерганса, характеризующееся ксантоматозной инфильтрацией пораженных тканей «пенистыми» гистиоцитам
• БРД: доброкачественная пролиферация гистиоцитов и/или фагоцитов

б) Визуализация:

1. Рентгенологическая картина:
• ЛЛКГ: неспецифические ретикулярные изменения
• БРД: ретикулярные изменения с преимущественным поражением базальных отделов в отсутствие «сотового легкого»

(Слева) На рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции у курящей женщины 22 лет легочным лангергансоклеточным гистиоцитозм с жалобами на боль в грудной клетке и затруднение дыхания определяются диффузные ретикулярные изменения с преимущественной локализацией в верхних долях обоих легких.
(Справа) На аксиальной КТ с КУ у этой же пациентки визуализируются тонкостей ные кисты неправильный формы, сливающиеся в большие кистозные образования с неровными краями. Заболевание на поздней стадии может быть сложно дифференцировать со сливной центрилобулярной эмфиземой или другими кистозными поражениями легких. (Слева) На корональной КТ с КУ у этой же пациентки визуализируются множественные кисты в обоих легких, некоторые-с неровными краями. Кисты располагаются преимущественно в верхних отделах легких, базальные отделы относительно интактны.
(Справа) На микрофотографии с малым увеличением (окраска гематоксилин-эозином) образца тканей, полученных у пациента с легочным лантергансоклеточным гистиоцитозом в завершающей стадии, видны гиалинизированные звездчатые рубцы, в которых часто отсутствуют клетки Лангерганса. Рубцы обычно располагаются вдоль периферических дыхательных путей (бронхиол и альвеолярных протоков) и соотносятся с очагами с лучистыми контурами, обнаруживаемыми на КТ. (Слева) На рентгенограмме плечевого сустава в прямой проекции у молодого курильщика с легочным лангергансоклеточным гистиоцитозом визуализируется хорошо отграниченный литический очаг в дистальных отделах правой ключицы, приводящий к разрушению кортикальной пластинки и периостальной реакции. Обратите внимание на едва различимую кисту в верхней доле правого легкого. Костные литические очаги могут протекать бессимптомно или проявляться локальной болью.
(Справа) На корональной КТ без КУ у этого же пациента в верхних долях обоих легких визуализируются кисты с небольшими узлами в стенках. Обратите внимание, что базальные отделы легких интактны.

2. КТ легких при гистиоцитарном заболевании:

• КТ/КТВР:
о ЛЛКГ:
- Наиболее типичные изменения легких:
Ранняя стадия: очаги (центрилобулярные, 1-10 мм, звездчатой формы, ± кавитация)
Поздняя стадия: кисты (с тонкими или толстыми нодулярными стенками, неправильной формы, различного размера, в т.ч. сливного характера)
Преимущественное поражение средних и верхних отделов легких; базальные отделы легких вблизи плевродиафрагмальных углов интактны
- Менее типичные изменения в легких:
Крупные очаги (>10 мм)
Центрилобулярная эмфизема
«Матовое стекло»
Линейные тяжи
- Другие нарушения:
Пневмоторакс
Лимфаденопатия
Легочная гипертензия (расширение легочного ствола)
о БЭЧ:
- Наиболее типичные изменения в легких:
Утолщение междольковых перегородок (32%)
Мелкие центрилобулярные очаги (21%)
- Менее типичные изменения в легких:
«Матовое стекло» (12%)
Консолидация (9%)
Мелкие кисты (6%); деформация сопутствующих бронхов
Тонкостенные кисты с преимущественной локализацией в верхних долях (6%)
- Другие находки:
Утолщение плевры (24%), плевральный выпот (21%)
Утолщение междолевой плевры
Утолщение перикарда и/или перикардиальный выпот
Циркулярная инфильтрация периаортальных мягких тканей
Симметричная инфильтрация перинефральных тканей
о БРД:
- Изменения в легких:
Внутрилегочные очаги
Утолщение перилимфатических тканей с преимущественным поражением периферических и базальных отделов
Солитарные или множественные полиповидные очаги/ объемные образования трахеобронхиального дерева
- Другие находки:
Лимфаденопатия (шейная, медиастинальная, забрюшинная, подмышечная, паховая)
Плевральный выпот
Контрастирующиеся полиповидные образования и диффузное утолщение слизистой оболочки синусов лимфатических узлов
Экстракональное мягкотканное образование
Эпидуральные или субдуральные очаги (можно спутать с менингиомой)

• КТ в костном окне:
о ЛЛКГ:
- Литические костные очаги:
Возможно поражение диафизов и метафизов длинных трубчатых костей
Череп: «выштампованные» очаги
Уплощение позвонков
«Парящие» зубы
о БЭЧ: очаговый интрамедуллярный остеосклероз метадиафизов длинных трубчатых костей без вовлечения эпифизов
о БРД: мультицентрические литические очаги в костях

(Слева) На аксиальной КТ без КУ у пациента с легочным лангергансоклеточным гистиоцитозом в верхней доле правого легкого визуализируется солитарный очаг с лучистыми краями и небольшой полостью в центре.
(Справа) На корональной ПЭТ/КТ с ФДГ у этого же пациента определяется повышенное накопление ФДГ в очаге верхней доли правого легкого. Подобные изменения на КТ и ПЭТ/КТ с ФДГ в отсутствие других признаков легочного лангергансоклеточ-ного гистиоцитоза позволяют заподозрить первичный рак легкого. Окончательный диагноз в данном случае был установлен только после субтотальной резекции доли легкого. (Слева) На аксиальной КТВР у пациента с болезнью Эрдгейма-Честера визуализируются многочисленные плохо отграниченные центрилобулярные очаги с плотностью «матового стекла» на фоне утолщения междольковых перегородок и немногочисленных мелких внутрилегочных кист.
(Справа) На аксиальной КТВР у этого же пациента определяются диффузные участки снижения пневматизации с плотностью «матового стекла» в обоих легких наряду с утолщением междольковых перегородок и междолевой плевры, а также крупными кистами неправильной формы. Поражение легких, обусловленное инфильтрацией гистиоцитами, может возникать у 55% пациентов. (Слева) На аксиальной КТ с КУ у этого же пациента определяется инфильтрация паравертебральных мягких тканей, окружающих аорту («обернутая аорта»), наряду с очаговым утолщением перикарда.
(Справа) На корональной КТ с КУ у этого же пациента определяется инфильтрация паравертебральных мягких тканей и характерная однородная инфильтрация перинефральных тканей. Перинефральная инфильтрация может возникать также при лимфопролиферативных заболеваниях, например, лимфоме.

в) Дифференциальная диагностика поражения легких при гистиоцитарном заболевании:

1. Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз:
• Ранняя стадия:
о Милиарный туберкулез
о Саркоидоз
о Силикоз
о Метастазы
• Поздняя стадия:
о Лимфангиолейомиоматоз
о Лимфоидная интерстициальная пневмония
о Гиперчувствительный пневмонит
о Центрилобулярная эмфизема
о Амилоидоз

2. Болезнь Эрдгейма-Честера:
• Лимфома
• Карциноматозный лимфангиит
• Амилоидоз
• Саркоидоз
• Отек легких

3. Болезнь Розаи-Дорфмана:
• Атипичные хронические инфекции (микобактериальные или грибковые)
• Лимфома низкой степени злокачественности
• Иммуноглобулин С4-ассоциированное интерстициальное заболевание легких
• Метастатическое поражение

(Слева) На рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции у пациента с болезнью Эрдгейма-Честера и диспноэ определяются диффузные интерстициальные изменения в обоих легких.
(Справа) На аксиальной КТ без КУ у этого же пациента визуализируются тонкостенные кисты в легких. Определятся утолщение междольковых перегородок и междолевой плевры, гистологически соотносящееся с гистиоцитарной инфильтрацией по ходу путей оттока лимфы (с вовлечением плевры, междольковых перегородок, бронховаскулярного интерстиция) и фиброзом стромы различной степени выраженности. (Слева) На аксиальной КТ без КУ у пациента с болезнью Розаи-Дорфмана в субплевральных отделах верхней доли левого легкого визуализируется нодулярный участок консолидации, окруженный «матовым стеклом».
(Справа) На аксиальной ПЭТ/КТ с ФДГ у этого же пациента определяется повышенное накопление ФДГ в участке консолидации верхней доли левого легкого. Повышенное накопление ФДГ в зонах гистиоцитарной инфильтрации является характерным признаком гистиоцитарных заболеваний. Локальное накопление ФДГ может имитировать первичный рак легкого. (Слева) На аксиальной КТ с КУ у этого же пациента визуализируется увеличенный лимфоузел вблизи дуги аорты. Для болезни Розаи-Дорфмана наиболее типична шейная лимфаденопатия, затем забрюшинная, медиастинальная, подмышечная, паховая. Пораженные лимфоузлы обычно характеризуются повышенным накоплением ФДГ на ПЭТ/КТ.
(Справа) На аксиальной КТ с КУ у этого же пациента определяется утолщение плевры в базальных отделах слева.

г) Патология:

1. Общая характеристика:
• Гистиоциты-тканевые макрофаги
• Дендритные клетки, моноциты, макрофаги являются клетками мононуклеарной фагоцитарной системы
• ЛЛКГ:
о Поражение легких наблюдается в 10% всех случаев ЛКГ
о Поражение легких изолированное или часть системного процесса
о Легкие чаще всего поражаются у молодых взрослых, во многих случаях изолированно
о ЛЛКГ у детей наблюдается редко и обычно является частью мультисистем ного заболевания
• БЭЧ:
о Двусторонний симметричный остеосклероз метафизов и диафизов длинных трубчатых костей
о Внекостные поражения (50%):
- ЦНС, легкие, сердечно-сосудистая система, забрюшинное пространство, почки, надпочечники, скелетные мышцы
- Поражение легких (20-53%) с перилимфатическим распределением патологических изменений (междольковые перегородки, перибронховаскулярный и субплевральный интерстиций)
• БРД:
о Безболезненная лимфаденопатия
о Экстранодальное поражение (20-40%):
- Кожа, кости, околоносовые пазухи, глазницы, почки, легкие
- Поражение легких (2-3% пациентов с экстранодальным заболеванием)

2. Микроскопия:
• ЛЛКГ:
о Пролиферация клеток Лангерганса и гистиоцитов, смешанных с воспалительными клетками и множественными эозинофилами
о Клетки Лангерганса: (+) окраска на S100 и CD1a
о В клетках Лангерганса при электронной микроскопии обнаруживаются гранулы Бирбека (отличительный признак)
о Целлюлярные, промежуточные, фиброзные очаги в паренхиме
о Некроз или кавитация
• БЭЧ:
о Диффузная инфильтрация гистиоцитами с выраженной «пенистой» эозинофильной цитоплазмой
о Многоядерные гистиоциты
о Шифф-периодная кислота (ШИК) (-)
о Иммунохимический анализ: (+) окрашивание на CD68 и фактор XIIIa
• БРД:
о Диффузная пролиферация крупных гистиоцитов, чередующихся с воспалительными Т-клетками
о Эмпериополез (поглощение лимфоцитов гистиоцитами)
о (+) окрашивание гистиоцитов на S100 и CD68, (-) окрашивание на CD1a

д) Клинические особенности:

1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о ЛЛКГ:
- Диспноэ, непродуктивный кашель, лихорадка, недомогание, потеря веса, кровохарканье
- В 25% случаев симптоматика отсутствует о БЭЧ:
- Клинические проявления зависят от поражения органа(ов)
- Боль в костях (95%)
- Несахарный диабет (поражение ЦНС)
- Экзофтальм
- Сердечная недостаточность
о БРД:
- Безболезненная шейная лимфаденопатия
- Лихорадка
- Повышение СОЭ
- Легкая анемия

2. Демография:
• ЛЛКГ:
о Молодые взрослые; половая предрасположенность отсутствует
о Возникает практически исключительно у курильщиков
• БЭЧ:
о Взрослые люди среднего возраста и пожилые
• БРД:
о Дети и молодые взрослые

3. Течение и прогноз:
• ЛЛКГ:
о Стабильное клиническое течение (50%), спонтанный регресс вне зависимости от отказа от курения (25%), прогрессирование заболевания несмотря на отказ от курения (25%)
• БЭЧ:
о Различное клиническое течение:
- Стабильное или быстро прогрессирующее заболевание, приводящее к летальному исходу
- Поражение нервной системы, легких и сердца означает неблагоприятный прогноз
• БРД:
о Прогноз в целом благоприятный

4. Лечение:
• ЛЛКГ:
о Отказ от курения
о Кортикостероиды, химиотерапия
• БЭЧ:
о Интерферон, химиотерапия
• БРД:
о 50% пациентов не требуют лечения
о Кортикостероиды, α-интерферон

е) Диагностическая памятка. Следует учесть:
• ЛЛКГ у молодых курильщиков с очагами, кистами или полостными объемными образованиями с преимущественным поражением верхних долей легких
• БЭЧ при очаговом склерозе метадиафизов длинных трубчатых костей в сочетании с диффузным утолщением междольковых перегородок и междолевой плевры
• БРД у пациентов с безболезненной лимфаденопатий и патологическими изменениями легких/дыхательных путей

ж) Список использованной литературы:
1. Vargas D et al: Cardiothoracic manifestations of primary histiocytoses. Br J Radiol. 89(10681:20160347, 2016
2. Ahuja J et al: Histiocytic disorders of the chest: imaging findings. Radiographics. 35(2):357-70, 2015
3. Antunes Cet al: Thoracic, abdominal and musculoskeletal involvement in Erdheim-Chester disease: CT, MR and PET imaging findings. Insights Imaging. 5(4):473-82, 2014

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.1.2022

Гистиоцитоз Лангерганса – симптомы, диагностика, лечение

Выпускник медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.

Запись опубликована: 01.04.2022
Reading time: 5 минут чтения

Гистиоцитоз клеток Лангерганса — гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся чрезмерным ростом гистиоцитов — клеток, принадлежащих иммунной системе.

В странах Европы ежегодно диагностируются сотни новых случаев гистиоцитоза. Патология классифицируется как онкологическое заболевание. В его основе лежит клональная пролиферация гистиоцитов (клеток Лангерганса). Причина заболевания не известна, клиническая картина часто не характерна, поэтому лечение затруднено.

Гистиоцитоз – что это?

Гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH) — редкое заболевание неясной этиологии, при котором наблюдается чрезмерная пролиферация и аномальная дифференцировка клеток Лангерганса. Клетки Лангерганса — защитные клетки кожи, иммуногистохимически и морфологически напоминающие дендритные клетки. Они несут совместную ответственность за правильное функционирование иммунной системы. Физиологически клетки Лангерганса находятся в небольшом количестве в коже и внутренних органах.

Предполагается, что неконтролируемый рост клеток Лангерганса возникает в результате аномального иммунного ответа организма или после воздействия пока еще неизвестных стимуляторов.

В ходе заболевания наблюдаются узловые поражения различных размеров, разрушающие посредством инфильтрации структуры тканей и органов. У взрослых чаще всего поражаются кости, легкие, кожа и гипофиз. У детей гистиоцитоз дополнительно затрагивает лимфопоэтические органы (лимфоузлы, селезенку), нервную и пищеварительную системы.

Заболевание может протекать в любом возрасте, но 75% случаев гистиоцитоза диагностируются до 10 лет. Мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины.

Современная классификация делит нарушения из спектра гистиоцитоза на 5 групп. Гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH) относится к группе L вместе с болезнью Эрдхейма-Честера (ECD), неопределенным клеточным гистиоцитозом (ICH), внекожной ювенильной ксантогранулемой (extra-cutaneus JXG), а также смешанными формами LCH и ECD.

Из-за клональной природы гиперплазии очаги классифицируются как раковые заболевания, хотя иногда клиническое течение предполагает иной патогенетический механизм.

Гистиоцитоз может затрагивать любой орган или систему. По этому признаку патологию квалифицируют следующим образом:

Односистемный гистиоцитоз (SS-LCH – односистемный LCH). С одно- или мультифокальным вовлечением одного органа или системы: костей (один или несколько очагов в одной кости и множественных очагов в нескольких костях), кожи, центральной нервной системы (гипоталамуса, гипофиза), легких, других органов, например, щитовидной железы, кишечника.
Мультисистемныйгистиоцитоз (MS-LCH – мультисистемный LCH). Заболевание поражает более одного органа или системы.

Легкие могут быть вовлечены в обе формы заболевания: изолированную или мультисистемную.

Наблюдаемые симптомы заболевания — результат накопления аномальных клеток в тканях и органах и продолжающегося воспалительного процесса. Клиническая картина зависит от возраста больного, локализации и степени поражения органов. Треть случаев течение гистиоцитоза протекает бессимптомно.

К общим симптомам относятся:

Изменения костей в виде костных дефектов чаще всего отмечаются в черепе, лопатках, ребрах, позвонках и бедренных костях. У некоторых больных над дефектом образуется болезненное возвышение мягких тканей, а изменения в орбитальной области могут быть причиной экзофтальма — смещения глазных яблок вперед.

Поражения кожи чаще всего выглядят как темно-коричневые твердые узелки с тенденцией к самопроизвольному стиханию. Изменения в полости рта: подвижность зубов, гипертрофия и болезненность десен, язвы на губах, языке, щеках.

У взрослых изменения в легких часто изолированы. Часто больных беспокоят:

При физикальном осмотре дыхательной системы могут присутствовать особенности пневмоторакса (скопление воздуха в плевральной полости), глушение альвеолярного шума.

Изменения в центральной нервной системе становятся причиной когнитивных и поведенческих расстройств. Могут присутствовать различные очаговые симптомы. Вовлечение гипофиза провоцирует гормональные нарушения, несахарный диабет (с поражением задней доли гипофиза). Иногда наблюдается увеличение шейных лимфатических узлов.

Таблица 1. Частота встречаемости симптомов у больных с гистиоцитозом

Симптомы	Процент больных
Вовлечение костной системы	77-80%
Кожные поражения	25-39%
Лимфаденопатия	у 19% детей (чаще при сосуществовании изменений в костной системе)
Поражение слизистой оболочки	13%
Инфильтраты в пределах центральной нервной системы	6%
Инфильтраты в пищеварительной системе	13%

Это заболевание иногда может навсегда повредить ткани и органы, что приводит к их аномальной функции, сохраняющейся после окончания лечения (гормональные дефициты, легочный фиброз, нейродегенеративный синдром). Отсутствие лечения на достаточно ранней стадии заболевания значительно повышает вероятность возникновения опасных нарушений в рамках естественного течения болезни.

Симптомы при поражении органов

Рассмотрим симптомы, характерные для отдельных органов и систем.

Поражение костей. Чаще всего это литическое изменение кости с часто пальпируемой или даже видимой опухолью вокруг и над измененной костью и болью. Изменения в костях не всегда болезненны, поэтому могут обнаруживаться случайно. В случае вовлечения позвоночника может образоваться плоский позвонок. При поражении костей черепа часто наблюдаются изменения в ухе. Костные изменения в нижней челюсти приводят к потере зуба.
Поражение уха. Рецидивирующий средний отит, нарушение слуха, фонетические расстройства, боль, головокружение.
Поражение кожи. Папулезные и/или эритематозные поражения, местами желто-коричневые, местами шелушащиеся, иногда это небольшие комочки розового или кожного цвета, гнойнички и/или везикулы. Частая локализация поражений – волосистая кожа головы, заушная область, складки тела, вокруг ануса и на туловище, реже конечности.
Поражение кроветворной системы. Показатели крови показывают дефицит железа, лейкоциты ниже 4,0×109 или тромбоциты ниже 100×109.
Поражение дыхательной системы. Кашель, нарушения дыхания, спонтанный пневмоторакс, цианоз. Возможно и бессимптомное течение. Последствия поражения дыхательных путей: постоянное повреждение и дыхательная недостаточность.
Вовлечение пищеварительной системы. Неспецифические желудочные симптомы — метеоризм, боль в животе, аномальный стул.
Поражение печени. Увеличение печени. Симптомы дисфункции органов: гипербилирубинемия, гипоальбуминемия, коагулопатия или асцит. Поражение печени может сопровождаться вовлечением селезенки. Одно из наиболее тяжелых осложнений — склерозирующий холангит.
Вовлечение центральной нервной системы. Несахарный диабет, образующийся в результате инфильтрации задней части гипофиза. Может опережать появление других клинических проявлений. Иногда обнаруживается после окончания терапии, что может свидетельствовать о прогрессировании заболевания. Гистиоцитоз — частый диагноз, сопровождающий несахарный диабет неясной этиологии.
Инфильтрация внутри черепа. Связана с более высоким риском развития нейродегенеративных синдромов и воспалительных синдромов с неясным патогенезом, приводящих к постоянному повреждению ЦНС. Один из первых симптомов этих изменений — нарушения памяти, влияющие на успеваемость или эффективность работы.

Диагностика и лечение гистиоцитоза

Диагностика гистиоцитоза из клеток Лангерганса основывается на гистопатологическом исследовании, наличии характерных симптомов и визуализационных тестах. Поскольку гистиоцитоз редкое заболевание, проявляющееся широким спектром клинических симптомов, постановка диагноза часто затягивается.

Перед началом лечения выполняются грейдинговые анализы (анализы крови и мочи, УЗИ, рентген, иногда КТ, МРТ, ПЭТ – решение о конкретном обследовании принимает онколог). Это дает возможность правильно оценить форму заболевания, что является основой для правильного подбора лечения. Слишком поверхностная или неполная диагностика приводит к неправильной оценке стадии патологии и соответственно влияет на прогноз и на качество жизни пациента после онкологического лечения.

Лабораторные анализы включают:

анализ показателей периферической крови; и мочи (суточный анализ); ; .

Отклонения в результатах анализов зависят от локализации заболевания.

Визуальные тесты используются для оценки отдельных органов и систем, которые могут быть охвачены процессом заболевания.

Рентгеновская или компьютерная томография легких. Выявляет изменения в дыхательной системе. Осмотр скелета позволяет визуализировать остеолитические очаги.
УЗИ брюшной полости. Может показать поражение печени или селезенки.
Магнитно-резонансная томография. Используется для диагностики структур головного мозга.
ПЭТ-сканирование. Позитронно-эмиссионная томография — наиболее детальное обследование, способное выявлять очаги заболевания, не видимые при других визуальных тестах.

Рекомендуется проведение молекулярных тестов, определяющих возникновение характерных мутаций. Можно воздержаться от выполнения биопсии только при расположении очагов в центральной нервной системе, если нет возможности безопасно собрать материал, и при однозначных результатах томографических тестов.

У пациентов с симптомами LCH в гистиоцитах часто (66%) обнаруживается наличие мутаций в гене BRAF V600E. Вышеуказанная мутация обнаруживается и в аналогичном процентном соотношении у пациентов с болезнью Эрдхаима-Честера.

Подтверждает диагноз гистопатологическое исследование среза пораженной ткани, выявляющее наличие клеток Лангерганса, экспрессирующих поверхностные антигены CD1a, CD207 (лангерин) и нейропротеин S-100.

Лечение односистемной кожной формы зависит от степени поражения. Назначается местное лечение, заключающееся в применении глюкокортикостероидов, мехлорэтамина или фототерапии. Поскольку возникают спонтанные ремиссии, отдельные очаги требуют только наблюдения.

Для больных с единичным костным очагом часто единственно лечение — биопсия очага поражения, иногда возникает необходимость в выскабливании очага и местном введении стероида или применении лучевой терапии.

Показания к системному лечению:

односистемные мультифокальные и мультисистемные заболевания;
изменения костей черепа и позвоночника (повышенный риск вовлечения центральной нервной системы);
вовлечение органов высокого риска, т.е. костного мозга, селезенки, печени.

Для лечения часто используется винбластин (противоопухолевый препарат) в комбинации с преднизолоном, в некоторых случаях с 6-меркаптопурином. Курс лечения обычно длится 12 месяцев.

Если реакция на это лечение неудовлетворительна, наблюдается прогрессирование заболевания, используются другие цитостатики, например, цитарабин, кладрибин, винкристин, метотрексат или меркаптопурин.

При обнаружении мутации, на основе результата молекулярного теста, применяются таргетные методы лечения, значительно улучшающие прогноз в самых тяжелых случаях.

Гистиоцитоз – прогноз излечения

Прогноз при гистиоцитозе клеток Лангерганса у детей и взрослых может быть разным. Заболевание может исчезнуть спонтанно или перейти в диссеминированную форму, опасную для жизни.

В односистемной форме прогноз хороший, в случае мультисистемной формы он зависит от пораженных органов. Значительно ухудшает прогноз вовлечение центральной нервной системы, костного мозга, печени и селезенки.

Читайте также: