Оборотная сторона тромболизиса. Влияние тромболизиса на смертность
Обновлено: 01.05.2024
Кардиология:
Влияние тромболизиса на смертность при инфаркте миокарда
Фибринолиз, проведенный в ранние сроки от начала ИМ↑ST, бесспорно, улучшает выживаемость пациентов. Показатели смертности значительно варьируют в зависимости от того, какие пациенты были включены в исследование и какую схему дополнительной терапии применяли. Наибольший положительный эффект от фибринолитической терапии (ФЛТ) наблюдается в том случае, если препараты вводят в максимально ранние сроки от начала заболевания — < 2 час от появления симптомов.
Группа FTT (Fibrinolytic Therapy Trialists) провела глубокий анализ 9 клинических исследований применения тромболитической терапии (ТЛТ), в каждое из которых были включены > 1000 пациентов. В базу данных FTT были включены 58 600 пациентов, 6177 (10,5%) из которых умерли, 564 (1%) перенесли МИ, а у 436 (0,7%) произошло нецеребральное кровотечение.
Абсолютные коэффициенты смертности в группах контроля и ФЛТ, стратифицированные по представленным характеристикам, показаны на рисунке ниже. Общий анализ результатов выявил снижение смертности на 18% в раннем периоде ИМ, а также снижение показателей смертности на 25% в группе из 45 тыс. пациентов с подъемом сегмента ST или блокадой ножки пучка Гиса. Результаты исследований LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy) и EMERAS (Estudio Multicentrico Estreptoquinasa Republican de America del Sur) показали, что у пациентов, которым назначали тромболитические препараты в период от 6 до 12 час после появления симптомов, также отмечалось снижение показателей смертности.
Таким образом, данные, полученные в исследованиях LATE и EMERAS, и анализ FTT позволили сделать вывод, что необходимо расширить временные рамки для проведения ФЛТ до 12 час от начала симптомов. Boersma Е. и соавт. объединили анализ, проведенный FTT, и данные 2 менее крупных исследований, изучавших время от начала симптомов до рандомизации, а также результаты 11 дополнительных исследований с участием > 100 пациентов. Пациенты были разделены на 6 категорий по времени от начала симптомов до рандомизации.
В результате анализа были получены данные о нелинейной связи между эффективностью лечения и показателями времени. Наибольший положительный эффект терапии наблюдался в период от 1 до 2 час от начала развития симптомов.
Остается недостаточно изученным и продолжает вызывать разногласия вопрос о влиянии фибринолитической терапии (ФЛТ) на показатели смертности среди пациентов старшего возраста. Несмотря на то что лица > 75 лет были исключены из первых исследований ФЛТ, в настоящее время эта группа составляет 15% пациентов, которые принимают участие в масштабных исследованиях по ФЛТ, а также 35% больных, анализируемых в регистрах по ИМ↑ST.
Препятствиями к началу лечения у пациентов старшего возраста с ИМ↑ST являются задержка обращения за медицинской помощью, низкая частота распространения ишемического дискомфорта и высокая частота атипичных симптомов и сопутствующих заболеваний, а также большая распространенность неинтерпретируемых ЭКГ.
У молодых пациентов с ИМ↑ST отмечаются более низкие показатели летальности в сравнении с лицами старшего возраста, при этом среди пациентов старшего возраста более высокие показатели абсолютной смертности, чем в группе молодых пациентов. У больных 75 лет — на 4% (10 спасенных жизней на 1000 чел., получивших лечение). Данные Swedish national registry по пациентам в возрасте >75 лет с новым случаем ИМ↑ST демонстрируют, что тромболитическая терапия в группе старшего возраста обеспечивает снижение относительного риска комбинированной конечной точки (смерть и церебральное кровоизлияние) в течение 1 года на 13% (р = 0,001) в сравнении с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.
Другими важными исходными характеристиками, которые влияют на смертность в результате проведения ФЛТ, служат показатели жизнедеятельности организма при поступлении в больницу, а также наличие СД. Например, среди пациентов, поступавших с исходным САД 175 мм рт. ст., — среди них показатели смертности снизились только на 12% (10 спасенных жизней на 1000 чел., получивших лечение). У пациентов с СД в анамнезе смертность снизилась на 21% (37 спасенных жизней на 1000 чел., получивших лечение) по сравнению со снижением смертности на 15% (15 спасенных жизней на 1000 чел., получивших лечение) в группе пациентов без СД.
С целью объединения клинических показателей, которые влияют на риск смерти до проведения ФАТ, было разработано несколько математических моделей. На основании результатов исследования InTIME II (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early) Morrow D.A. и соавт. разработали удобную и простую в использовании (у постели больного) систему расчета риска смерти в течение 30 сут для пациентов с ИМ↑ST, которым показана фибринолитическая терапия (ФЛТ).
Тем не менее моделирование риска смерти не может учитывать все клинические случаи и не должно заменять клиническую оценку индивидуальных случаев. Например, пациенты с нижней локализацией ИМ↑ST, которых часто относят к группе низкого риска смерти и у которых многие специалисты поставили бы под сомнение целесообразность выполнения ФАТ, могут быть относены к группе высокого риска, если у них нижний ИМ ассоциирован с инфарктом ПЖ, депрессией сегмента ST в прекордиальных отведениях или подъемом сегмента ST в латеральных прекордиальных отведениях.
Кратковременное преимущество в выживаемости пациентов, получивших ФЛТ, может сохраняться в течение 1-10 лет наблюдения. Тем не менее, если проанализировать результаты исследований, которые показывают, что частота реокклюзий инфаркт-связанных КА составляет 10% во время госпитализации и до 30% в течение первых 3 мес, а частота повторных ИМ равна 9,5% в первые 6 нед после проведения ФЛТ, то необходимость улучшения показателей выживаемости становится очевидной. Далее в этой главе будут обсуждены преимущества назначения дополнительной антитромбоцитарной и антитромбиновой терапии с целью снижения частоты повторных ИМ после проведения фибринолиза при ИМ↑ST.
Связь между степенью перфузии миокарда по шкале TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) и смертностью.
Степень реперфузии TIMI-0 или отсутствие реперфузии миокарда связано с наибольшей смертностью.
При TIMI-1 смертность также высокая. Снижение смертности становится заметным, если контраст проникает в микрососуды и остается там до конца фазы вымывания (TIMI-2).
Наименьшая смертность отмечена среди пациентов с нормальной реперфузией, когда контраст оставался в конце фазы вымывания в минимальном количестве (TIMI-3). Различия в смертности в течение 0-35 сут в зависимости от исходных клинических особенностей, собранные из объединенного обзора результатов 9 исследований тромболитической терапии.
Абсолютная частота смертей в группах пациентов с фибринолизом и в контрольных группах показана в центральной части рисунка для каждой из исходных клинических особенностей.
Отношение шансов (ОШ) смертности в группе с фибринолизом и в контрольной группе показано для каждого подраздела (цветные квадраты) с 99% ДИ (горизонтальные линии).
Суммарное ОШ внизу рисунка соответствует пропорциональному уменьшению смертности к 35-м сут на 18% с высокой статистической значимостью,
т.е. спасению 18 жизней на 1000 больных, получивших лечение тромболитиками.
SD — стандартное отклонение; ДИ — доверительный интервал; ИМ — инфаркт миокарда;
САД — систолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЭКГ — электрокардиография. Значение временного периода до реперфузии для пациентов с ИМ↑ST, получающих фибринолитическую терапию (ФЛТ).
По суммарным данным 22 исследований ФЛТ были определены 6 временных категорий. Количество спасенных жизней на 1000 пациентов,
получивших ФЛТ, по сравнению с плацебо было наибольшим, если лечение начинали в самые ранние сроки после появления симптомов.
Это количество нелинейно уменьшается с увеличением времени задержки терапии. Поскольку влияние фибринолиза на спасение жизни максимально в первый час от начала симптомов,
это время называют «золотым часом» фармакологической реперфузии. Вероятность смерти или церебрального кровоизлияния у пожилых пациентов с ИМ↑ST.
У больных > 75 лет, включенных в Swedish national registry, частота случаев смерти или церебрального кровоизлияния была значительно меньше,
если они получали ФЛТ, по сравнению с теми, кому не проводили реперфузионную терапию.
Скорректированный относительный риск смерти или церебрального кровоизлияния за 1 год составил 0,87 (0,80-0,94; р = 0,001). Шкала риска TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) для прогноза смертности в течение 30 сут при ИМ↑ST — артериальная гипертензия;
БЛНПГ—блокада левой ножки пучка Гиса; САД—систолическое артериальное давление; СД — сахарный диабет; НСС — частота сердечных сокращений.
Оборотная сторона тромболизиса. Влияние тромболизиса на смертность
История тромболизиса. Начало применения тромболизиса
Интересная в практическом и теоретическом аспекте статья была опубликована в 1980 г. группой кардиологов из Сиэтла (М. A. DeWood с соавт.). Она важна по нескольким причинам: во-первых, в то время в США не все ещё были уверены, что первично (тромб или инфаркт), во-вторых, врачи ещё плохо представляли, что происходит с коронарным тромбом в динамике, и наконец, коронарографию прм инфаркте миокарда тогда ещё просто боялись делать. С помощью коронарографии, сделанной сравнительно рано после развития инфаркта, авторы продемонстрировали наличие полной закупорки венечной артерии у большинства больных крупноочаговым (трансмуральным) инфарктом миокарда.
Так, из 126 больных, обследованных в течение 4 ч с момента развития инфаркта миокарда, закупорка коронарной артерии наблюдалась у 87 %. У пациентов, обследованных в промежуток времени от 12 до 24 ч после развития инфаркта, полную окклюзию венечной артерии находили уже в 65 %, что свидетельствует» пользу происходящей у значительной части больных инфарктом миокарда спонтанной реканализации тромба (естественного тромболизиса). Таким образом, еше раз была доказано, что наибольшая "потребность" в тромболитической терапим отмечается сразу после развития инфаркта (в самые первые часы).
В последующие годы внутрикоронарный тромболизис стали довольно активно применять (изучать) в Америке. Было показано, что внутрикоронарное введение стрептокиназы позволяет восстановить [в среднем в течение получаса (31 мин)] коронарный кровоток в 67 % случаев (J. W. Kennedy et al., 1983). Однако до широкого применения внутрикоронарного тромболизиса дело не дошло даже в США. И не столько из-за недостатка в этой стране лабораторий катетеризации (хотя многие госпитали и не обладают необходимой аппаратурой), сколько из-за невозможности обеспечить круглосуточную работу этих лабораторий (человеческий фактор).
Та же картина наблюдалась и в Союзе, когда даже при "административной системе" собрать ночью "бригаду" для проведения экстренной катетеризации оказалось нереальной задачей. Кстати, эта проблема сохраняется в США до сих пор, только теперь уже в связи с необходимостью проведения больным инфарктом миокарда неотложной ангиопластики. Отметим, к слову, что опыт проведения в США в начале 80-х годов внутрикоронарного тромболизиса способствовал рекламе коронарографии как безопасной диагностической/терапевтической процедуры, которая может успешно проводиться даже у больных инфарктом миокарда.
В 1983 г. R. Schroder с соавторами (ФРГ) сообщил, что внутривенное введение стрептокиназы (в дозе 1,5 млн. ЕД в течение часа) позволяет эффективно восстанавливать коронарный кровоток у больных инфарктом миокарда. Эти данные были подтверждены затем американцами в нескольких рандомизированных исследованиях, в которых сравнивалась эффективность внутрикоронарного и внутривенного введения стрептокиназы (W. J. Rogers et al., 1983; Е. L. Alderman et al., 1984; G. J. Taylor et al., 1984; R. P. Valentine et al., 1985). После этого отпал вопрос о внутрикоронарном применении тромболизиса.
Исследование GISSI выявило и оборотную сторону тромболизиса. Оказалось, что введение тромболитика сопровождалось повышением частоты кровотечений (наиболее серьёзное — кровоизлияние в мозг, которое отмечалось на фоне тромболизиса у 0,2 % больных), развитием гипотензии во время введения стрептокиназы (1,4 %), развитием реперфузионных желудочковых аритмий (1,2 %).
В этом исследовании частота повторных инфарктов была почти в 2 раза выше среди больных, получавших тромболитик (238/5860) по сравнению с контрольной группой (124/5852). Напрашивается параллель с мелкоочаговым инфарктом миокарда, при котором также отмечается высокая частота реинфарктов. Как известно, мелкоочаговый инфаркт многими исследователями воспринимается как "незавершенный" из-за спонтанного тромболизиса крупноочаговый инфаркт миокарда.
С современных позиций организаторов исследования GISSI можно упрекнуть лишь в том, что в нём малому количеству больных назначали дезагрегантную терапию (аспирин) [13 % — группа пациентов, получавших стрептокиназу; 14,7 % — контрольная группа] и бета-блокаторы (8,3 % в обеих группах), часто назначали антагонисты кальция (47,2 % — группа больных, получавших стрептокиназу; 49,5 % — контрольная группа), не назначали ингибиторы АПФ.
Влияние тромболизиса на смертность
Летом 1986 г. также были опубликованы результаты исследования ISAM (Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction) — исследования эффективности внутривенного введения стрептокиназы при инфаркте миокарда (ISAM Study Group, 1986). Оно было проведено в Германии на 1741 пациенте. Авторы вьывили тенденцию к снижению смертности больных инфарктом миокарда (в течение 3 недель с момента развития коронарной катастрофы) на фоне лечения стрептокиназой (6,3 против 7,1 %).
Эта работа лишь подтвердила истину, что небольшие в абсолютном выражении сдвиги могут стать статистически достоверными лишь тогда, когда исследование проводится на огромном количестве (тысячах) больных. В подысследовании на 848 больных, которым проводилась вентрикулография через 3 недели после инфаркта миокарда, было отмечено, что фракция изгнания левого желудочка была достоверно выше среди пациентов, которым вводилась стрептокиназа (56,8 против 53,9 %).
Результаты крупномасштабных рандомизированных исследований, в которых оценивали, как влияет применение тромболитиков (по сравнению с плацебо) на показатель летальности при инфаркте миокарда, приведены были ранее на нашем сайте. Благодаря этим исследованиям тромболизис получил признание в качестве эффективного метода лечения инфаркта миокарда.
В дальнейшем уже сравнивали эффективность разных тромболитиков между собой, и потребность в группе плацебо отпала. Считалось этически неправильным отказывать больным контрольной группы в назначении тромболитиков, которые могут снизить смертность при инфаркте миокарда.
Влияние тромболизиса на летальность. Анализ эффективности тромболизиса при инфаркте миокарда
В начале 80-х годов решением итальянского парламента было утверждено проведение по всей стране рандомизированного исследования GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico). Цель — выяснить, как влияет тромболизис (внутривенное введение 1,5 млн. ЕД стрептокиназы) на летальность больных инфарктом миокарда. Оно было проведено на 11 806 больных. Иными словами, пока американцы, англичане, голландцы, немцы, французы, шотландцы и "разные прочие шведы" проводили множественные коронарографии, изучая эффективность тромболизиса, их итальянские коллеги отсылали в координационный центр исследования почтовые открытки, где отмечалось только "жив" больной или "мертв". ("Однозначность" этого критерия была отмечена, кажется, ещё Богомолом в сказке о Буратино).
Так родилась формула: ВРЕМЯ = КАРДИОМИОЦИТЫ. Эти выводы подтвердились затем и при 10-летнем наблюдении (М. G. Franzosi et al. on behalf of the GISSI Investigators, 1998).
Результаты исследования GISSI полностью подтвердили рассмотренные выше теоретические предпосылки к проведению тромболизиса при инфаркте миокарда. Это исследование стало вехой в лечении больных инфарктом миокарда и получило огромный резонанс в мире. Рассмотрим его результаты подробнее.
В исследовании GISSI было отмечено, что тромболизис приводил к снижению летальности при инфаркте миокарда как среди мужчин [8,8 % (414/4703) — группа больных, получавших стрептокиназу; 10,6 % (497/4695) — контрольная группа, р = 0,004], так и среди женщин [18,5 % (214/1157) — группа пациенток, получавших стрептокиназу; 22,6 % (261/1156) — контрольная группа,/? = 0,01]. Чёткое снижение летальности наблюдалось среди больных не старше ( 65—75 лет, а также среди больных старше 75 лет отмечалась тенденция к снижению летальности (статистически недостоверная).
При анализе динамики показателя летальности в зависимости от локализации инфаркта миокарда оказалось, что высокая степень достоверности наблюдалась лишь в группе больных инфарктом миокарда передней локализации [14,5 % (309/2134) — группа пациентов, получавших стрептокиназу; 18,4 % (403/2193) — контрольная группа,/? = 0,0006]. Среди пациентов с задним инфарктом миокарда отмечалась тенденция к снижению летальности на фоне тромболизиса (статистически недостоверная). Среди больных инфарктом боковой стенки левого желудочка на фоне тромболизиса наблюдалась противоположная тенденция (также статистически недостоверная).
Тромболизис оказался весьма эффективен при первом инфаркте миокарда [9,5 % (468/4905) — группа пациентов, получавших стрептокиназу; 12,3 % (606/4926) — контрольная группа,/? = 0,00001]. У больных с повторным инфарктом не было разницы в этом показателе между двумя группами [16,9 % (157/927) — группа пациентов, получавших стрептокиназу; 16,7 % (147/889) — контрольная группа].
У больных с клиникой инфаркта миокарда и одной только депрессией сегмента ST на ЭКГ отмечалась явная тенденция к повышению смертности на фоне тромболизиса [20,5 % (46/224) — группа пациентов, получавших стрептокиназу; 16.3 °с (37/227) — контрольная группа]. Она была статистически недостоверной, что объясняется сравнительно малым количеством "набранных" больных. Эти данные свидетельствует и о плохом прогнозе при субэндокардиальном инфаркте миокарда [Сейчас это объясняют высоким удельным весом больных с трёхсосудистым поражением среди лиц, у которых развивается субэндокардиальный инфаркт миокарда.] Напомним, что больным инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST на ЭКГ тромболизис не проводят.
Достоверное снижение летальности на фоне тромболизиса отмечалось в исследовании GISSI только среди более лёгкого (относительно выраженности сердечной недостаточности) контингента больных — I и II классы, по классификации Киллипа (эта классификация приведена в главе 12). Так, среди пациентов, которые были отнесены к I классу, летальность составила 5,9 % (246/4171) — группа пациентов, которым вводилась стрептокиназа; 7,3 % (298/4105) — контрольная группа, р = 0,01. Среди пациентов, отнесенных ко II классу, летальность составила 16,1 % (215/1332) — группа больных, получавших стрептокиназу; 19,9 % (266/1340) — контрольная группа, р = 0,01.
Положительная динамика показателя летальности на фоне тромболизиса у больных III класса, по классификации Киллипа, оказалась статистически недостоверной: 33,0 % (63/191) — группа пациентов, получавших стрептокиназу; 39,0 % (96/246) — контрольная группа. Летальность не различалась среди больных с кардиогенным шоком (IV класс, по классификации Киллипа): 69,9 % (102/146) — группа пациентов, которым вводилась стрептокиназа; 70,1 % (94/134) — контрольная группа.
Внутривенный тромболизис. Применение внутривенного тромболизиса при инфаркте миокарда
В начале 80-х годов появился новый тромболитический препарат — человеческий тканевой активатор плазминогена, который назвали тромболитиком второго поколения [к первому относили фибринолизин (плазмин), стрепто-, стафило-, урокиназу]. Его сразу стали активно изучать в Европе и США (F. Van DeWerf et al., 1984).
Многие предрекали, что этот перспективный тромболитик быстро вытеснит стрептокиназу, которая, как известно, оказывает системное фибринолитическое действие. Напомним, что стрептокиназа образует в крови ковалент-ную связь с плазминогеном.
Именно этот комплекс стрептокиназа — плазминоген и обладает свойствами активатора плазминогена. Он способствует превращению профермента плазминогена в активный фермент плазмин. Плазмин — это "главное действующее лицо системы фибринолиза. Он разрушает фибрин, формирующий "скелет" тромба. Как известно, активность тканевого активатора плазминогена повышается в присутствии фибрина. Это качество называют сродством к фибрину, а препарат соответственно считают фибриноселективным либо фибриноспецифичным.
Речь идёт о том, что препарат способствует местной (в самом тромбе, там, где есть фибрин) активации плазминогена. Действие тканевого активатора плазминогена на циркулирующий в крови плазминоген выражено слабее.
Избирательное действие альтеплазы на тромб должно было (теоретически) уменьшить риск развития кровотечения. Однако в тех дозах, которые потребовались в клинике для эффективного растворения тромба, альтеплаза вызывает значительную активацию циркулирующего в крови плазминогена. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению уровня фибриногена в крови (правда, в меньшей степени, чем при использований стрептокиназы) и повышению риска развития кровотечений.
В начале 80-х годов началась настоящая "гонка исследований" в области коронарного тромболизиса, подстёгиваемая как научными интересами клиницистов, так и погоней фармгигантов за колоссальными прибылями. Эти исследования можно разделить на две большие группы. В них изучалось влияние тромболитиков на:
- смертность больных инфарктом миокарда (исследовали тысячи — десятки тысяч больных);
- степень восстановления венечного кровотока, по данным коронарографии, а также динамику фракции изгнания левого желудочка и/или величину инфаркта (исследовали сотни — тысячи больных). Иногда проводились как бы комбинированные исследования, когда у части больных дополнительно изучали, скажем, ангиографическую картину, динамику фракции изгнания левого желудочка (подысследование). Первой сказала своё слово Европа.
Сначала были опубликованы результаты кооперативного международного исследования (М. Verstraete et al., 1985), в котором у 129 больных сравнивалась проходимость коронарных артерий, закупорка которых привела к развитию инфаркта миокарда, после внутривенного введения тканевого активатора плазминогена и стрептокиназы. Выяснилось, что через 90 мин после введения тромболитика эти артерии оказывались проходимыми соответственно в 70 и 55 % случаев (разница, правда, оказалась статистически недостоверной). При этом летальность в обеих группах не различалась.
Как и следовало ожидать, активация системного тромболизиса была более выражена при введении стрептокиназы, судя по резкому снижению уровня фибриногена в плазме крови. Американцы это исследование критиковали, так как в нём не предусматривалось получение исходной коронарограммы и поэтому нельзя было определить количество сосудов, "открытых" до начала лечения за счёт спонтанного тромболизиса, т. е. какова "чистая" эффективность каждого из препаратов. [Исходная коронарограмма не выполнялась с целью экономии времени для быстрейшего начала тромболизиса.] В США организовали своё аналогичное исследование TIMI-1, о котором речь пойдёт далее.
Читайте также: