Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рандю-Ослера) - диагностика, лечение

Обновлено: 22.04.2024

Несмотря на определенные успехи в познании наследственной геморрагической телеангиэктазии (болезни Рандю-Ослера), особенно в области генетики, исследований висцеральных сосудистых мальформаций, вопросы лечения этого страдания остаются нерешенными. В настоящей работе приводится обзор работ, посвященных терапии болезни Рандю-Ослера, с учетом исследований последний лет; и представлены перспективные направления в решении этой проблемы.

Ливандовский Ю. А., Земсков Е. В. Современные данные о лечении наследственной геморрагической телеангиэктазии. Врач скорой помощи №12 // 2010.

Болезнь Рандю-Ослера (наследственная геморрагическая телеангиэктазия, НГТ) известна более века. Она проявляется сосудистыми изменениями типа телеангиэктазий слизистых оболочек и кожных покровов, а также висцеральными мальформациями печени, лёгких, головного мозга и других органов. Вторым важным клиническим признаком болезни служат геморрагии из телеангиэктазий носа, желудочно-кишечного тракта и т. д.. Третьим - наследственная природа болезни, которая сопряжена с аутосомно-доминантным типом наследования. Если в семье болен один из родителей, то теоретически у каждого ребёнка имеется 50% вероятность быть больным.

В последние десятилетия достигнуты несомненные успехи в молекулярной генетике, которые позволили выделить 4 типа болезни Рандю-Ослера. Многочисленные научные исследования подтвердили генетическую неоднородность заболевания. 1 Показано,что мутации эндоглин-корригирующего гена, расположенного на 9 хромосоме, (9q 34.1) связаны с НГТ I типа . 4 Второй вариант (НГТ II) вызван мутацией гена ALK 1(activin-receptor like kinase 1), который располагается на хромосоме 12, вблизи от центромеры (12q11-q19).9 При этих типах НГТ мутация приводит к болезни путём гаплотической недостаточности. Доказано и существование третьего варианта (НГТ III) [11], связанного с геном, расположенным на хромосоме 5. Четвёртый вариант (НГТ IV) c проявлениями ювенильного полипоза, объясняют мутацией в гене SMAD4. 12

В диагностике НГТ играют роль прежде всего, клинические признаки, а генетические исследования дополняют наши познания об этом заболевании. В последнее время появились данные, говорящие о том, что для выявления НГТ у потенциальных больных могут быть использованы и биологические показатели. Так уменьшение уровня ангиопоэтина 2 и растворимого эндоглина в крови свидетельствует в пользу данной патологии. [15]

Общие подходы лечения данного заболевания представлены в таблице 1.

Основные направления в терапии болезни Рандю-Ослера Таблица 1 .

Направления терапии

1. эстроген-прогестероновые препараты
2. даназол
3. октреотид
4. термическая лазерная коагуляция кровоточащих телеангиэктазий
5. лазерная фотокоагуляция при эндоскопии

1. транскатетерная эмболизация сосудов
2. трансплантация печени

1. транскатетерная эмболизация сосудов
2. резекция доли лёгкого

1. пероральная и парентеральная железотерапия
2. трансфузии эритроцитарной массы

Рецидивирующие носовые кровотечения обычно являются доминирующим признаком в клинической картине заболевания. Они значительно снижают качество жизни пациентов и служат причиной поиска эффективных подходов профилактики и лечения. Острые обильные носовые кровотечения могут привести к смерти. [16]

Широко применяются традиционные методы воздействия (местные гемостатические средства, тампонада носа гемостатической губкой и др. ). При значительных кровотечениях назначают этамзилат (дицинон) внутрь или внутривенно. Для борьбы с кровотечениями широко используют антифибринолитические препараты (местно, внутрь и парентерально) [17], учитывая, в частности, и факт повышения фибринолитической активности в местах телеангиэктазий.[18]
C целью остановки носового кровотечения могут быть использованы локальные лазерные воздействия. 20

Чрескожная эмболизационная терапия остаётся методом выбора при тяжёлых массивных кровотечениях и даёт значительное улучшение качества жизни пациента как в отношении тяжести, частоты, так и продолжительности носовых кровотечений на протяжении первого месяца и года после эмболизации. Но данный метод хорош, когда выполняется опытными руками, так как сама манипуляция может стать причиной многих серьёзных осложнений. 22 Ещё один способ лечения жизнеугрожающих носовых кровотечений у больных НГТ такой, как дермопластика слизистой перегородки носа, так же является эффективным методом остановки кровотечений, который с одной стороны улучшает качество жизни пациента в отношении рецидивирования носовых кровотечений [25], а с другой -может приводить к различным осложнениям (появление запаха из носа, образование корок, снижение обоняния, утяжеление синусовой инфекции), ухудшающим самочувствие пациента.[26]

Было опубликовано много работ, посвящённых гормональной терапии НГТ эстрогенами 29, но результаты оказались неоднозначными.

Видимо, в настоящее время нецелесообразно проводить локальные термо и химио каутеризации, которые способны вызвать повреждение носовых структур.

Показано, что у больных НГТ имеется высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который может быть напрямую связан с развитием телеангиэктазий. В связи с этим, появились экспериментальные исследования применения ингибитора эндотелиального фактора роста бевацузимаба (авастатина) в виде назального спрея с целью урежения частоты носовых кровотечений. [31] В литературе есть данные о совместном использовании интраназального подслизистого введения бевацизумаба и лазерного прижигания. Результаты этого комбинированного метода лечения выявили преимущества перед назначением одного бевацузимаба. Отмечено значительнoе уменьшение степени и частоты носовых кровопотерь и снижение потребности в гемотрансфузиях, повышение работоспособности пациентов с НГТ. [32]

Прошло около девяти лет с того момента, когда впервые были описаны гемостатические эффекты тамоксифена, назначенного в качестве химиотерапии больной с раком молочной железы I стадии и НГТ.[33] И сравнительно недавно было проведено первое клиническое исследование, посвящённое влиянию антиэстрогенновой терапии тамоксифеном на выраженность носовых кровотечений при НГТ. Так у 25 пациентов, рандомизированных на две группы, был продемонстрирован положительный эффект тамоксифена в дозе 20 мг/сут в отношении частоты и тяжести носовых кровотечений. [34]

В эксперименте на культуре эндотелиальных клеток было показано повышение экспрессии белков генами ENG и ALK-1 под воздействием ралоксифена, являющегося селективным стимулятором эстрогеновых рецепторов. В связи с этим возникло предложение использовать данный препарат для лечения, к примеру, носовых кровотечений у женщин, страдающих остеопорозом, в постменопаузе.[35]

Интересные результаты были получены голландскими учёными, проводившими исследования влияния N-ацетилхолина (АЦХ) на выраженность эпистаксиса и качество жизни больных НГТ . Оказывается, АЦХ, обладая антиоксидантными свойствами, способен снижать частоту, тяжесть и продолжительность носовых кровотечений. При этом максимальный положительный эффект АЦХ наблюдался у лиц мужского пола и у носителей мутации в гене ENG, в то время как у представительниц прекрасного пола и у носителей дефекта в гене ALK-1 значительного улучшения состояния выявлено не было. [36]

В этом году группой французских учёных была впервые установлена возможность применения для лечения сосудистых дисплазий при НГТ печально известного седативного средства талидомида. В опытах на мышах, гетерозиготных по мутантному гену ENG, было показано, что лечение талидомидом способно стимулировать выработку тромбоцитарного фактора роста-В (PDGF-B) эндотелиоцитами и активировать созревание сосудистой стенки за счёт размножения интрамуральных клеток (перицитов). Прижизненное исследование назального эпителия у небольшой группы пациентов с НГТ также выявило эффективность талидомида в отношении носовых кровотечений, частота и выраженность которых значительно снизилась на фоне стабилизации сосудистой стенки и повышения уровня гемоглобина. Таким образом, как заявляют авторы работы, талидомид может стать новой стратегией лечения НГТ.[37]

При введении больных с НГТ не стоит, видимо, забывать и старых методов лечения, в частности, гипероксибаротерапию, при осуществлении которой отмечено уменьшение объёма и частоты носовых кровотечений или их прекращение более чем у половины больных. [38]

С целью профилактики носовых кровотечений следует исключить приём алкогольных напитков, включая пиво, острых блюд, уксуса, пряностей, которые, как показывают клинические наблюдения, могут провоцировать геморрагии. Не рекомендуется назначать лекарственные препараты, нарушающие функциональные свойства тромбоцитов (нестероидные противовоспалительные средства и др.), а также антикоагулянты, фибринолитики, способные ухудшить течение геморрагического диатеза.

Наружные кожные кровоточащие телеангиэктазии, которые представляют косметическую проблему, требуют локальной лазеротерапии или применения криовоздействия. [39]

При выраженных желудочно-кишечных кровотечениях с гемостатической целью применяют комбинацию низких доз эстрогена и прогестерона [40,41], механизм воздействия которых мало изучен, однако, у больных наблюдается меньшая потребность в гемотрансфузиях.

Эффект применения эндоскопической локальной лазеротерапии при желудочно-кишечных геморрагиях не оправдал оптимистических ожиданий. [42]

Поражения печени при разбираемом заболевании могут иметь многие причины, важнейшими из которых являются сосудистые мальформации, телеангиэктазии, аневризмы, артериовенозные шунты.
Шунт из печёночной артерии в воротную вену вызывает портальную гипертензию, способствующую развитию желудочно-кишечных кровотечений, асцита. Вследствие сосудистых аномалий печени, хронической ишемии ткани этого органа возможна картина "псевдоцирроза".

Спиральная компьютерная томография выявляет у ¾ больных те или иные васкулярные аномалии в печени, у половины больных - артериопортальные шунты.

Для больных НГТ с тяжёлым поражением печени единственным эффективным методом лечения на сегодняшний день является ортотопическая трансплантация печени (ОТП). 56. Показаниями к трансплантации печени у больных с данной патологией могут служить следующие обстоятельства: сердечная недостаточность в связи с сосудистыми изменениями печени, билиарный некроз, ведущий к печёночной недостаточности, выраженная портальная гипертензия и т. д.
Трансплантация печени устраняет возможность развития гепатобилиарного сепсиса и предупреждает развитие сердечно-лёгочной недостаточности, значительно улучшая качество жизни пациентов.

Согласно результатам наблюдения за пациентами, перенёсшими ОТП, долгосрочная выживаемость составляет 75% (9 пациентов из 12 оперированных), при этом у выживших после трансплантации печени наблюдалось повышение качества жизни как за счёт урежения частоты носовых кровотечений, так и вследствие расширения режима физических нагрузок.[58].

Если у больных отсутствуют признаки портальной гипертензии, печёночной недостаточности, нет грубых сосудистых изменений, то специальной активной терапии им не требуется.
Сосудистые мальформации головного мозга выявляются, прежде всего, с помощью магнитно-резонансного исследования у 5-10% пациентов с НГТ. Они способны вызывать различные клинические симптомы (головную боль, эпилептические приступы, картину ишемических атак, редко - кровоизлияния).

При церебральных мальформациях могут потребоваться нейрохирургические подходы или стереотаксическая артериовенозная эмболотерапия. [60]
Вопрос о хирургическом вмешательстве при бессимптомных церебральных мальформациях, обнаруженных при магнитно-резонансном исследовании, остаётся дискутабельным.
В заключение, следует отметить, что данное заболевание, протекающее с ангиоматозным типом кровоточивости, обычно не является прямым противопоказанием для проведения экстренных и плановых оперативных вмешательств (аппендэктомии, холецистэктомии и др.)

Таким образом, приведённые в настоящей работе данные о современной тактике терапии различных проявлений наследственной геморрагической телеангиэктазии позволяют надеяться на то, что в ближайшем будущем появятся новые подходы в решении сложных вопросов этого сосудистого страдания.

Резюме

В статье представлен обзор современных взглядов на лечение относительно редкого сосудистого заболевания — наследственной геморрагической телеангиэктазии. Подчёркиваются успехи в понимании генетических основ данного страдания.

Список используемой литературы:

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (I78.0)

Болезнь Ослера - Рандю -Вебера - это наследственное заболевание, характеризующееся трансформацией мелких сосудов в множественные телеангиэктазии, располагающиеся на коже, слизистых и серозных оболочках, артериовенозные шунты во внутренних органах и аневризмы, что проявляется кровоточивостью.

Этиология и патогенез

Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

За развитие болезни отвечают два гена:
•первый ген, ответственный за эндоглин (ENG), располагается на хромосоме 9q33-q34 и контролирует выработку человеческого, двухмерного, встроенного, мембранного гликопротеина, который экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов
•второй ген, ответственный за активиноподобный рецептор для фермента киназы1 (ALK1), расположен на хромосоме 12q13 и относится к группе трансформирующих факторов роста b

Мутация этих генов, участвующих в восстановлении тканей и ангиогенезе, приводит к следующим патологическим процессам:
•развитию дефектов соединений и дегенерации эндотелиальных клеток, слабости периваскулярной соединительной ткани, что является причиной дилатации капилляров и посткапиллярных венул и патологической васкуляризации, проявляющейся телеангиэктазиями и артериовенозными шунтами
•потеря мышечного слоя и нарушение эластического слоя сосудов может приводить к образованию аневризм

При гистологическом исследовании обнаруживают: неправильной формы синусообразные расширения сосудов, истончённые стенки которых образованы эндотелиальными клетками и рыхлой соединительной тканью.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия как проявление мезенхимальной дисплазии нередко сочетается с другими наследственными аномалиями коллагеновых структур, а также с болезнью Виллебранда и другими тромбоцнтопатиями. Известно, например, сочетание наследственной геморрагической телеангиэктазии со слабостью связочного аппарата и суставных сумок, пролабированием клапанов сердца, синдромом Элерса—Данлоса, аневризмами крупных артерий. Из приобретенных заболеваний с телеакгиэктазиями сочетаются системная склеродермия и синдром Рейно—Лериша.

Эпидемиология

Признак распространенности: Редко

Популяционная частота в разных странах колеблется от 1 : 3500 до 1 : 100 000, в России составляет – 1 : 50 000. Заболевание встречается во всех расовых и этнических группах с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

Cимптомы, течение

Клинические проявления болезни дебютируют чаще в возрасте после 20 лет, но первые признаки могут появляться и в первые годы жизни.

- телеангиэктазии обычно локализуются на слизистой оболочке носа, губ, десен, языка, щёк, желудочно-кишечного, респираторного и мочевого тракта, на коже волосистой части головы, лица, конечностей, туловища, а также на конъюнктиве и под ногтями
- кожа при этом имеет цвет от ярко-красного до темно-фиолетового
- телеангиэктазии также могут располагаться во внутренних органах - лёгкие, печень, почки, головной мозг
- типичная телеангиэктазия имеет размер менее 5 мм и при надавливании бледнеет
- артериовенозные шунты могут приводить к сбросу крови слева направо или справа налево, а если они достаточно крупные, то могут стать причиной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности
- поражение сосудов лёгких может приводить как к тромбоэмболии, так и к септической эмболии сосудов головного мозг
- при поражении печени, вследствие сброса крови из печёночных артерий через артериовенозные шунты в бассейн портальной вены, формируется портальная гипертензия и возможно развитие цирроза печени

Телеангиэктазии – это красные или пурпурные образования, слегка поднимающиеся над уровнем кожи, появляются чаще на слизистой оболочке носа и рта, губах, коже лица, груди, живота и конечностей, величина их колеблется от булавочной головки до 2-3 см.

Главным симптомом болезни являются частые, спонтанные, усиливающиеся с возрастом кровотечения из патологически измененных сосудов:
- чаще встречаются носовые кровотечения (90 %), так как телеангиэктазии, располагающиеся на слизистой оболочке носа, более склонны к кровотечению, чем кожные
- реже отмечаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, лёгких, почек, мочевыводящих путей, кровоизлияния в мозг, оболочки мозга, сетчатку

Появлению и усилению кровоточивости, особенно носовых кровотечений, способствуют риниты и другие воспалительные заболевания слизистых оболочек, на которых расположены телеангиэктазии, их механические травмы (даже весьма легкие), стрессовые ситуации, умственное и физическое перенапряжение, прием алкоголя и острой пищи, особенно с уксусом, который нарушает агрегацию тромбоцитов, прием ацетилсалициловой кислоты и других дезагрегантов (препаратов, препятствующих свертыванию крови), недостаточный сон, работа в ночное время

Особый интерес представляют отмечаемые при обсуждаемом заболевании врожденные легочные артериовенозные свищи. Легочные шунты приводят к хронической артериальной гипоксемии и вторичной полицитемии. Кроме кровохарканья и плевральной геморрагии они проявляются одышкой при физических нагрузках, периферическим цианозом, барабанной формой пальцев.

Легочная фистула на рентгенограмме легких имеет вид монеты, связанной васкулярными полосками с корнем.

Частота неврологической симптоматики при легочных сосудистых фистулах составляет от 30 до 70%. Большенство симптомов (головокружение, слабость, головные боли, парестезии) носит преходящий характер и связано с гипоксемией и полицитемией. Могут наблюдаться преходящие ишемические атаки и тромботические или эмболические инсульты. Цереброваскулярные эпизоды обусловлены как полицитемией, так и тромбоэмболией (за счет легочной фистулы), реже – воздушной эмболией после кровохарканья. Проникновение через указанный шунт бактерий и септических микроэмболов располагает к развитию церебральных абсцессов (5-6% у больных с фистулами), поэтому даже асимптомную фистулу лучше прооперировать.

При болезни Ослера – Рандю – Вебера описаны случаи церебральных артериовенозных мальформаций, спинальные ангиомы и аневризмы вены Галена.

Считают, что диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии может быть установлен клинически на основании любых трёх из нижеприведенных критериев, предложенных в 1999 г. Куразао:
•множественные телеангиэктазии на характерных участках - губы, ротовая полость, нос, ушные раковины
•повторяющиеся, спонтанные кровотечения
•висцеральные поражения – телеангиэктазии в желудочно-кишечном, респираторном трактах (с кровотечениями или без), артериовенозные шунты в лёгких, печени, головном мозге и позвонках
•семейный характер заболевания

Диагностика

Диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии может быть установлен клинически на основании любых трёх из нижеприведенных критериев, предложенных в 1999 г. Куразао:
- множественные телеангиэктазии на характерных участках - губы, ротовая полость, нос, ушные раковины
- повторяющиеся, спонтанные кровотечения
- •висцеральные поражения – телеангиэктазии в желудочно-кишечном, респираторном трактах (с кровотечениями или без), артериовенозные шунты в лёгких, печени, головном мозге и позвонках

- семейный характер заболевания

Диагностика в типичных случаях проста: диагноз устанавливают по данным осмотра, иногда — по результатам эндоскопического исследования.

Лабораторная диагностика

Лабораторные методы выявляют только анемию разной степени тяжести. Коагулологические тесты после острой кровопотери обнаруживают реактивную гиперкоагуляцию. В редких случаях при множественных телеангиэктазиях развивается типичная коагулопатия потребления с тромбоцитопенией.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз следует проводить с телеангиэктазиями при циррозе печени, гемофилии, тромбоцитопенической пурпурой, болезнью Фабри.

Осложнения

Лечение

Для остановки кровотечений используют локальные воздействия. Тугие тампонады носа малоэффективны, травмируют слизистую оболочку, способствуют более обильным и опасным последующим кровотечениям, возникающим тотчас или вскоре после удаления тампона. Местные орошения кровоточащей слизистой оболочки тромбопластином, тромбином, лебетоксом (стипвен, рептилаза), перекисью водорода недостаточно надежны и в лучшем случае лишь на некоторое время останавливают или уменьшают кровотечение. Лучший эффект дает орошение полости носа (с помощью резиновой груши или шприца) охлажденным 5–8%‑ным раствором аминокапроновой кислоты, который всегда должен быть у больного в холодильнике.

Прижигания слизистой оболочки носа (трихлоруксусной и хромовой кислотами, нитратом серебра, диатермокоагуляцией) не предупреждают повторных кровотечений, а в ряде случаев способствуют их учащению. Временный эффект дают отслойка слизистой оболочки носа и перевязка приводящих артерий – верхнечелюстной, решетчатой. Тем не менее к таким вмешательствам приходится прибегать по жизненным показаниям при профузных кровотечениях. Из локальных воздействий более эффективно замораживание.

Первичную остановку кровотечения обеспечивает введение в полость носа гемостатического тампона или сжатой поролоновой губки, смоченной в жидком азоте. На втором этапе производят деструкцию телеангиэктазии с помощью криоаппликатора с циркуляцией азота (температура наконечника –196°С); время каждого замораживания – 30–90 с. На третьем этапе проводят 4–8 сеансов (с промежутками в 1–2 дня) односекундных распылений жидкого азота в полости носа, что устраняет сухость слизистой оболочки и образование на ней корок. Продолжительность эффекта такого лечения колеблется от нескольких месяцев до 1 года и более.

К хирургическому лечению приходится прибегать при частых и очень обильных желудочно‑кишечных, бронхо‑легочных, почечных и других кровотечениях. Однако в связи с формированием новых ангиэктазий через некоторое время эти кровотечения могут возобновляться.

Общие терапевтические воздействия при болезни Рандю – Ослера малополезны. Геморрагический синдром иногда смягчается при назначении эстрогенов или тестостерона (гормональных препаратов). Викасол, хлорид кальция, желатин, гемофобин, дицинон, аминокапроновая кислота не купируют и не предотвращают кровотечений.

Артериовенозные аневризмы следует удалять хирургическим путем возможно раньше, до развития необратимых циркуляторных и дистрофических изменений в органах.

Прогноз

Телеангиэктазии начинают образовываться обычно на 6—10-м году жизни и локализуются сначала на слизистых оболочках носа и полости рта, на коже лица и волосистой части головы. С возрастом количество и размеры телеангиэктазий увеличиваются и они могут возникать на любом участке кожи, а также на слизистых оболочках гортани, бронхов, пищеварительного канала, мочевых путей, женских половых органов. Поражаются и паренхиматозные органы: легкие, печень, селезенка, почки. Первым проявлением кровоточивости бывают обычно упорные носовые кровотечения. Позже к ним присоединяются бронхолегочные, желудочные, кишечные кровотечения, макрогематурия. Повторные кровопотери вызывают развитие постгеморрагической анемия. Острая кровопотеря может привести к летальному исходу.

Профилактика

С целью профилактики носовых кровотечений следует исключить прием алкогольных напитков, включая пиво, острых блюд, уксуса, пряностей, которые, как показывают клинические наблюдения, могут провоцировать геморрагии. Не рекомендуется назначать лекарственные препараты, нарушающие функциональные свойства тромбоцитов (нестероидные противовоспалительные средства и др.), а также антикоагулянты, фибринолитики, способные ухудшить течение геморрагического диатеза.

Геморрагические диатезы

Геморрагические диатезы – общее название ряда гематологических синдромов, развивающихся при нарушении того или иного звена гемостаза (тромбоцитарного, сосудистого, плазменного). Общими для всех геморрагических диатезов, независимо от их происхождения, являются синдром повышенной кровоточивости (рецидивирующие, длительные, интенсивные кровотечения, кровоизлияния различных локализаций) и постгеморрагический анемический синдром. Определение клинической формы и причин геморрагических диатезов возможно после всестороннего обследования системы гемостаза - проведения лабораторных тестов и функциональных проб. Лечение включает гемостатическую, гемотрансфузионную терапию, местную остановку кровотечений.

Общие сведения

Геморрагические диатезы – болезни крови, характеризующиеся наклонностью организма к возникновению спонтанных или неадекватных травмирующему фактору кровоизлияний и кровотечений. Всего в литературе описано свыше 300 геморрагических диатезов. В основе патологии лежат количественные либо качественные дефекты одного или нескольких факторов свертывания крови. При этом степень кровоточивости может варьировать от мелких петехиальных высыпаний до обширных гематом, массивных наружных и внутренних кровотечений.

По приблизительным данным, в мире около 5 млн. населения страдает первичными геморрагическими диатезами. С учетом вторичных геморрагических состояний (например, ДВС-синдрома), распространенность геморрагических диатезов поистине велика. Проблема осложнений, связанных с геморрагическими диатезами, находится в поле зрения различных медицинских специальностей – гематологии, хирургии, реаниматологии, травматологии, акушерства и гинекологии и мн. др.

Классификация геморрагических диатезов

Геморрагические диатезы принято различать в зависимости от нарушения того или иного фактора гемостаза (тромбоцитарного, коагуляционного или сосудистого). Этот принцип положен в основу широко используемой патогенетической классификации и в соответствии с ним выделяют 3 группы геморрагических диатезов: тромбоцитопатии, коагулопатии и вазопатии.

Тромбоцитопении и тромбоцитопатии, или геморрагические диатезы, связанные с дефектом тромбоцитарного гемостаза (тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопении при лучевой болезни, лейкозах, геморрагической алейкии; эссенциальная тромбоцитемия, тромбоцитопатии).

Коагулопатии, или геморрагические диатезы, связанные с дефектом коагуляционного гемостаза:

с нарушением первой фазы свертывания крови – тромбопластинообразования (гемофилия)
с нарушением второй фазы свертывания крови – превращения протромбина в тромбин (парагемофилия, гипопротромбинемии, болезнь Стюарта Прауэр и др.)
с нарушением третьей фазы свертывания крови – фибринообразования (фибриногенопатии, врожденная афибриногенемическая пурпура)
с нарушением фибринолиза (ДВС-синдром)
с нарушением коагуляции в различных фазах (болезнь Виллебранда и др.)

Вазопатии, или геморрагические диатезы, связанные с дефектом сосудистой стенки (болезнь Рандю-Ослера-Вебера, геморрагический васкулит, авитаминоз С).

Причины геморрагических диатезов

Различают наследственные (первичные) геморрагические диатезы, манифестирующие в детском возрасте, и приобретенные, чаще всего являющиеся вторичными (симптоматическими). Первичные формы являются семейно-наследственными и связаны с врожденным дефектом или дефицитом обычно одного фактора свертывания. Примерами наследственных геморрагических диатезов служат гемофилия, тромбастения Гланцмана, болезнь Рандю-Ослера, болезнь Стюарта Прауэр и др. Исключение составляет болезнь Виллебранда, являющаяся полифакторной коагулопатией, обусловленной нарушением фактора VIII, сосудистого фактора и адгезивности тромбоцитов.

К развитию симптоматических геморрагических диатезов обычно приводит недостаточность сразу нескольких факторов гемостаза. При этом может отмечаться уменьшение их синтеза, повышение расходования, изменение свойств, повреждение эндотелия сосудов и пр. Причинами повышенной кровоточивости могут служить различные заболевания (СКВ, цирроз печени, инфекционный эндокардит), геморрагические лихорадки (лихорадка денге, Марбург, Эбола, Крымская, Омская и др.), дефицит витаминов (С, К и др.). В группу ятрогенных причин входит длительная или неадекватная по дозе терапия антикоагулянтами и тромболитиками.

Чаще всего приобретенные геморрагические диатезы протекают в форме синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (тромбогеморрагического синдрома), осложняющего самые различные патологии. Возможно вторичное развитие аутоиммунных, неонатальных, посттрансфузионных тромбоцитопений, геморрагического васкулита, тромбоцитопенической пурпуры, геморрагического синдрома при лучевой болезни, лейкозах и т. д.

Симптомы геморрагических диатезов

В клинике различных форм гемостазиопатий доминируют геморрагический и анемический синдромы. Выраженность их проявлений зависит от патогенетической формы геморрагического диатеза и сопутствующих нарушений. При различных видах геморрагических диатезов могут развиваться разные типы кровотечений.

Микроциркуляторный (капиллярный) тип кровоточивости встречается при тромбоцитопатиях и тромбоцитопениях. Проявляется петехиально-пятнистыми высыпаниями и синяками на коже, кровоизлияниями в слизистые оболочки, кровотечениями после экстракции зуба, десневыми, маточными, носовыми кровотечениями. Геморрагии могут возникать при незначительном травмировании капилляров (при надавливании на кожу, измерении АД и пр.).

Гематомный тип кровоточивости характерен для гемофилии, возможен при передозировке антикоагулянтов. Характеризуется образованием глубоких и болезненных гематом в мягких тканях, гемартрозов, кровоизлияний в подкожно-жировую и забрюшинную клетчатку. Массивные гематомы приводят к расслоению тканей и развитию деструктивных осложнений: контрактур, деформирующих артрозов, патологических переломов. По происхождению такие кровотечения могут быть спонтанными, посттравматическими, послеоперационными.

Капиллярно-гематомные (смешанные) геморрагии сопровождают течение ДВС-синдрома, болезни Виллебранда, наблюдаются при превышении дозы антикоагулянтов. Сочетают петехиально-пятнистые кровоизлияния и гематомы мягких тканей.

Микроангиоматозный тип кровоточивости встречается при геморрагическом ангиоматозе, симптоматических капилляропатиях. При этих геморрагических диатезах возникают упорные рецидивирующие кровотечения одной или двух локализации (обычно носовые, иногда - желудочно-кишечные, легочные, гематурия).

Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости отмечается при геморрагических васкулитах. Представляет собой мелкоточечные геморрагии, как правило, имеющие симметричное расположение на конечностях и туловище. После исчезновения кровоизлияний на коже длительно сохраняется остаточная пигментация.

Частые кровотечения вызывают развитие железодефицитной анемии. Для анемического синдрома, сопровождающего течение геморрагических диатезов, характерны слабость, бледность кожных покровов, артериальная гипотония, головокружения, тахикардия. При некоторых геморрагических диатезах может развиваться суставной синдром (припухлость сустава, артралгии), абдоминальный синдром (тошнота, схваткообразные боли), почечный синдром (гематурия, боли в пояснице, дизурия).

Целью диагностики геморрагических диатезов служит определение его формы, причин и степени выраженности патологических сдвигов. План обследования пациента с синдромом повышенной кровоточивости составляется гематологом совместно с лечащим специалистом (ревматологом, хирургом, акушером-гинекологом, травматологом, инфекционистом и др.).

В первую очередь исследуются клинические анализы крови и мочи, количество тромбоцитов, коагулограмма, кал на скрытую кровь. В зависимости от полученных результатов и предполагаемого диагноза назначается расширенная лабораторная и инструментальная диагностика (биохимическое исследование крови, стернальная пункция, трепанобиопсия). При геморрагических диатезах, имеющих иммунный генез, показано определение антиэритроцитарных антител (тест Кумбса), антитромбоцитарных антител, волчаночного антикоагулянта и др. Дополнительные методы могут включать функциональные пробы на ломкость капилляров (пробы жгута, щипка, манжеточную пробу и др.), УЗИ почек, УЗИ печени; рентгенографию суставов и др. Для подтверждения наследственной природы геморрагических диатезов рекомендуется консультация генетика.

Лечение геморрагических диатезов

При подборе лечения практикуется дифференцированный подход, учитывающий патогенетическую форму геморрагического диатеза. Так, при повышенной кровоточивости, вызванной передозировкой антикоагулянтов и тромболитиков, показана отмена данных препаратов или коррекция их дозы; назначение препаратов витамина К (викасола), аминокапроновой кислоты; переливание плазмы. Терапия аутоиммунных геморрагических диатезов основана на применении глюкокортикоидов, иммунодепрессантов, проведении плазмафереза; при нестабильном эффекте от их применения требуется проведение спленэктомии.

При наследственном дефиците того или иного фактора свертываемости показано проведение заместительной терапии их концентратами, трансфузий свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы, гемостатической терапии. С целью местной остановки небольших кровотечений практикуется наложение жгута, давящей повязки, гемостатической губки, льда; проведение тампонады носа и пр. При гемартрозах выполняются лечебные пункции суставов; при гематомах мягких тканей – их дренирование и удаление скопившейся крови.

Основные принципы лечения ДВС-синдрома включают активное устранение причины данного состояния; прекращение внутрисосудистого свертывания, подавление гиперфибринолиза, проведение заместительной гемокомпонентной терапии и т. д.

Осложнения и прогноз

Наиболее частым осложнением геморрагических диатезов служит железодефицитная анемия. При рецидивирующих кровоизлияниях в суставы может развиться их тугоподвижность. Сдавление массивными гематомами нервных стволов чревато возникновением парезов и параличей. Особую опасность представляют профузные внутренние кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, надпочечники. Частое повторное переливание препаратов крови является фактором риска развития посттрансфузионных реакций, заражения гепатитом В, ВИЧ-инфекцией.

Течение и исходы геморрагических диатезов различны. При проведении адекватной патогенетической, заместительной и гемостатической терапии прогноз относительно благоприятный. При злокачественных формах с неконтролируемыми кровотечениями и осложнениями исход может быть фатальным.

Болезнь Рандю-Ослера-Вебера

Болезнь Рандю-Ослера-Вебера – одна из наиболее часто встречающихся наследственных геморрагических телеангиэктазий, причиной которой выступает несостоятельность сосудистой стенки некоторых капилляров. Симптомами заболевания служат частые носовые кровотечения, телеангиэктазии на коже и слизистых оболочках, при тяжелых формах могут возникать желудочные и легочные геморрагии и хроническая железодефицитная анемия. Диагностика осуществляется с помощью осмотра больного, эндоскопических исследований, иногда – изучения наследственного анамнеза. Специфического лечения болезни Рандю-Ослера-Вебера на сегодняшний день не существует, используют различные гемостатические мероприятия и поддерживающую терапию.

Болезнь Рандю-Ослера-Вебера (наследственная геморрагическая телеангиэктазия) – наследственная вазопатия, характеризующаяся неполноценностью эндотелия, что приводит к развитию телеангиэктазий и трудно останавливаемых кровотечений. Заболевание было описано на рубеже XIX-XX веков исследователями Анри Рандю, Уильямом Ослером и Фредериком Парксом Вебером. Дальнейшие исследования врачей-генетиков доказали наследственную природу заболевания, оно передается по аутосомно-доминантному типу. Пенетрантность патологического гена на сегодняшний день неизвестна (как неизвестен, собственно, и сам ген), болезнь Рандю-Ослера-Вебера с равной долей вероятности поражает как мужчин, так и женщин, однако степень выраженности симптомов отличается у разных больных. Встречаемость патологии довольно высока и оценивается на уровне 1:5000. Помимо наследственных форм болезни описаны случаи спорадического развития симптомов.

Причины болезни Рандю-Ослера-Вебера

Этиология и патогенез болезни Рандю-Ослера-Вебера в настоящее время остаются предметом для научных дискуссий. Последние данные генетики указывают, что у больных нарушена структура трансмембранного белка эндотелиоцитов – эндоглина или киназы-1. Однако это не объясняет сосудистую дисплазию, признаками которой является отсутствие у некоторых сосудов мышечной и эластической оболочек. Это приводит к тому, что сосудистая стенка представлена лишь одним эндотелием и окружающей его рыхлой соединительной тканью. Так как сердечно-сосудистая система является производным мезенхимы, это дает повод некоторым исследователям считать болезнь Рандю-Ослера-Вебера вариантом эмбриональной мезенхимальной дисплазии. Лишенные мышечной и эластической оболочек сосуды формируют микроаневризмы, которые, легко повреждаясь, приводят к геморрагиям.

Упорность кровотечений при болезни Рандю-Ослера-Вебера объясняется еще и тем, что немаловажную роль в процессе гемостаза играет спазм кровеносных сосудов около места повреждения. При отсутствии мышечной оболочки рефлекторный спазм становится невозможным, тем самым сильно затрудняется формирование тромба и остановка кровотечения. Предположительно, дефекты некоторых рецепторов эндотелия также затрудняют процесс свертывания крови при болезни Рандю-Ослера-Вебера. Подтверждением того факта, что геморрагии при данной патологии не связаны напрямую с системой гемостаза, служит нормальный уровень всех факторов свертывания у больных. Лишь при тяжелых случаях заболевания могут наблюдаться тромбоцитопения и дефицит других факторов, однако они имеют вторичный характер и обусловлены коагулопатией потребления.

Симптомы болезни Рандю-Ослера-Вебера

Первые проявления болезни Рандю-Ослера-Вебера становятся заметны в возрасте 5-10 лет, они представлены формирующимися телеангиэктазиями на коже носа, лица, ушных раковин, губ, а также слизистых оболочках полости рта. Выделяют три типа сосудистых нарушений, которые отражают основные этапы их развития – ранний, промежуточный и узловатый. Ранние телеангиэктазии имеют вид слабых красноватых точек и пятнышек. Промежуточный тип сосудистых нарушений характеризуется образованием на коже заметных сеточек, «паучков» и звездочек. Узловатые телеангиэктазии представляют собой узелки размером 5-8 миллиметров, несколько выступающие над поверхностью кожи или слизистых оболочек. Скорость трансформации сосудистых нарушений, а также их количество и возраст появления отражает тяжесть конкретного случая болезни Рандю-Ослера-Вебера.

Помимо телеангиэктазий у больных со временем развиваются геморрагические нарушения, обычно первыми возникают упорные и беспричинные носовые кровотечения. Выявить их источник даже при эндоскопической риноскопии очень сложно, применение гемостатических губок и турунд нередко не способствуют остановке кровотечения и даже провоцируют его еще сильнее. Известны случаи летального исхода по причине носового кровотечения при болезни Рандю-Ослера-Вебера. Как правило, при такой клинической картине больного направляют на обследование к гематологу, однако признаков коагулопатии при этом не выявляется. Если геморрагии имеют длительный или профузный характер, то к симптомам кровотечения присоединяются также головокружения, обмороки, бледность и другие анемические проявления.

В более тяжелых случаях болезни Рандю-Ослера-Вебера у больных могут возникать признаки желудочного (мелена, рвота кофейной гущей, слабость) и легочного кровотечений. Иногда больные жалуются на одышку, слабость, цианоз – это является признаком право-левого шунтирования крови в легких из-за артериовенозных фистул. Телеангиэктазии возникают не только на поверхности кожи, встречаются также церебральные и спинальные формы сосудистых нарушений. Это приводит к эпилептическим припадкам, субарахноидальным кровоизлияниям, параплегиям, а также развитию абсцессов головного мозга. Некоторые семейные формы болезни Рандю-Ослера-Вебера проявляются преимущественно церебральными симптомами и нарушениями при умеренной выраженности кожных телеангиэктазий и носовых кровотечений.

Диагностика болезни Рандю-Ослера-Вебера

Диагностика болезни Рандю-Ослера-Вебера производится на основании жалоб больного, физикального осмотра, эндоскопических исследований желудочно-кишечной и дыхательной систем. Если имеются признаки или подозрения на развитие церебральных нарушений, то производят магнитно-резонансную томографию головы. Пациенты жалуются на частые и упорные носовые кровотечения, кровоточивость десен, нарушения аппетита, кровохарканье. При осмотре выявляются различные типы телеангиэктазий на коже лица, туловища, шеи, слизистых оболочках рта и носовой полости. Эндоскопические исследования (ларингоскопия, бронхоскопия, ЭГДС) также выявляют сосудистые нарушения в гортани и трахее, желудочно-кишечном тракте, некоторые из них кровоточат.

Общий и биохимический анализы крови, часто назначаемые пациенту, могут не выявлять никаких нарушений, в том числе и патологий системы гемостаза. Лишь при выраженных кровотечениях сначала проявляются признаки хронической железодефицитной анемии – уменьшение уровня гемоглобина, количества эритроцитов, снижение цветового показателя. Однако в случае развития артериовенозных шунтов в легких может наблюдаться обратная картина полицитемии. В случае дальнейшего нарастания частоты и объемов кровотечений к анемическим симптомам присоединяются и признаки нарушения системы гемостаза – уменьшение уровня тромбоцитов и других факторов свертываемости. Это связано с развитием коагулопатии потребления, свидетельствующей о тяжелой форме болезни Рандю-Ослера-Вебера.

В случае составления наследственного анамнеза и выявления у родственников признаков болезни Рандю-Ослера-Вебера необходимо производить профилактические медицинские обследования с детства. Особенно это необходимо при наличии в симптомокомплексе церебральных нарушений – в таком случае, начиная с подросткового возраста, нужно производить профилактическую магнитно-резонансную томографию. На МРТ и КТ головного мозга могут выявляться субарахноидальные кровотечения и признаки абсцесса мозга. Своевременное выполнение профилактических обследований может выявить подобные изменения на раннем этапе, что позволит их успешно устранить без тяжелых последствий для пациента.

Лечение и прогноз болезни Рандю-Ослера-Вебера

Специфического лечения болезни Рандю-Ослера-Вебера не существует, в основном прибегают к поддерживающим мерам. Носовые кровотечения лучше всего останавливать путем лазерной абляции, однако и она не защитит от их рецидива. Кратковременный эффект остановки геморрагии может дать орошение полости носа охлажденным раствором аминокапроновой кислоты, поэтому специалисты рекомендуют больным постоянно иметь его дома. В случае развития легочных и желудочно-кишечных кровотечений их можно остановить эндоскопическими техниками, а при их обильности прибегают к помощи хирургов. Хирургическое вмешательство также показано при таких осложнениях болезни Рандю-Ослера-Вебера, как право-левое шунтирование и субарахноидальное кровоизлияние. Кроме того, назначается поддерживающее лечение витаминами и препаратами железа при анемии. В тяжелых случаях прибегают к переливанию крови или эритроцитарной массы.

Прогноз болезни Рандю-Ослера-Вебера во многих случаях неопределенный, так как все зависит от степени выраженности сосудистых нарушений. Прояснить картину в этом отношении может помочь наследственный анамнез – как правило, симптоматика патологии у родственников довольно сходная. Резко ухудшает прогноз превалирование церебральных проявлений заболевания, которые часто приводят к эпилепсии, инсультам, абсцессам мозга. При развитии даже незначительного носового кровотечения больные должны в срочном порядке обращаться в медицинские учреждения, поскольку остановить его в домашних условиях нередко не представляется возможным.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рандю-Ослера) - диагностика, лечение

Болезнь Рандю-Ослера (наследственная геморрагическая телеангиэктазия) — наиболее частая форма врожденной вазопатии; характеризующаяся наличием телеангиэктазий на коже, слизистых оболочках и во внутренних органах с повторными и длительными кровотечениями. Первые описания принадлежат Н. G. Sutton (1864), М. Rendu (1896) и W. Osier (1901). Заболевание встречается в среднем у 1 из 50 000 человек.

Развитие телеангиэктазий — участков мелких кровеносных сосудов с истонченной стенкой и расширенным просветом — связано с аутосомно-доминантно наследуемым дефектом развития сосудистой стенки (недостаток мышечных и эластических волокон).

Клиническая картина характеризуется появляющимися с детского возраста частыми рецидивирующими кровотечениями (обычно носовыми), которые возникают спонтанно или провоцируются инфекциями, травмами, физической и эмоциональной нагрузкой.

С возрастом количество и распространенность телеангиэктазий увеличивается, что приводит к прогрессированию геморрагического синдрома (усиливаются носовые кровотечения, могут появляться кровотечения другой локализации — желудочно-кишечные, легочные и др.). Возможен летальный исход.

Телеангиэктазий имеют вид сосудистых «паучков» или ярко-красных узелков диаметром около 0,5 см, выступающих над поверхностью кожи. Первоначально телеангиэктазий располагаются на крыльях носа, губах, слизистой оболочке носа (в ряде случаев это является единственной локализацией), ротовой полости. В последующем телеангиэктазий возникают в других областях.

Диагностические признаки болезни Рандю-Ослера:
1) семейный характер заболевания;
2) телеангиэктазий;
3) отсутствие изменений тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

При длительно существующей болезни Рандю-Ослера развивается постгеморрагическая анемия различной степени тяжести. Изменений количественных и качественных параметров тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза не отмечается.

Лечение заключается в купировании носовых кровотечений с местным использованием тромбина, эпсилон-аминокапроновой кислоты. Могут применяться локальная криотерапия и лазеротерапия на слизистую оболочку. Тугая тампонада носа нецелесообразна, так как это способствует возникновению тяжелых кровотечений после удаления тампона.

В ряде случаев по жизненным показаниям используется перевязка наружной сонной, верхнечелюстной и других приводящих артерий. Системное применение гемостатических препаратов (эпсилон-аминокапроновая кислота, викасол, дицинон) неэффективно в связи с отсутствием нарушений гемостаза.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Читайте также: