Нарушения обмена пирувата

Обновлено: 03.02.2023

Недостаток любого из участвующих в метаболизме пирувата ферментов приводит к одному из многих расстройств.

Симптомы включают судороги, умственную отсталость, мышечную слабость и проблемы координации.

Некоторые из этих нарушений могут становиться причиной смерти.

При некоторых специфических нарушениях обмена пирувата помогает изменение рациона питания.

Проблемы с расщеплением (преобразованием) пирувата могут ограничивать способность клеток производить энергию и позволяют накапливаться продукту жизнедеятельности под названием молочная кислота (лактоацидоз). В метаболизме пирувата участвуют многие ферменты. Наследственный дефицит любого из этих ферментов приводит к одному из целого ряда заболеваний, в зависимости от того, дефицит какого фермента отмечается.

Симптомы нарушений обмена пирувата могут развиваться в любое время, начиная с раннего младенческого и до позднего взрослого возраста. Физические упражнения и инфекции могут ухудшить симптомы, что приводит к тяжелому молочнокислому ацидозу.

Эти расстройства диагностируются путем измерения ферментативной активности в клетках печени или кожи. Также имеется генетический анализ Генетический скрининг Генетический скрининг используется для того, чтобы определить, имеет ли пара повышенный риск рождения ребенка с наследственными генетическими отклонениями. Наследственные генетические расстройства. Прочитайте дополнительные сведения , который используется для того, чтобы определить, имеет ли пара повышенный риск рождения ребенка с наследственным генетическим заболеванием.

Недостаточность пируватдегидрогеназного комплекса

Это расстройство вызвано отсутствием группы ферментов, необходимых для обработки пирувата. Этот недостаток приводит к различным симптомам: от легких до тяжелых. У некоторых новорожденных с этим недостатком развиваются пороки развития головного мозга. Другие дети кажутся нормальными при рождении, но позже в младенчестве или детстве у них развиваются такие симптомы, как слабость мышц, судорожные припадки Судорожные припадки у детей Судорожные припадки — это периодические нарушения электрической активности головного мозга, которые приводят к временной дисфункции головного мозга в той или иной степени. Когда у более. Прочитайте дополнительные сведения , плохая координация и тяжелое нарушение равновесия. При этом заболевании распространена умственная отсталость Ограничение умственных способностей Ограничение умственных способностей — это серьезное снижение интеллектуальной деятельности ниже среднего показателя, присутствующее с рождения или раннего младенческого возраста и приводящее. Прочитайте дополнительные сведения .

Отсутствие пируваткарбоксилазы (дефицит пируваткарбоксилазы)

Эффективного лечения этого нарушения не существует, но некоторым детям могут назначать пищевые добавки с биотином.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

Митохондриальная миопатия

Митохондриальные миопатии — это группа заболеваний мышц, которые возникают в результате нарушения функции тканевого дыхания при патологиях митохондрий. Болезни проявляются нарастающей мышечной слабостью, атрофией мускулатуры, прогрессирующими двигательными расстройствами, которые могут сопровождаться судорогами, поражениями сердца, ухудшением слуха и зрения. Диагностика предполагает лабораторные (исследование мышечных биоптатов, генетическое тестирование, биохимические анализы), инструментальные методы (ЭМГ, церебральное МР-сканирование). Лечение включает симптоматические препараты, физиотерапию, ЛФК.

МКБ-10


Общие сведения

Термин «митохондриальная миопатия» объединяет в себе несколько патологий со сходным патогенезом. Наиболее часто дети страдают синдромами MELAS, MERRF, синдромом Кернса-Сайра с хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией. Изучение молекулярно-генетических особенностей этих болезней началось в 1980-х гг. Распространенность патологий у детей составляет около 11,5 случая на 100 тыс. населения. Из-за мультисистемности поражения, клинического полиморфизма, вариабельности течения этот вид миопатии представляет серьезные трудности в диагностике.

Причины

Миопатии обусловлены наследственными либо спорадическими мутациями в митохондриальной ДНК или в ядерных генах, контролирующих работу митохондрий. Известно более 300 вариантов генных дефектов — однонуклеотидных замен, делеций, вызывающих нарушения функционирования митохондрий. Митохондриальные миопатии имеют ряд генетических аспектов, выделяющих их среди всех наследственных заболеваний. Принципиальные различия:

  • Материнское наследование. Эмбрион получает всю цитоплазму с содержащимися в ней органеллами от матери, поэтому только она может передать ребенку мутантную мтДНК. В то же время, при мутациях ядерной ДНК наследование происходит по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному или Х-сцепленному типу.
  • Гетероплазмия. При митохондриальной миопатии в клетках мышечной ткани одновременно присутствует мутантный и нормальный генетический материал в разном процентном соотношении, чем объясняется вариабельность клинических проявлений у членов одной семьи при наследственной форме болезни.
  • Митотическая сегрегация. При делении клеток, содержащих мутантные митохондриальные гены, мтДНК распределяется между дочерними клетками случайным образом, неравномерно.

Патогенез

Митохондрия — универсальная органелла, присутствующая во всех клетках, кроме эритроцитов. Она имеет дыхательную цепь, которая включает 5 ферментных комплексов из нескольких десятков субъединиц каждый. Ферменты обеспечивают окислительное фосфорилирование для синтеза АТФ — аденозинтрифосфата, выступающего основным источником энергии в организме.

При митохондриальных заболеваниях может быть 4 варианта патогенетических механизмов развития. Как правило, при поражениях мышц наблюдаются дефекты электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, что сопровождается нарушениями образования энергетических молекул. Другие варианты расстройств включают нарушения обмена пирувата, дефекты метаболизма жирных кислот, дисфункцию цикла Кребса.

При миопатиях отмечаются полисистемные расстройства. Мышечная и нервная ткань, больше других зависимые от энергопроизводства, страдают в первую очередь. Поражение проявляется нарушениями обмена веществ в мышцах, дегенеративными процессами, атрофией миофибрилл и их замещением соединительной тканью. Со временем патологический процесс распространяется на сердечную мышцу, эндокринную систему, почки и печень, что определяет различные «маски» миопатии.

Симптомы митохондриальной миопатии

Патологии манифестируют у детей раннего возраста, иногда они присутствуют с рождения. Общим признаком является миопатический синдром, который включает прогрессирующую мышечную слабость, снижение тонуса скелетной мускулатуры, непереносимость физических нагрузок. Типично отставание в моторном развитии: дети поздно начинают сидеть, ползать, ходить, у них сохраняется неуклюжесть движений, проблемы с поддержанием равновесия.

Клинические особенности определяются типом заболевания. При синдроме MERRF мышечная слабость сопровождается разнообразными судорожными приступами (атоническими, тонико-клоническими, миоклоническими), расстройствами координации вследствие мозжечковой атаксии. Для синдрома MELAS характерны повторные инсульты, умственная отсталость, нейросенсорная тугоухость.

У детей распространен синдром Кернса-Сайра, при котором клинические признаки дополняются расстройствами глотания, нарушениями работы проводящей системы сердца, снижением слуха. Хроническая прогрессирующая наружная офтальмопатия может возникать как компонент болезни Кернса-Сайра, так и развиваться изолированно, что чаще бывает в старшем возрасте.

Осложнения

Отличительными особенностями миопатического синдрома являются необратимость, неуклонное прогрессирование. Сначала мышечная слабость появляется в проксимальных отделах конечностей, затем поражает все тело ребенка: в процесс вовлекается гладкая мускулатура органов дыхания и пищеварения, что чревато дыхательной недостаточностью, аспирационными пневмониями, тотальным параличом. Такие пациенты теряют способность к самообслуживанию, требуют круглосуточного ухода.

Миопатии осложняются деформациями позвоночника, искривлениями нижних конечностей на фоне слабости мышечного корсета. Вследствие атрофии зрительных нервов у больных с синдромом MERRF возникает слепота. Опасным последствием многих вариантов митохондриальной патологии являются инсульты, эпилептический статус, мозговой отек, которые становятся основными причинами летального исхода.

Диагностика

Первичное обследование детей с подозрением на митохондриальную миопатию проводится у невролога, для уточнения диагноза показана консультация генетика. При осмотре учитывается неврологический статус ребенка, показатели мышечной силы и тонуса, уровень развития когнитивных навыков. Постановка диагноза требует комплексного обследования, включающего следующие методы:

  • Электромиография. Исследование демонстрирует уменьшение амплитуды и длительности регистрируемых потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), что указывает на разнокалиберность мышечных волокон с их мозаичной атрофией, гипертрофию небольшой части миофибрилл.
  • Исследование биоптатов мышц. Патогномоничным признаком митохондриальной миопатии является феномен «рваных красных волокон», который определяется при специальной окраске биоптатов трихромом по Гомори.
  • МРТ головного мозга. Нейровизуализация назначается при подозрении на центральный характер мышечных нарушений, для исключения сопутствующих нейродегенеративных поражений ЦНС, которые нередко встречаются при митохондриальных болезнях.
  • Цитоморфоденситометрия. Анализ необходим для оценки активности митохондрий в лимфоцитах ребенка, показывает снижение числа органелл при увеличении их объема, уменьшение оптической плотности гранул, нарушения ферментативной активности.
  • Генетический анализ. Учитывая разнообразие митохондриальных миопатий, для подтверждения диагноза обязательно выполняется секвенирование митохондриальной ДНК. При исследовании проверяется наличие мутаций, которые чаще всего провоцируют заболевание у детей.
  • Биохимические исследования. Заподозрить мышечные поражения, связанные с нарушенным окислительным фосфорилированием, удается по увеличению показателей лактата и пирувата в крови, цереброспинальной жидкости.

Лечение митохондриальных миопатий

В клинической неврологии отсутствуют эффективные методы терапии патологии у детей. Суть медицинской помощи сводится к уменьшению моторного дефицита, своевременной коррекции осложнений, стимуляции обменных процессов в митохондриях. Наибольшую результативность демонстрируют следующие группы медикаментов:

  • Аминокислоты. L-аргинин рекомендован неврологами в острой фазе для улучшения кровоснабжения мозга при осложнении миопатии инсультом, в резидуальном периоде болезни для предупреждения повторных приступов ишемии нервной ткани.
  • Энерготропные препараты. Чтобы улучшить энергообеспечение тканей ребенка, эффективны препараты с левокарнитином, янтарной кислотой, коэнзимом Q10, широко используется комплекс витаминов группы В, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол.
  • Антиконвульсанты. При сочетании миопатии с эпилептическими пароксизмами показаны противосудорожные препараты группы сульфат-замещенных моносахаридов, бензодиазепинов, ограничено применяются барбитураты. Вальпроаты для лечения детей с митохондриальными нарушениями не назначаются.

Важным компонентом лечения у детей является нейродиетология, которая предполагает исключение веществ, оказывающих негативное влияние на обменные процессы (терапия «обхождения блока»). Рекомендована кетогенная диета, другие виды высокожировых диет. По показаниям проводится лечебное энтеральное или парентеральное питание, в тяжелых случаях устанавливается гастростома.

Для коррекции моторных нарушений применяется расширенный комплекс физиотерапии: ультразвуковая терапия, электромиостимуляция, электрофорез с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Хороший эффект демонстрирует лечебный массаж, индивидуально подобранный комплекс ЛФК. Чтобы избежать перегрузки ослабленных мышц, широко используются занятия в бассейне. Также требуется ортопедическая коррекция, подбор специальной обуви ребёнку .

Прогноз и профилактика

Поскольку митохондриальные миопатии пока являются неизлечимыми болезнями, прогноз неблагоприятный. Улучшить качество жизни пациентов удается с помощью комплексной реабилитации, однако при развернутой клинической картине смерть нередко наступает в детском или молодом возрасте. Для профилактики семейным парам с отягощенной наследственностью необходимо медико-генетическое консультирование при планировании беременности.

1. Митохондриальные болезни: миопатии, энцефаломиопатии и энцефаломиелополиневропатии/ В.М. Казаков, А.А. Скоромец, Д.И. Руденко, Т.Р. Стучевская// Неврологический журнал. — 2018. — №6.

3. Влияние дисфункции митохондрий на клинические проявления наследственных миопатий/ Д.А. Харламов, В.С. Сухоруков// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2013. — №4.

4. Митохондриальные миопатии в сочетании с кардиомиопатией. Новые подходы к лечению/ О.С. Страхова, Ю.М. Белозеров, С.В. Перминов, В.В. Давыдкин// Альманах клинической медицины. — 2001. — №4.

Дефицит пируватдегидрогеназы

Дефицит пируватдегидрогеназы – одна из форм наследственных энзимопатий, характеризующаяся различными нарушениями работы белкового пируватдегидрогеназного комплекса и аномальным обменом углеводов. Основными симптомами данного состояния являются разнообразные пороки развития, прогрессирующее поражение центральной нервной системы, судороги, мышечная слабость, атаксия и нарушения дыхания. Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы осуществляется на основании данных биохимического исследования крови, изучения активности фермента в тканях, генетических методик и комплексного исследования нервной системы. Специфического лечения не существует. Течение патологии в некоторых случаях облегчают специально разработанная диета и применение препаратов витамина В1.

Дефицит пируватдегидрогеназы – генетически разнородная группа наследственных патологий, которые затрагивают строение и функции белков особого пируватдегидрогеназного комплекса. Это состояние было обнаружено и изучено врачами-генетиками в 80-90-х годах двадцатого века, в ходе исследований была установлена генетическая гетерогенность патологии и определены ее основные клинические формы.

Дефицит пируватдегидрогеназы является довольно распространенным состоянием по сравнению с другими разновидностями энзимопатий. Самый часто встречающийся тип заболевания передается по сцепленному с Х-хромосомой механизму, но возможны и аутосомно-рецессивные варианты данной патологии. Причиной столь высокой гетерогенности и разнообразия клинических форм дефицита пируватдегидрогеназы является сложное комплексное строение пируватдегидрогеназного комплекса. Данный фермент представляет собой сочетание разных белков, кодирующихся различными генами, но объединенных одной функцией.

Причины дефицита пируватдегидрогеназы

Сложность строения пируватдегидрогеназного комплекса делает его уязвимым к различным генетическим нарушениям. Собственно ферментом пируватдегидрогеназой является лишь один компонент комплекса (Е-1), состоящий, в свою очередь, из четырех молекул белка – по две альфа и бета цепи. Второй компонент комплекса представлен ферментом дигидролипоилтрансацетилазой (Е-2), третий – дигидролипоилдегидрогеназой (Е-3). Кроме того, активное участие в работе этой системы принимают вспомогательные протеины – фосфатаза пируватдегидрогеназы и синтетаза липоевой кислоты. Современная генетика смогла доказать, что мутации генов, кодирующих все вышеуказанные белки, способны приводить к проявлениям дефицита пируватдегидрогеназы. Функционирование системы также зависит от содержания в организме витамина В1 (тиамина) и некоторых других соединений.

В процессе бескислородного расщепления глюкозы (процессе гликолиза), который особенно активно происходит в мышцах, гепатоцитах и нейронах (для последних гликолиз является единственным способом переработки углеводов), образуется пировиноградная кислота (пируват), которая посредством пируватдегидрогеназы превращается в ацетилкофермент А и в дальнейшем расщепляется на углекислый газ и воду. При дефиците пируватдегидрогеназы из пирувата образуется молочная кислота (лактат), которая выделяется в кровь и изменяет метаболические процессы в тканях.

Накопление кислых продуктов (пирувата и лактата) в крови и цитоплазме приводит к нарушению кислотно-основного равновесия, что, в свою очередь, изменяет течение многих биохимических процессов. Поскольку процессы гликолиза и переработки пировиноградной кислоты происходят еще на внутриутробном этапе развития, в тяжелых случаях дефицита пируватдегидрогеназы нарушения выявляются уже при рождении ребенка. Больше всего страдают органы, в которых образуется наибольшее количество пирувата, в первую очередь – головной мозг и другие нервные структуры, а также мышечная система. Развитие дефицита пируватдегидрогеназы обусловлено мутациями различных генов. При этом один из этих генов локализован на Х-хромосоме, поэтому наследуется по сцепленному с полом механизму, тогда как остальные мутации являются аутосомно-рецессивными.

Классификация дефицита пируватдегидрогеназы

Предыдущая классификация дефицита пируватдегидрогеназы строилась на основных клинических формах заболевания, которые отличались выраженностью симптомов, возрастом их появления и летальностью патологии. На сегодняшний день более объективным признано разделение состояния по генетическим признакам, то есть, по тому, какой конкретно ген и компонент комплекса имеет дефект. При этом четкой корреляции между генетикой дефицита пируватдегидрогеназы и клиническими формами заболевания не выявлено.

Для каждого типа дефицита пируватдегидрогеназы обнаружено несколько десятков разновидностей мутаций, что в совокупности дает сотни вариантов этого состояния. Именно с этим связан широкий спектр клинических проявлений заболевания и различия в выраженности симптоматики – от летальных форм, ведущих к мертворождению или смерти в раннем возрасте до относительно доброкачественного течения. Разные типы дефицита пируватдегидрогеназы неодинаково реагируют на лечебные мероприятия, в частности – на использование высоких доз тиамина.

Симптомы дефицита пируватдегидрогеназы

Клинически выделяют две основные формы дефицита пируватдегидрогеназы: метаболическую, которая характеризуется нарастанием симптомов общего ацидоза, и неврологическую, которая сопровождается поражением мозга и нервов. Однако «чистые» изолированные типы заболевания встречаются достаточно редко, между ними можно определить спектр переходных форм, поэтому у всех больных в разной степени регистрируются как обменные, так и неврологические расстройства.

Метаболические проявления дефицита пируватдегидрогеназы включают частую рвоту, слабость, мышечные боли и гипервентиляцию легких, в ряде случаев наблюдается развитие комы. Неврологические проявления сводятся к судорогам, умственной отсталости и мозжечковой атаксии, иногда – к атрофии зрительных нервов.

По другой клинической классификации выделяют неонатальную, инфантильную и доброкачественную формы дефицита пируватдегидрогеназы.

  • Неонатальный тип характеризуется ранним, часто врожденным началом заболевания, нередко сочетается с другими пороками развития (микрогнатией, передним расположением ануса). Течение этой формы дефицита пируватдегидрогеназы стремительное, часто приводящее к смерти в первые недели или месяцы жизни.
  • Инфантильная форма патологии более распространена, развивается в 4-8 месяцев, редко сочетается с другими врожденными пороками и приводит к смерти до достижения 2-х летнего возраста.
  • Доброкачественный тип дефицита пируватдегидрогеназы возникает в возрасте 3-12 лет, иногда у взрослых, сопровождается умеренной атаксией и мышечной слабостью, может усугубляться при состояниях, приводящих к увеличению выделения пирувата (например, при физической нагрузке).

Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы

Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы производится посредством биохимических анализов крови и мочи, определения ферментной активности в фибробластах и генетически-молекулярных анализов. Вспомогательными методами диагностики являются обследование у невролога и МРТ головного мозга. В крови и моче обнаруживаются резкое снижение уровня рН, высокие концентрации пировиноградной и молочной кислот. Дефицит пируватдегидрогеназы также можно установить путем определения активности этого фермента в фибробластах кожи. При наличии заболевания активность фермента резко снижается.

Магнитно-резонансная томография и неврологическое обследование свидетельствуют о наличии мозжечковой атаксии, судорог и атрофии зрительных нервов. На МРТ мозга могут определяться очаги некроза и демиелинизации, а также разнообразные кисты различной локализации в коре больших полушарий, среднем мозге и мозжечке. Аналогичные изменения нередко выявляются и при исследовании спинного мозга. Генетическая диагностика в настоящее время производится только в отношении первого типа дефицита пируватдегидрогеназы путем секвенирования гена PDHA1. Для остальных форм заболевания методы молекулярно-генетической диагностики почти не применяются.

Лечение и прогноз дефицита пируватдегидрогеназы

Специфического лечения дефицита пируватдегидрогеназы не существует, течение заболевания первого типа может облегчаться приемом повышенных доз витамина В1 (тиамина). Среди других лечебных мер относительно эффективной является диета с пониженным содержанием углеводов для уменьшения синтеза пирувата. Необходимо ограничение физической нагрузки. При умственной отсталости требуется помощь психологов и дефектологов, обучение детей в специализированных учреждениях. Прогноз дефицита пируватдегидрогеназы неопределенный, но часто неблагоприятный. Течение и исход зависят от выраженности симптомов, тяжести метаболических и неврологических нарушений.

Нарушения обмена пирувата и гликонеогенеза

Дефицит пируваткарбоксилазы - редкое нейрометаболическое заболевание, которое характеризуется метаболическим ацидозом, отсутствием прибавки массы тела, задержкой развития и рецидивирующими судорогами. У пациентов, страдающих тяжелой формой заболевания, перечисленные симптомы появляются в раннем возрасте.

Общая распространенность дефицита пируваткарбоксилазы неизвестна. Ежегодная заболеваемость составляет 1/250000 новорожденных детей. Заболеваемость не зависит от пола.

Описаны три клинические формы дефицита пируваткарбоксилазы, возможно составляющих единый континуум: инфантильная (тип А), тяжелая новорожденных (тип В) и перемежающаяся/доброкачественная (тип С). Метаболический ацидоз - единственный симтом, общий для всех форм заболевания. Дефицит пируваткарбоксилазы типа А манифестирует в детском возрасте и обычно имеет тяжелое течение. Дефицит пируваткарбоксилазы Тип В характеризуется крайне тяжелым течением и приводит к летальному исходу в младенчестве. Для типа С характерен метаболический ацидоз только эпизодически.

Предварительный диагноз устанавливают на основании наличия неспецифических клинических симтомов данной патологии. При дефиците пируваткарбоксилазы наблюдаются характерные отклонения в лабораторных показателях сыворотки крови: изменение концентраций аминокислот, органических кислот, глюкозы и аммиака. Кроме того, диагностически значимой является активность пируваткароксилазы в фибробластах. Также важны результаты молекулярно-генетического анализа, которые позволяют выявить мутации в гене пируваткарбоксилазы.

Пренатальная диагностика возможна, требуется выявление облих патологических аллелей у больного члена семьи.

При дифференциальной диагностике необходимо исключить заболевания со схожей симтоматикой: дефицит биотинидазы, дефицит голокарбоксилазсинтетазы и дефицит пируватдегидрогеназы, расстройства ферментов дыхательной цепи, цикла трикарбоновой кислоты, а также нарушения глюконеогенеза.

Цель лечения - скорректировать острый метаболический ацидоз и рацион (диета с высоким содержанием жиров и низким - углеводов). Варианты лечения зависят от формы заболевния. Симптоматическая и поддерживающая терапия обычно неэффективна.

Дефицит пируваткарбоксилазы типа А обычно приводит к летальному исходу в младенческом или раннем детском возрасте. При дефиците пируваткарбоксилазы типа В летальный исход в большинстве случаев наступает в первые три месяца жизни. Дефицит пируваткарбоксилазы типа С — преимущественно доброкачественная форма, которая не влияет на продолжительность жизни или влияет на нее незначительно.

Генетическое консультирование показано семьям с патологией, в связи с риском передачи заболевания потомству.

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса

Синонимы: дефицит пируватдегидрогеназы

Определение и общие сведения

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса является редким нейрометаболическим расстройством, характеризуется широким спектром метаболических и неврологических клинических признаков различной степени тяжести. Проявления варьируют от часто смертельного тяжелого неонатального лактацидоза до более поздних неврологических расстройств. Шесть подтипов заболевания выделяют согласно типу пораженной субъединицы пируватдегидрогеназного комплекса, которые имеют значительное перекрытие по клиническим проявлениям: E1-альфа, E1-бета, E2 и E3, дефицит E3-связывающего белка и дефицит фосфатазы.

Этиология и патогенез

Дефицит пуриватдегидрогеназы обусловлен дефицитом одного из компонентов пируватдегидрогеназного комплекса. Наиболее распространенной причиной являются мутации гена PDHA1 (Xp22.1), который кодирует E1-альфа-субъединицу комплекса. Мутации в генах, кодирующих другие субъединицы также были описаны, но они гораздо более редкие: E1-бета и E2 субъединица - гены PDHB и DLAT; E3 связывающего белка - ген PDHX; E3 и фосфатазы - гены DLD и PDP1.

Клинические проявления

Дефицит пуриватдегидрогеназы может отрицательно влиять на развитие плода, отмечались плохая прибавка веса и низкий вес при рождении. Характерный дисморфизм лица наблюдался только у некоторых младенцев: узкая голова, выдающийся лоб, широкая переносица, длинный желобок вернзней губы и широкие ноздри. Структурные повреждения головного мозга, как правило, наблюдались только у девочек.

У других пациентов симптомы дефицита пируватдегидрогеназного комплекса проявляются вскоре после рождения. Некоторые из них имеют прежде всего метаболические нарушения - потенциально смертельный лактоцидоз, иногда с гипераммониемией, плохой аппетит, вялость, тахипноэ, а также некторые неврологические симптомы, в то время как другие имеют в основном неврологические симптомы - задержка развития, задержка роста, плохое набор или утрата моторных навыков, гипотония, судороги, атаксия и дистония. Симптомы могут проявляться только в периоды стресса или болезней в менее тяжелых, позже наступающих случаев заболевания. Многие пациенты имеют характерную клиническую картину, течение и нейропатологические изменения синдрома Ли.

Диагностика

Дефицит пуриватдегидрогеназы следует рассматривать в случаях раннего начала неврологических нарушений и необъяснимого лактацидоза, особенно если имеются структурные поражения головного мозга. Во многих случаях, уровень лактата в цереброспинальной жидкости непропорционально увеличена по сравнению с уровнем лактата в крови. Для постановки окончательного диагноза оценивается функциональная активность фермента пуриватдегидрогеназы и иммунохимическая идентификация конкретного дефекта субъединицы комплекса.

Пренатальная диагностика возможна.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика включает в себя другие состояния с первичным лактацидозом: дефицит пируваткарбоксилазы, дефекты глюконеогенеза и широкий спектр митохондриальных заболеваний. У пациентов с синдромом Ли дифференциальная диагностика включает в себя различные формы дефицита комплекса I , дефицит цитохромоксидазы из-за мутаций гена SURF1 и ряда мутаций митохондриальной ДНК.

Лечение, как правило, направлено на стимулирование пируватдегидрогеназного комплекса или предоставление альтернативного источника питательныйх веществ для головного мозга. Рекомендован прием тиамина, карнитина и липоевой кислоты. Очень небольшое число больных с мутациями гена PDHA1 являются тиамин-отзывчивыми. Богатый жирами рацион может быть показан пациентам с дистоническими расстройствами. Дихлорацетат был использован, но имеет существенные побочные эффекты, такие как периферическая невропатия, что ограничивает его эффективность. Не существует терапии, которая бы оказывала положительное влияние на предотвращение пренатального развития структурных аномалий центральной нервной системы.

Прогноз является варьирует, но, как правило, плохой.

Генетическая консультация

В большинстве случаев дефицит пируватдегидрогеназного комплекса вызвано мутацией гена PDHA1 и в таком случае оно наследуется как Х-сцепленный доминантный признак. Наследование других форм патологии - аутосомно-рецессивное. Поскольку пациенты почти всегда имеют серьезные симптомы и имеют очень низкую продолжительность жизни - большинство новых случаев являются спорадическими.


Дефицит фосфоенолпируваткарбоксикиназы

Дефицит фосфоенолпируваткарбоксикиназы представляет собой расстройство глюконеогенеза, которое является следствием недостаточности фермента фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) и включает в себя цитозольную (PEPCK1) и митохондриальную (PEPCK2) формы недостаточности фермента.

Манифестация происходит сразу после рождения или через несколько месяцев. Наблюдается гипогликемия, сопровождаемая острыми эпизодами тяжелого лактацидоза, прогрессирующая неврологическая симптоматика, тяжелая печеночная недостаточность, почечно-канальцевый ацидоз и синдром Фанкони. Пациенты также демонстрируют прогрессирующие мультисистемные поражения со снижением прибавки массы тела, мышечной слабостью и гипотонией, задержкой развития, судрожными припадками, спастичностью, вялостью, микроцефалией и кардиомиопатией.

На сегодняшний день нет убедительных доказательств существования изолированной формы этого заболевания.


Дефицит лактатдегидрогеназы

Дефицит лактатдегидрогеназы является состоянием, которое влияет на расщепление сахара в организме, который является источником энергии в клетках, в первую очередь мышечных.

Выделяют два типа заболевания: дефицит лактатдегидрогеназы-А (болезнь хранения гликогена XI) и дефицит лактатдегидрогеназы-B.

Дефицит лактатдегидрогеназы является очень редким расстройством, в Японии распространенность оценивается как 1 на 1 млн, распространенность в других странах неизвестна.

Мутации в гене LDHA вызывают недостаточность лактатдегидрогеназы-A, а мутации в гене LDHB - дефицит лактатдегидрогеназы-B.

Пациенты с дефицитом лактатдегидрогеназы-А испытывают усталость, боли в мышцах и судороги во время физической нагрузки, при высокой интенсивности упражнений возможно развитие рабдомиолиза с выделением миоглобина с мочей (миоглобинурия). Миоглобин окрашивает мочу в красный или коричневый цвет. Рабдомиолиза может приводить к почечной недостаточности. Возможны также кожные высыпания. Тяжести симптомов среди лиц с дефицитом лактатдегидрогеназы-A значительно варьируется.

Пациенты с дефицитом лактатдегидрогеназы-В, как правило, не имеют каких-либо симптомов заболевания и не испытывают трудностей при физической активности. Дефицит фермента, как правило, обнаруживается случайно.

Kanno T, Maekawa M. Lactate dehydrogenase M-subunit deficiencies: clinical features, metabolic background, and genetic heterogeneities. Muscle Nerve Suppl. 1995;3:S54-60

Дефицит пируваткиназы: причины, симптомы, диагностика, лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Дефицит активности пируваткиназы является второй по частоте причиной наследственных гемолитических анемий после дефицита Г-6-ФД. Наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется хронической гемолитической (несфероцитарной) анемией, встречается с частотой 1:20 000 в популяции, наблюдается во всех этнических группах.

Патогенез дефицита пируваткиназы

Из-за недостаточности пируваткиназы в эритроците возникает блок гликолиза, что приводит к недостаточной генерации аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В результате снижения уровня АТФ в зрелом эритроците нарушается транспорт катионов - потеря ионов калия и отсутствие увеличения концентрации ионов натрия в эритроците, вследствие чего снижается концентрация одновалентных ионов и наступает дегидратация клетки.

Пируваткиназа - один из основных ферментов гликолитического пути. Пируваткиназа катализирует превращение фосфоэнолпирувата в пируват и, таким образом, участвует в гликолитической реакции образования АТФ (аденозинтрифосфата). Фермент аллостерически активируется фруктозо-1,6-дифосфатом (Ф-1,6-ДФ) и ингибируется образующейся АТФ. При дефиците пируваткиназы в эритроцитах накапливается 2,3-дифосфоглицерат и другие продукты гликолиза. Концентрация АТФ, пирувата и лактата в эритроцитах снижена. Парадоксально то, что концентрация аденозинмонофосфата (АМФ) и АДФ в эритроцитах также снижена в основном за счёт зависимости АТФ от фосфорибозилпирофосфат-синтетазы и других ферментов, вовлечённых в синтез адениновых нуклеотидов. Дефицит АТФ также влияет на синтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Поскольку уровень гликолиза ограничен доступностью (количеством) НАД, недостаточный синтез НАД способствует дальнейшему уменьшению образования АТФ и провоцирует гемолиз эритроцитов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Диагностика дефицита пируваткиназы

Основывается на определении активности пируваткиназы в эритроцитах, как правило, активность снижена до 5-20 % от нормы. Для подтверждения наследственной природы заболевания необходимо обследовать родителей и родственников больных.

В общем анализе крови обнаруживают признаки гемолитической несфероцитарной анемии:

  • концентрацию гемоглобина - 60-120 г/л;
  • гематокрит - 17-37%;
  • нормохромию;
  • нормоцитоз (у детей до года и при высоком ретикулоцитозе возможен макроцитоз);
  • ретикулоциты 2,5-15%, после спленэктомии - до 70%;
  • морфологические признаки:
    • полихромазию эритроцитов;
    • анизоцитоз;
    • пойкилоцитоз;
    • возможно наличие нормобластов.

    Осмотическая резистентность эритроцитов до инкубации не изменена, после инкубации снижена, корригируется добавлением АТФ.

    Аутогемолиз значительно повышен, корригируется добавлением АТФ, но не глюкозы.

    Активность пируваткиназы эритроцитов снижена до 5-20% нормальной, содержание 2,3-дифосфоглицерата и других промежуточных метаболитов гликолиза повышено в 2-3 раза; за счёт повышения содержания 2,3-дифосфоглицерата кривая диссоциации кислорода сдвинута вправо (снижено сродство гемоглобина к кислороду).

    Скрининговый тест базируется на флюоресценции НАДН в ультрафиолетовом свете: к тестируемой крови добавляют фосфоэнолпируват, НАДН и лактатдегидрогеназу, наносят на фильтровальную бумагу и исследуют в ультрафиолетовом свете. При дефиците пируваткиназы пирувата не образуется, и НАДН не используется, вследствие этого флюоресценция сохраняется в течение 45-60 мин. В норме флюоресценция исчезает через 15 мин.

    Симптомы дефицита пируваткиназы

    Заболевание может обнаруживаться в любом возрасте, но чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. Тяжесть состояния варьирует, может отмечаться анемия тяжёлой степени, не индуцированная приёмом лекарственных средств. Желтуха обычно развивается с рождения. Гемолиз локализуется внутриклеточно, происходит равномерно в различных органах, содержащих ретикулоэндотелиальные клетки. У больных выявляется бледность кожных покровов, желтуха, спленомегалия. Почти всегда присутствует спленомегалия. С возрастом развиваются желчнокаменная болезнь, вторичная перегрузка железом и изменение костей скелета (вследствие частых трансфузий эритроцитарной массы). Апластические кризы провоцируются парвовирусной В19-инфекцией.

    Лечение дефицита пируваткиназы

    Фолиевая кислота по 0,001 г/сут ежедневно.

    Заместительная терапия эритроцитарной массой для поддержания уровня гемоглобина более 70 г/л.

    Спленэктомию применяют только при повышении потребности в трансфузиях эритроцитарной массы свыше 200-220 мл/кг в год (при Ht эритроцитарной массы 75%), спленомегалии, сопровождающейся болями в левом подреберье и/или угрозой разрыва селезёнки, а также при явлениях гиперспленизма. Перед проведением оперативного лечения необходимо вакцинировать пациента против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа В.

    Нежелательно использовать салицилаты, так как в условиях дефицита пируваткиназы салицилаты провоцируют нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях.

    Читайте также: