Нарушение зрения при митохондриальных болезнях
Обновлено: 03.05.2024
Цель: Дать представление о фенотипе сетчатки и сопутствующих генетических и системных особенностях пациентов с митохондриальной болезнью.
Дизайн: Ретроспективный обзор ряда клинических случаев.
Методы: В исследование было включено 23 пациента с ретинопатией и митохондриальными заболеваниями, включающими в себя прогрессирующую внешную офтальмоплегию (CPEO), наследуемые по материнской линии диабет и глухоту (MIDD), митохондриальную энцефаломиопатию, лактозный ацидоз, инсульт-подобные приступы (MELAS), синдром Кернса-Сейра, синдром нейропатии, атаксии и пигментного ретинита (NARP) и другие системные проявления. Анализировались медицинские карты, снимки сетчатки, электрофизиологические показатели, результаты молекулярно-генетического тестирования, в том числе белкового моделирования, гистология мышечного биоптата каждого пациента. Основным методом оценки результатов являлись фенотипические характеристики митохондриальной ретинопатии.
Результаты: Генетическое тестирование выявило спорадические крупномасштабные делеции митохондриальной ДНК и вариант в MT-TL1, MT-ATP6, MT-TK, MT-RNR1 и RRM2B. Основываясь на снимках сетчатки удалось выделить три фенотипа: тип 1 с средними, фокальными пигментными аномалиями; тип 2, характеризующийся мультифокальными субретинальными бело-желтыми депозитами и изменения пигментного эпителия до заднего полюса; и тип 3 с распространенными гранулярными пигментными повреждениями. Запущенные формы ретинопатии 2 и 3 типов имели хориоретинальную атрофию, как правило начинавшейся в перипапиллярной и парацентральной областях, не затрагивая фовеолярную область. У двух пациентов был выявлен другой фенотип: у одного в форме скрытой ретинопатии, а у пациента с RRM2B-ассоциированной ретинопатией фенотип характеризовался вовлечением области макулы и отсутствием поражения перипапиллярной области и значительной атрофии фоторецепторов до потери пигментного эпителия сетчатки. У двух пациентов с 1 тип дополнительно характеризовался макулярной телеангиэктазией 2 типа средней степени. Пациенты с 1 типом и средней степенью 2 и 3 типов демонстрировали хорошую остроту зрения и не проявляли симптомы, связанные с ретинопатией. При этом пациенты с запущенными формами 2 и 3 типов жаловались на проблемы со зрением в условиях недостаточного освещения, на сниженную остроту зрения или на то и другое. С помощью коротковолновой автофлуоресценции в большинстве случаев удавалось выявить отчетливую картину сетчатки, при этом аутофлуоресценция в ближнем инфракрасном диапазоне значительно снижена при ретинопатии 3 типа. Фенотип сетчатки являлся ключевым фактором диагностики митохондриальных заболеваний у 11 пациентов, тогда как 12 пациентам диагноз был поставлен до осмотра глазного дна.
Выводы: Различные типы митохондриальной ретинопатии имеют характерные особенности. Даже при отсутствии нарушений зрения их своевременное распознавание может облегчить зачастую сложную и запоздалую диагностику митохондриальных заболеваний, особенно у пациентов с легким или стертыми мультисистемным формами заболеваний.
Нарушение зрения при митохондриальных болезнях
Митохондриальные болезни развиваются вследствие дисфункции митохондриальной дыхательной цепи. Они могут манифестировать в любом возрасте и часто сопровождаются изменениями со стороны глаз, в том числе птозом, наружной офтальмоплегией, атрофией зрительного нерва, пигментной ретинопатией, катарактой и церебральными нарушениями зрения.
Некоторые митохондриальные болезни характеризуются только поражением глаз (например наследственная нейрооптикопатия Leber), другие могут сопровождаться поражением различных органов и систем, в том числе мышц (проксимальная миопатия), сердца (кардиомиопатия), периферической и центральной нервной системы (энцефалопатия, судорожные припадки, деменция, мигрени, инсультоподобные эпизоды, атаксия и спастичность), внутреннего уха (сенсоневральная тугоухость) и эндокринной системы (сахарный диабет). Описано несколько синдромов, но между ними наблюдается перекрывание. У многих пациентов развивается атипичная клиническая картина.
Причинами митохондриальных болезней могут быть мутации ядерных генов (менделевское наследование) или митохондриальной ДНК (мтДНК, наследуемой исключительно от матери). В каждой клетке имеется множество копий мтДНК. При наследственной нейрооптикопатии Leber мутации поражают все копии (гомоплазмия). При других заболеваниях мутантная мтДНК обычно присутствует вместе с неповрежденной мтДНК (гетероплазмия), а тяжесть клинических проявлений зависит от соотношения мутантной и нормальной ДНК; это соотношение варьирует среди представителей одного поколения, что вызывает развитие различной симптоматики, проявляющейся в различном возрасте.
Если клиническая картина характерна для заболевания, вызываемого специфической генетической аномалией (например наследственная нейрооптикопатия Leber, синдромы NARP, MELAS или Alpers), то диагноз можно подтвердить с помощью молекулярного генетического анализа. Многие точечные мутации мтДНК выявляются в крови, но делеции мтДНК при синдроме Kearns-Sayre выявляются только в мышечной ткани. Другие исследования включают в себя измерение уровня лактата крови или цереброспинальной жидкости и биохимические или гистохимические исследования митохондриальной дыхательной цепи в биоптате мышцы.
а) Наследственная нейрооптикопатия Leber описана в отдельной статье на сайте.
б) Нарушение зрения при синдроме Kearns-Sayre. Причиной этих синдромов являются реаранжировки — «перестройки» мтДНК (обширные делеции или дупликации). Почти всегда заболевание возникает спорадически. Наиболее легкая форма на одном конце спектра реаранжировок мтДНК — хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (наблюдается у взрослых).
Синдром Kearns-Sayre определяется как дебютирующая в возрасте младше 20 лет прогрессирующая наружная офтальмоплегия с пигментной ретинопатией и как минимум одним из следующих нарушений: сердечная блокада, мозжечковый синдром или содержание белка в цереброспинальной жидкости свыше 1 г/л. Другие изменения могут включать в себя снижение слуха, деменцию, кардиомиопатию и эндокринные расстройства.
Офтальмоплегия характеризуется птозом и экзотропией, но диплопия встречается редко. Отмечаются изменения глазного дна по типу «соли и перца», но тяжелое снижение остроты зрения развивается редко. Поражение круговой мышцы глаза может вызывать обнажение роговицы, развитие кератита и перфорации.
в) Нарушение зрения при синдроме MELAS. Синдром MELAS характеризуется следующими нарушениями:
М = mitochondrial myopathy — митохондриальная миопатия
Е = encephalopathy—энцефалопатия
LA = lactic acidosis — лактацидоз
S = stroke-like episodes — инсультоподобные эпизоды.
Инсульты начинаются в возрасте от пяти до пятнадцати лет и могут вызывать дефекты поля зрения или корковую слепоту и гемиплегию; иногда симптоматика быстро исчезает. Инсультоподобным эпизодам могут предшествовать головные боли и рвота, в наследственном анамнезе могут присутствовать тяжелые мигрени у родственников со стороны матери. Другие офтальмологические нарушения включают в себя прогрессирующую наружную офтальмоплегию, пигментную ретинопатию типа «соль и перец» и атрофию пигментного эпителия макулярной области, нейрооптикопатию и неишемическую окклюзию центральной вены сетчатки. У 80% пациентов присутствует мутация мтДНК m.3243A>G.
г) Нарушение зрения при синдроме NARP. Заболевание характеризуется:
N = neurogenic weakness — нейропатией
А = ataxia — атаксией
RP = retinitis pigmentosa — пигментным ретинитом.
Оно вызывается мутациями m.8993T>G или m.8993T>С. Наблюдаются изменения глазного дна типа «соль и перец» или «костных телец»; у некоторых пациентов развивается атрофия зрительного нерва или макулопатия, сопровождающиеся тяжелым ухудшением зрения.
д) Нарушение зрения при синдроме Alpers. Это ейродегенеративное заболевание дебютирует в раннем детстве внезапно развивающимися судорожными припадками. Регресс сопровождается атрофией головного мозга. Часто возникает поражение затылочной коры, вызывающее кортикальное нарушение зрения. В терминальной фазе заболевания у пациентов часто развивается печеночная недостаточность. Заболевание вызывается аутосомно-рецессивной мутацией POLG1, ядерного гена, участвующего в репликации мтДНК.
е) Нарушение зрения при синдроме Sengers. Синдром Sengers характеризуется врожденными катарактами, гипертрофической кардиомиопатией и лактацидозом. Кардиомиопатия может быть причиной ранней летальности или протекать в более легкой форме; в таких случаях пациенты доживают до второго или третьего десятилетия.
ж) Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва описана в отдельной статье на сайте - рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайте.
з) Нарушение зрения при болезни Leigh описано в отдельной статье на сайте - рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайте.
Митохондриальный геном, показаны точечные мутации, связанные с наследственной нейрооптикопатией Leber.
Более 90% всех случаев наследственной нейрооптикопатии Leber вызываются одной из трех основных мутаций, отмеченных внутри генома (кольца); другие мутации отмечены снаружи от генома.
Последние значительно различаются по встречаемости, степени эволюционного консерватизма измененной кодируемой аминокислоты и встречаемости в контрольной группе.
Мутации, отмеченные символом * также, возможно, могут быть отнесены к основным, но каждая из них во всем мире выявлена только в одной или в единичных семьях.
Мутации, отмеченные символом ** — основные мутации, вызывающие наследственную нейрооптикопатию Leber и дистонию.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Нарушение зрения при пероксисомальных болезнях
Пероксисомы — органеллы, участвующие в синтезе плазмалогенов (крайне важны для миелина), желчных кислот и изопреноидов, в окислении жирных кислот с очень длинной ветвящейся цепью (например, фитановой кислоты).
а) Нарушения биогенеза пероксисом. При этих аутосомно-рецессивных заболеваниях вследствие мутаций генов РЕХ нарушается образование пероксисом. Нарушения биогенеза пероксисом классифицируются на болезни спектра синдрома Zellweger и ризомелическую точечную хондродисплазию (RCDP, rhizomelic chondrodysplasia punctata).
б) Спектр синдрома Zellweger (синдром Zellweger, адренолейкодистрофия новорожденных, болезнь Refsum младенцев). Тяжесть этих заболеваний варьирует, отмечается перекрывание различных фенотипов, но общим признаком является нарушение зрения. На «тяжелом» конце спектра — синдром Zellweger: пациенты умирают в течение нескольких месяцев после рождения.
Наблюдается дисморфия с огромным передним родничком, высоким лбом, слабо выраженными надбровными дугами и эпикантальными складками. Развиваются гипотония, судорожные припадки, нарушение сосания и глотания, поражение печени, нарушения слуха и аномалии глаз. Адренолейкодистрофия новорожденных — несколько менее тяжелый фенотип; некоторые пациенты доживают до среднего детского возраста, хотя у них развиваются глухота, слепота и глубокая умственная отсталость.
На «легком» конце спектра находится болезнь Refsum младенцев: у пациентов отмечается небольшой дисморфизм, или же дисморфизм отсутствует, но все же развиваются умственная отсталость, глухота и пигментная ретинопатия. Диагностика начинается с выявления в плазме высокой концентрации жирных кислот с очень длинной цепью.
Дистрофия сетчатки развивается почти во всех случаях. У пациентов с адренолейкодистрофией новорожденных и болезнью Refsum младенцев развивается депигментация макулярной области и отложение глыбок пигмента на периферии, сопровождающиеся утратой периферического зрения, часто прогрессирующей до полной слепоты. У пациентов с синдромом Zellweger наблюдается гипопигментация сетчатки и тяжелые изменения электроретинограммы или угасшая ЭРГ. Может отмечаться помутнение роговицы, врожденные катаракты и глаукома. Часто вследствие нарушений зрения развиваются нистагм и косоглазие.
в) Ризомелическая точечная хондродисплазия. При ризомелической точечной дисплазии наблюдается тяжелое укорочение плеч и бедер и точечные нарушения минерализации эпифизов. У большинства пациентов наблюдается лицевой дисморфизм и тяжелые неврологические аномалии: не многие доживают до возраста старше двух лет. Очень часто наблюдаются катаракты, обычно врожденные, хотя они могут развиться в возрасте нескольких месяцев. У пациентов с ризомелической точечной хондродисплазией уровень жирных кислот с очень длинной цепью плазмы нормальный, но уровни плазминогена эритроцитов аномально низкие.
г) Нарушение зрения при болезни Refsum. Причиной болезни Refsum является недостаточность пероксисомального фермента фитаноил-КоА-гидроксилазы, вызывающая накопление фитановой кислоты в крови и тканях; болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Болезнь Refsum проявляется мозжечковой атаксией, периферической нейропатией и пигментным ретинитом, развитие клинической картины можно предотвратить с помощью диеты, не содержащей фитановую кислоту.
д) Нарушение зрения при Х-сцепленной адренолейкодистрофии. При этом Х-сцепленном рецессивном заболевании мутации гена ABCD1 вызывают накопление в крови и тканях жирных кислот с очень длинными цепями. Существует два основных фенотипа, которые могут развиваться у представителей одного поколения. Детская церебральная форма манифестирует в возрасте 4-12 лет нарушениями поведения, когнитивных функций и неврологической симптоматикой, обычно в течение трех лет приводящими к вегетативному статусу. Ранними симптомами являются косоглазие, дефекты полей и снижение остроты зрения.
Позже эти пациенты слепнут вследствие атрофии зрительного нерва и кортикальных нарушений зрения. Второй фенотип, адреномиелонейропатия, манифестирует у взрослых развитием парапареза. Недостаточность надпочечников развивается при обоих фенотипах, до или после появления неврологических нарушений.
Употребление масла Лоренцо в комбинации с низкожировой диетой может нормализовать концентрации жирных кислот с очень длинными цепями в крови, но такое лечение не влияет на течение болезни, если симптомы уже появились. Трансплантация костного мозга, выполненная вскоре после дебюта заболевания, может предотвратить прогрессирование поражения головного мозга у детей.
Синдром Zellweger. Дистрофия сетчатки, крапчатость пигментного эпителия. Адренолейкодистрофия.
При МРТ определяется характерное раннее поражение преимущественно затылочных долей
и зрительного пути в сочетании с интенсивным сигналом перивентрикулярного белого вещества. Ризомелическая точечная хондродисплазия.
Двусторонняя тотальная врожденная катаракта.
Митохондриальная энцефалопатия
Пациентка Г., 34 лет, впервые госпитализирована в 1невр. отд. в сентябре 2010. Жалобы при поступлении на судорожные генерализованные приступы в вечернее и ночное время, эпизоды потери сознания днём, на мышечные подёргивания лица, судороги в ногах, снижение толерантности к физическим нагрузкам, снижение памяти, нарушение навыков чтения и письма, нарушение речи. Анамнез заболевания: С 13 лет у пациентки появились приступы с потерей сознания и клонико-тоническими судорогами, через несколько месяцев присоединились миоклонические судороги с вовлечением мышц рук, ног, лица, которые были расценены как эпилепсия. На фоне приёма противосудорожных препаратов генерализованные приступы стали редкими, а миоклонии более частыми и генерализованными. В возрасте 16 и 17 лет развиваются приступы с нарушением глотания, обильным слюнотечением, нарушением речи и выраженной мышечной слабостью. Со слов матери при МРТ головного мозга выявлены очаги демиелинизации, был поставлен диагноз - рассеянный энцефаломиелит, проводились курсы плазмофереза и гормонотерапии, без эффекта. Пациентка лечилась в США, где клинико-морфологическая картина также была расценена как демиелинизирующий процесс. В 20 лет развился пароксизм с выраженными длительными и генерализующимися миоклониями. Проведено генетическое обследование, биопсия бедренной мышцы, при которой выявлены: Атрофия отдельных мышечных волокон, преимущественно 11 типа, изменение нервно-мышечных пластинок с исчезновением аксонального их компонента, при реакции на SDH только в единичных мышечных волокнах выявляется периферическая зона усиления реакции, свидетельствующая о скоплении митохондрий по периферии мышечного волокна, выявлены признаки миопатических изменений в виде нарушения архитектуры и очагового лизиса миофибриллярного аппарата, в части волокон - признаки метаболических нарушений: избыточное накопление гликогена и липидов, дегенеративные изменения митохондрий только в единичных волокнах, обнаружение скопления большого числа мелких темных митохондрий или появление митохондрий неправильной формы с включением гликогена, таким образом, в мышечной ткани преобладают неспецифические миопатические изменения, морфологические признаки митохондриальной миопатии выявлены только в единичных волокнах. Установлен диагноз: «Митохондриальная энцефалопатия. Синдром MERRF». Родители здоровы, генетически не обследованы. Периодически проходит курсы метаболической и антиоксидантной терапии. Постоянно принимает Коэнзим Q10, Депакин хроно 1500 мг в сут, Фенобарбитал 100 мг на ночь, периодически (во время приступов) Диазепам 5 мг. В течение последней недели появились миоклонические подёргивания мимической мускулатуры справа, речь стала более смазанной. Госпитализирована в экстренном порядке для обследования и лечения. Состояние при поступлении: Общее состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы чистые, бледные. Отеков нет. Над легкими везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. АД 110/70 мм рт. ст. Пульс 68 в мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Дизурии нет. Неврологический статус: Сознание ясное, ориентирована полностью. Мнестико-интелектуально снижена. Демонстративна. Речь тихая слабомодулированная. Снижение долговременной памяти. Менингеальных знаков нет. Поля зрения ориентировочно не сужены. Зрачки D=S. Фотореакции живые, конвергенция ослаблена. Движения глазных яблок не ограничены. Нистагм установочный мелкоразмашистый в крайних отведениях. Миоклонические подёргивания мимической мускулатуры справа. Глоточные рефлексы средней живости. Язык по средней линии. Парезов нет. Гипотония мышц конечностей. Диффузная мышечная гипотрофия. Сухожильные рефлексы живые, S=D. Патологические рефлексы не вызываются. Расстройств чувствительности нет. В позе Ромберга устойчива. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно с 2 сторон. Дополнительное обследование: В общем и биохимическом анализе крови без патологических изменений. За исключением Лактата - 3,0. ЭКГ: Ритм синусовый. ЧСС 63 в мин. Отклонение ЭОС вправо. ЭЭГ: Диффузные изименения ЭЭГ, умеренно выраженная дизритмия, за счет неравномерности и недостаточной выраженности основного ритма покоя в сочетании с негрубым замедлением биопотенциалов мозга. В ходе записи регистрируется негрубая неспецифическая островолновая активность с преобладанием над лобно-височными отделами справа, несколько нарастающая на фоне гипервентиляции. Типичной эпиактивности на момент исследования не зафиксировано. МРТ головного мозга: На Т1 и Т2 взвешенных изображениях в сагиттальной и аксиаль¬ной проекциях исследования кора и белое вещество головного мозга развиты правильно и имеют нормальную интенсивность мр-сигнала. В базальных ядрах, внутренней капсуле и мозолистом теле не определя¬ется изменений мр-сигнала. Очаговых изменений мр сигнала в стволе и мозжечке не выявлено. Срединные структуры головного мозга не смещены. Желудочки мозга расширены, форма их не изменена. Боковые желудочки симметричны. Выявляется расширение субарахноидального пространства и бо¬розд большого мозга и мозжечка. Турецкое седло и гипофиз не измене¬ны. Параселлярные структуры без особенностей. Дополнительных образований в области мостомозжечковых уг¬лов не выявлено. Внутренние слуховые проходы не расширены, сим¬метричны. Околоносовые пазухи и ячейки сосцевидных отростков височных костей развиты правильно, их пневматизация не нарушена. Глазницы без особенностей. Обращает на себя внимание выраженный гиперостоз лобной и теменных костей. Заключение: Смешанная гидроцефалия. Таким образом у пациентки на 7 год проявления заболевания диагностирована – Митохондриальная энцефалопатия. Синдром MERRF. Данное заболевание диагностируется крайне редко, что вероятнее всего связано с малой информированностью неврологов и трудностями диагностики (генетическое исследование, биопсия мышц, анализ крови на лактат-пируват). Существуют разработанные профессором Научного центра неврологии РАМН С. Н. Иллариошкиным рекомендации по алгоритму диагностики митохондриальных энцефаломиопатий (см. информацию на сайте).
Митохондриальные заболевания
Митохондриальные заболевания (МЗ) — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках.
Историческая справка:
Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, открытой в начале 60-ых годов. Полная первичная структура митохондриальной ДНК человека была опубликована в 1981 го¬ду и уже в конце 80-ых годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний. К последним относятся: наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонусэпилепсия с "рваными" красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и многие другие.
В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома.
Патогенез.
Митохондрии отвечают за выработку большей части энергии, необходимой для функционирования клеток. Фактически они являются настолько важным источником энергии, что в каждой клетке их сотни. При МЗ могут «выключиться» как часть митохондрий, так и все они, что приводит к прекращению выработки необходимой энергии
Поскольку наиболее энергоемкими являются нервные и мышечные клетки, при МЗ наиболее распространены мышечные и неврологические проблемы, такие, как мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок, потеря слуха, нарушения баланса и координации, эпиприступы.
Митохондриальные зааболевания, вызывающие выраженные мышечные проблемы, именуют митохондриальными миопатиями (myo - означает «мышца», а pathos – «болезнь»), а те, которые вызывают как мышечные, так и неврологические проблемы – митохондриальными энцефаломиопатиями (encephalo – «мозг»)
Когда клетка заполнена дефектными митохондриями, она не только лишена АТФ, но в ней могут накапливаться неиспользуемые молекулы топлива и кислород, что приводит к катастрофическим последствиям. В этом случае избыточные молекулы топлива используются для синтеза АТФ неэффективно, в результате чего могут образовываться потенциально опасные продукты, такие, как молочная кислота (Это также происходит, когда клетки испытывают недостаток кислорода, например – мышечные клетки при усиленных физических нагрузках). Накопление молочной кислоты в крови – лактатацидоз – ассоциировано с мышечной усталостью, и может вызывать повреждение нервной и мышечной тканей.
При этом неиспользуемый в клетке кислород может трансформироваться в разрушительные соединения, именуемые реактивными формами кислорода, включая т. н. свободные радикалы (Они являются мишенью для т. н. антиоксидантных препаратов и витаминов).
Синтезированная в митохондриях АТФ – основной источник энергии для сокращения мышечных и возбуждения нервных клеток (т. к. клетки этих тканей наиболее метаболически активны, энергетически зависимы). Таким образом, нервные и мышечные клетки особенно чувствительны к дефектам митохондрий. Комбинированный эффект от потери энергии и накопления токсинов в этих клетках, надо полагать, и вызывает развитие симптомов митохондриальных миопатий и энцефаломиопатий
Клиника
В случаях, когда человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК - мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.
Характерные признаки митохондриальных цитопатий:
•скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз
•сердце: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия
•центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики
•периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта
•эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост
Таким образом, типичны для митохондриальных заболеваний вовлеченность разных органов и одновременное проявление внешне не связанных между собой аномалий. Примерами служат:
1. Мигрени с мышечной слабостью
2. Наружная офтальмоплегия с нарушением проводимости сердечной мышцы и мозжечковой атаксией
3. Тошнота, рвота с оптической атрофией и кардиомиопатией
4. Низкорослость с миопатией и инсультоподобным и эпизодами
5. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы с сидеробластной анемией
6. Энцефало- миопатия с диабетом
7. Диабет с глухотой
8. Глухота с наружной офтальмоплегией, птозом и ретинопатией
9. Задержка развития или потеря навыков и офтальмоплегия, офтальмопарез
Характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней определяется:
• тяжестью мутации мтДНК;
• процентным содержанием мутантной мтДНК в конкретных органах и тканях;
• энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мтДНК (их “порогом чувствительности” к дефектам окислительного фосфори лирования).
Миопатия
Основные симптомы митохондриальной миопатии – истощение мышц и их слабость, и непереносимость физических нагрузок.
У некоторых индивидов слабость наиболее выражена в мышцах, контролирующих движения глаз и век. Два наиболее частых следствия такой слабости – это постепенный паралич движения глаз (прогрессирующая наружная офтальмоплегия, ПНО), и опущение верхних век (птоз). Зачастую люди автоматически компенсируют ПНО движениями головы для того, чтобы смотреть в различных направлениях, и могут даже не подозревать о каких либо проблемах. Птоз потенциально более неприятен, поскольку может ухудшить зрение, а также придает лицу апатичное выражение, но он может быть скорректирован хирургическим путем, либо использованием специальных очков с устройством для подъема века
Митохондриальные миопатии могут также вызывать слабость других мышц лица и шеи, что приводит к заплетающейся речи и трудностям с глотанием. В этих случаях могут помочь речевая терапия (занятия с логопедом) или включение в рацион питания таких продуктов, которые легче проглатываются.
Непереносимость физических нагрузок, также именуемая усталостью напряжения - это необычное чувство утомления в ответ на физическую активность. Степень этой непереносимости существенно варьируется у разных людей. Некоторые могут испытывать проблемы только при занятиях физкультурой, таких например, как оздоровительный бег, в то время как у других возникают сложности с выполнением повседневных дел, например с выходом к почтовому ящику или поднятием пакета молока.
Энцефаломиопатия
Митохондриальная энцефаломиопатия, как правило, включает некоторые из вышеупомянутых симптомов миопатии, дополненными одним или несколькими неврологическими симптомами. Также как и при миопатии, наблюдается значительная вариабельность симптомов обоего типа и тяжести течения у разных индивидов.
Среди наиболее частых симптомов митохондриальной энцефаломиопатии – нарушения слуха, мигренеподобные головные боли и эпиприступы. По крайней мере, в одном синдроме головные боли и эпиприступы часто сопровождается инсультоподобными эпизодами
Дополнительно к поражению глазных мышц, митохондриальная энцефаломиопатия может поражать как сами глаза, так и участки головного мозга, ответственные за зрение. Например, потеря зрения вследствие оптической атрофии (дегенерации зрительного нерва) или ретинопатии (дегенерации некоторых клеток, выстилающих глазное дно) – обычные симптомы митохондриальной энцефаломиопатии. По сравнению с мышечными проблемами, эти эффекты с большей вероятностью приводят к серьезным нарушениям зрения
Довольно часто митохондриальная энцефаломиопатия вызывает атаксию, или сложности с балансом и координацией.
Диагностика.
Ни один из отличительных симптомов митохондриального заболевания – мышечная слабость, непереносимость нагрузок, ухудшение слуха, атаксия, эпиприступы, неспособность к обучению, катаракта, диабет и низкорослость – не является уникальным именно для такого заболевания. Однако комбинация трех или более из этих симптомов у одного индивида свидетельствует в пользу митохондриального заболевания, особенно если симптомы затрагивают более одной системы организма
Физикальное обследование обычно включает в себя тесты на силу и выносливость, такие например, как повторяющиеся сжатия-разжатия кулака, или подъем и спуск по небольшой лестнице. Неврологическое обследование может включать в себя проверку рефлексов, зрения, речи и базовых когнитивных способностей.
Существует ряд рутинных клинических методов исследования, которые можно использовать при подозрении на митохондриальную цитопатию:
•лактатный ацидоз является практически постоянным спутником митохондриальных болезней (только этот признак является недостаточным для постановки диагноза, так как он может выявляться и при других патологических состояниях; в этом отношении может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например на велоэргометре)
•ЭМГ-исследование - само по себе данное исследование также не могут быть маркером митохондриальной цитопатии; вместе с тем нормальная или близкая к нормальной ЭМГ у пациентов с выраженной мышечной слабостью может быть подозрительной в отношении митохондриальной патологии.
•ЭЭГ – данные ЭЭГ не является достаточно специфическими
•биопсия скелетных мышц - является наиболее информативным методом при постановке диагноза митохондриальной цитопатии - помимо обнаружения RRF при трехцветной окраске по Гомори, полезными являются другие гистохимические и иммунологические исследования: окраска на цитохромс-оксидазу и сукцинатдегидрогеназу, иммунногистохимические исследования с применением антител к отдельным субъединицам дыхательного комплекса; мышечная ткань удобна для биохимического исследования респираторной цепочки, а также как материал для генетического исследования.
Образцы мышечных биоптатов целесообразно делить на три части – одна для микроскопического исследования (гистология, гистохимия и электронная микроскопия), вторая для энзимологического и иммунологического анализа (изучение характеристик компонентов дыхательной цепи) и третья – непосредственно для молекулярно-генетического анализа. Поиск известных мутаций на мышечном материале позволяет в большинстве случаев успешно осуществлять ДНК-диагностику болезни. При отсутствии из вестных мутаций мтДНК в мышечной ткани следующим этапом является развернутый молекулярно-генетический анализ – секвенирование всей цепи мтДНК (или кандидатных генов ядерной ДНК) с целью выявления нового варианта мутации.
•электронно-микроскопическое исследование скелетных мышц - дает прекрасные результаты, поэтому данный метод надо использовать, если имеется такая возможность
Лечение.
Что касается терапии митохондриальных цитопатий, то речь может идти пока только о симптоматической.
Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям:
•повышение эффективности энергетического обмена в тканях (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10 (кудесан), L-карнитин (элькар), препараты кальция и магния. , витамин С, цитохром С)
•предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е, a-липоевая кислота) и мембранопротекторов.
В практику входят всё новые препараты комбинированного действия, такие, например, как идебенон (Нобен) – улучшенный структурный аналог коэнзима Q10, благоприятно влияющий на активность дыхательного пути и обладающий выраженным антиоксидантным, антиапоптотическим и нейротрофическим действием.
Очевидно, что расширение терапевтического арсенала при митохондриальных болезнях диктует настоятельную необходимость того, чтобы практические врачи различных специальностей (неврологи, психиатры, педиатры, генетики, гематологи и др. ) были хорошо знакомы с алгоритмом диагностики этих заболеваний.
Читайте также: