Нарушение синтеза АТФ при алкоголизме. Механизмы нарушения синтеза АТФ
Обновлено: 06.05.2024
1 ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Большая значимость алкоголизма в медико-социальном аспекте служит важным пусковым фактором для оценки влияния различных лекарственных веществ на обменные процессы в организме при воздействии избыточного количества этилового алкоголя. Критическим моментом при алкогольной зависимости считается формирование алкогольного абстинентного синдрома. Совокупность изменений метаболизма определяет возникновение гипоэнергетического состояния клеток в данных условиях. Поэтому в аспекте корригирующих мероприятий по устранению нарушений метаболизма при алкогольной интоксикации и алкогольной зависимости важнейшее значение отводится восстановлению энергетического потенциала клеток, восстановлению уровня АТФ. В условиях отмены этанола, прекращения его действия, снижения ингибирующего влияния ацетальдегида на компоненты электрон-транспортной цепи митохондрий необходимость использования всех энергетических субстратов с максимальной эффективностью приобретает особую значимость. В связи с этим интерес представляет действие карнитина в качестве лекарственного вещества, являющегося искусственным аналогом естественного карнитина. В материале публикации представлена информация о содержании глюкозы в сыворотке крови при формировании реакции отмены этанола в условиях использования L-карнитина. Показано, что L-карнитин снижает уровень глюкозы в крови животных, получавших только карнитин, при сравнении с контрольной группой. Концентрация глюкозы в крови увеличивается при одновременном назначении этанола и L-карнитина в условиях сопоставления данных с животными, получавшими только L-карнитин. Указанные изменения могут быть связаны с нарушениями функционирования нейромедиаторных и гормональных систем организма животных в условиях тяжелой, принудительной алкоголизации.
1. Adeva-Andany M., Perez-Felpete N., Fernandez-Fernandez C., Donapetry-Garcia C., Pazos-García C. Liver glucose metabolism in humans. Biosci. Rep. 2016. vol. 36. no. 6. Р. e00416.
3. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Издательство РАМН, 2001. 52 с.
4. Титов В.Н. Функция митохондрий, карнитин, коэнзим-А, жирные кислоты, глюкоза, цикл Рендла и инсулин (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. 2012. № 2. С. 32–42.
5. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Формирование семи биологических функций, семи специфичных, этиологических факторов метаболических пандемий, единого за миллионы лет патогенеза и основ профилактики // Клиническая лабораторная диагностика. 2017. Т. 62. № 8. С. 452–462.
Глюкоза является главным моносахаридом крови и тканей организма человека и животных. При её катаболизме в аэробных и анаэробных условиях происходит образование энергии в форме АТФ (аденозинтрифосфат), которая используется для обеспечения функциональной активности клеток. Помимо гликолиза, ещё одним направлением распада глюкозы считается гексозомонофосфатный (пентозный, пентозофосфатный, апотомический) путь, связанный с обеспечением клеток пентозами и НАДФН2 (никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный) для анаболических целей.
Кроме интенсивности распада, уровень глюкозы в клетках и внеклеточной жидкости зависит от:
1) поступления глюкозы в организм с продуктами питания (в основном в виде гомополисахарида растительных тканей – крахмала и его аналога в клетках животных – гликогена);
2) образования глюкозы из углеводного резерва – гликогена ткани печени и скелетных поперечно-полосатых миоцитов;
3) биосинтеза из веществ неуглеводной природы (лактата, пирувата, гликогенных аминокислот, метаболитов цикла трикарбоновых кислот) в результате реакций глюконеогенеза [1].
Направление превращения глюкозы зависит от соотношения окисленной и восстановленной форм НАД (никотинамидадениндинуклеотид). Представляется, что окисленная форма НАД является аллостерическим активатором регуляторных, скорость-лимитирующих ферментов гликолиза (гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы). Восстановленная форма НАД, наоборот, ингибирует гликолиз.
При биотрансформации этилового спирта в результате функционирования фермента алкогольдегидрогеназы происходит избыточное накопление восстановленной формы НАД в клетках. Данный феномен носит название «протонная интоксикация», вследствие того что возникают многочисленные изменения метаболических процессов [2]. Данный момент также оказывает влияние на содержание глюкозы в клетках и тканях организма. В связи с этим актуальным видится вопрос о возможной коррекции изменений метаболизма глюкозы в условиях алкоголизации.
Цель исследования: выяснить влияние L-карнитина на гликемический статус крыс, подвергшихся принудительной алкоголизации.
1) оценить уровень глюкозы в сыворотке крови алкоголизированных крыс;
2) определить сывороточную концентрацию глюкозы у крыс при реакции отмены этанола в условиях введения L-карнитина.
Материалы и методы исследования
В эксперименте использовали 39 белых беспородных крыс-самцов массой 220 г, у которых вызывали реакцию отмены этанола. Для этого животным внутрижелудочно вводили 25 % раствор этанола в дозе 8 г/кг массы тела, что соответствует половине полулетальной дозы. Этанол вводили в течение 4,5 суток утром и вечером, интервал между введениями составлял 12 часов. После завершения алкоголизации животных выводили из эксперимента путём декапитации под эфирным наркозом. Животные были разделены на группы: группа «А» (n = 10) – животные, которым вводили этанол по схеме, указанной выше; группа «L-KAР» (n = 10) – животные, которым интрагастрально вводили L-карнитин (препарат «L-КАР») в течение 4,5 суток в дозе 300 мг/сут.; группа «A+L-KAР» (n = 10) – алкоголизированные крысы, которым при формировании реакции отмены этанола интрагастрально вводили L-карнитин в дозе 300 мг/сут. (препарат «L-КАР»); группу «К» (n = 9) составили животные, которым вводили физиологический раствор хлорида натрия в эквиобъёмном количестве.
Содержание глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора реактивов компании «Вектор-Бест». Указанный метод определения концентрации глюкозы в сыворотке крови заключается в том, что глюкоза под влиянием фермента глюкозооксидазы подвергается окислению. В качестве продуктов реакции образуются глюконовая кислота и пероксид водорода. Последний подвергается разрушению при участии фермента пероксидазы, что сопряжено с конденсацией парааминоантипирина и фенола с формированием окрашенного соединения (иминофеназон). Интенсивность окраски реакционной смеси прямо пропорциональна концентрации глюкозы в исследуемой пробе.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. В качестве параметров описательной статистики использовали медиану, верхний и нижний квантили.
Для оценки статистической значимости различий применяли непараметрические критерии: Манна-Уитни (U) для независимых выборок и Вилкокcона (W) для связанных выборок. Уровень значимости был общепринятым для биологических исследований (p < 0,05) [3].
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ сыворотки крови животных, подвергнутых принудительной алкоголизации, свидетельствует о том, что в группе «L-КАР» уровень глюкозы снижен на 23,9 % (pU = 0,002) по сравнению с группой контроля. В группе «А+L-KAР» содержание глюкозы в сыворотке крови увеличено на 13,6 % (pW = 0,017) по отношение к группе «L-KAР».
Регуляция уровня глюкозы в различных средах организма человека сопряжена с определенным значением соотношения АДФ/АТФ (аденозиндифосфат/аденозинтрифосфат). Накопление АДФ стимулирует распад глюкозы и отрицательно влияет на ее биосинтез. АТФ – аллостерический ингибитор гликолиза и активирует образование глюкозы.
Дополнительно к этому продукт алкогольдегидрогеназной реакции – ацетальдегид – блокирует действие компонентов митохондриальной дыхательной цепи, тем самым уменьшая образование АТФ.
Также хорошо известно, что при алкогольной интоксикации ингибируется действие регуляторного фермента глюконеогенеза – фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Это является ключевым моментом в изменениях обмена глюкозы при воздействии этилового алкоголя в связи с тем, что накопление НАДН2 и уменьшение уровня АТФ оказывают разнонаправленное влияние на распад и синтез глюкозы и, по-видимому, нивелируют эффекты друг друга.
Однако в целом совокупность указанных изменений метаболизма глюкозы определяет возникновение гипоэнергетического состояния клеток. Поэтому в аспекте корригирующих мероприятий по устранению нарушений метаболизма при алкогольной интоксикации и алкогольной зависимости важнейшее значение приобретает восстановление энергетического потенциала клеток, восстановление уровня АТФ.
Современные представления о механизмах продукции АТФ за счёт различных метаболитов свидетельствуют о том, что последовательность использования клетками (митохондриями) субстратов для образования энергии определяется кинетическим параметром – скорость реакции. Согласно данным профессора В.Н. Титова [4], очередность использования веществ в митохондриях для синтеза АТФ может быть следующей: а) производные наиболее короткой по числу атомов углерода жирной кислоты (масляной) – кетоновые тела: ацетон, ацетоуксусная кислота, бета-оксимасляная кислота; б) короткоцепочечные жирные кислоты с длиной углеводородной цепи от 6 до 10 атомов углерода; в) длинноцепочечные высшие жирные кислоты, в наибольшей степени пальмитиновая кислота, в связи с наличием только для неё специфического переносчика; г) глюкоза. Указанная информация предполагает, что глюкоза будет использована митохондриями клеток для окисления в последнюю очередь.
В условиях отмены этанола, прекращения его действия, снижения ингибирующего влияния ацетальдегида на компоненты электрон-транспортной цепи митохондрий необходимость использования всех энергетических субстратов с максимальной эффективностью приобретает особую значимость. В связи с этим интерес представляет действие L-карнитина (препарат L-КАР) в качестве лекарственного вещества, являющегося искусственным аналогом естественного карнитина.
С биохимической точки зрения карнитин представляет собой продукт превращения в клетках насыщенной (предельной) масляной кислоты, содержащей в своем составе четыре атома углерода. В структуре карнитина присутствуют также гидроксильная группа и метильные функциональные группировки (гидрокситриметиламиномасляная кислота).
В связи с выполняемой функцией интрацеллюлярная концентрация карнитина очень высока и превышает в пятьдесят раз концентрацию данного метаболита в плазме крови. Система активного транспорта обеспечивает содержание карнитина внутриклеточно. Установлены транспортеры с высокой специфичностью для разных типов клеток: кардиомиоцитов, поперечно-полосатых миоцитов, гепатоцитов.
Наличие эссенциальных (незаменимых) аминокислот считается обязательным условием для биосинтеза карнитина. Для обеспечения процесса требуются серосодержащая аминокислота – метионин и диаминомонокарбоновая кислота – лизин.
В соответствии с указанными фактами поступление данных аминокислот с пищевыми продуктами и выполнение биологической реакции экзотрофии (внешнего питания) [5] во многом определяет скорость образования карнитина и эффективность реализации его функции.
Основной локализацией синтеза карнитина в организме являются скелетные, поперечно-полосатые миоциты. Считается, что в клетки иной локализации карнитин транспортируется из пула межклеточной жидкости.
Принято считать, что переход неэтерифицированных высших жирных кислот, а также их неполярной, активированной формы – ацил-КоА – через мембрану митохондрий без карнитина невозможен. Естественная, физиологическая функция карнитина связана с тем, что он обеспечивает транспорт насыщенной (предельной) пальмитиновой высшей жирной кислоты в пространство митохондриального матрикса. Каталитическая активность фермента – карнитинпальмитоилацилтрансферазы – сопряжена с выполняемой функцией.
Процесс транспорта жирной кислоты внутрь митохондрий представляется следующим образом: а) во-первых, происходит процесс переэтерификации высшей жирной кислоты из связи с коферментом А в ее связь с карнитином; б) карнитин-ацилкарнитинтранслоказа осуществляет транспорт карнитиновых эфиров через внутреннюю мембрану митохондрий. Одновременно происходит удаление из матриксного пространства митохондрий свободного карнитина; в) обратная переэтерификация жирной кислоты в эфир с коферментом А осуществляется после прохождения жирной кислотой внутренней мембраны и ее появления в матриксе митохондрий. Это обеспечивается действием карнитинпальмитоилтрансферазы. Результатом всего процесса становится появление жирной кислоты в активированной, неполярной форме тиоэфира в матриксе митохондрий.
Как видно из характеристики процесса, именно эта форма жирной кислоты необходима для начала транспорта жирных кислот из цитозоля в митохондрии; для дальнейшей транспортировки жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий; для последующего окисления высших жирных кислот с образованием конечных продуктов обмена веществ и энергии в форме АТФ.
Жизнедеятельность клеток организма определяет необходимость формирования в митохондриях при β-окислении высших жирных кислот в аэробных условиях центрального метаболита обмена веществ – ацетил-КоА. Дальнейшие биохимические события, связанные с его превращением внутримитохондриально, представляются его распадом в цикле трикарбоновых кислот (Кребса) до двух молекул конечного продукта обмена веществ – углекислого газа. В ходе данного метаболического пути в результате четырех реакций, сопряженных с функционированием компонентов дыхательной цепи, происходит формирование молекул восстановленной формы коферментов НАД, ФАД (флавинадениндинуклеотид). Они обеспечивают инициацию работы дыхательной цепи митохондрий по образованию АТФ [4].
При алкоголизме, в условиях гипоэнергетического состояния эффективность функционирования цикла Кребса снижается, что предполагает изменение направления использования ацетил-КоА в сторону конденсации молекул между собой. В результате взаимодействия двух молекул ацетил-КоА формируется ацетоацетил-КоА. Превращения с участием ацетил-КоА приводят к образованию малонил-КоА.
Биосинтез малонил-КоА в матриксе подавляет активность карнитинпальмитоилацилтрансферазы, что уменьшает поступление активированных, неполярных форм жирных кислот – ацил-КоА в митохондрии. Соответственно, снижается интенсивность β-окисления высших жирных кислот и еще больше усугубляется выраженность гипоэнергетического состояния клеток.
Снижение уровня глюкозы в группе «L-KAР» может быть обусловлено активацией окисления высших жирных кислот, что определяет, в соответствии с константой скорости реакции, усиление распада глюкозы внутриклеточно. Запуск действия осмотических законов предполагает переход глюкозы из крови в клетки и объясняет выявленные изменения её уровня. С другой стороны, возможное увеличение интенсивности окисления высших жирных кислот в митохондриях, обусловленное действием L-карнитина по транспорту пальмитата, предполагает к мнению об увеличении уровня АТФ в митохондриях, выходе из гипоэнергетического состояния и вследствие этого восстановлении активности процесса глюконеогенеза.
Статистический анализ полученных данных говорит о том, что уровень глюкозы крови алкоголизированных животных не отличается от значений в группе интактных животных. Имеется лишь тенденция к снижению показателя. Литературные данные показывают, что при длительном хроническом воздействии алкоголя на клетки организма уровень глюкозы крови снижается, развивается состояние гипогликемии, обусловленное нарушением глюконеогенеза в печени.
Однако при отмене этанола на первый план выходят регуляторные эффекты гормонов мозгового слоя надпочечников (группа катехоламинов: дофамин, норадреналин, адреналин). Можно предположить, что отсутствие изменения содержания глюкозы в группе «А» связано с их влиянием на углеводный обмен.
Это обстоятельство связано с тем, что метаболическими эффектами катехоламинов в плане регуляции обмена углеводов являются:
а) стимуляция фосфоролитического пути распада резервного гомополисахарида организма животных – гликогена – в скелетных, поперечно-полосатых миоцитах и клетках печени. Гликогенолитическое действие катехоламинов реализуется через аденилатциклазный каскадный механизм активации фосфорилазы гликогена;
б) активация процесса синтеза глюкозы из неуглеводных предшественников (глюконеогенеза) в гепатоцитах;
в) подавление активности фосфофруктокиназы и активация фруктозодифосфатазы, что способствует синтезу глюкозы из галактозы и фруктозы.
Статистическая обработка результатов исследования не выявила значимых отличий уровня глюкозы в группе «A+L-KAР» по сравнению с данными группы «A» (pW = 0,678). Данное обстоятельство указывает на отсутствие эффекта L-карнитина в отношении содержания глюкозы в крови алкоголизированных крыс (группа «A»). В то же время выявленное увеличение глюкозы в группе «A+L-KAР» по сравнению с группой «L-KAР» свидетельствует о влиянии этанола на обмен глюкозы. Указанные изменения, вероятно, могут быть объяснены нарушением функционирования дофаминэргической системы организма при алкоголизме.
В соответствии с задачами исследования можно сделать заключение:
1) об отсутствии изменений уровня глюкозы в сыворотке крови алкоголизированных крыс в первые сутки развития реакции отмены этанола по сравнению с группой контрольных (интактных) животных;
2) об увеличении содержания глюкозы в сыворотке крови крыс при реакции отмены этанола в условиях введения L-карнитина по сравнению с группой животных, которым вводился только L-карнитин. При сравнении с группой животных, получавших только алкоголь, и контрольной группой статистически значимых изменений не выявлено, что может позволить сделать предположение об отсутствии влияния L-карнитина на основной показатель обмена углеводов – глюкозу – при экспериментальном моделировании физической зависимости от алкоголя.
Нарушение синтеза АТФ при алкоголизме. Механизмы нарушения синтеза АТФ
Недостаток кислорода при алкоголизме. Роль алкоголя в гипоксии сердца
Нами изучались показатели трех основных путей энергообеспечения — цикла Кребса, анаэробного гликолиза и пентозофосфатного пути (ПФП). Определялись изоферменты ЛДГ, катализирующие обратимую реакцию превращения пировиноградной кислоты в молочную.
ПФП оценивался по результатам определения ключевых ферментов окислительного этапа — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и неокислительного — транскетолазы. Наряду с этим определялась активность креатин-фосфокиназы — фермента, обеспечивающего транспорт энергии от митохондрий к миофибриллам. Степень энергообеспечения оценивалась по содержанию фракций адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) и потенциалу фосфорилирования, величина которого отражает мощность аэробного ресинтеза АТФ (Ф. З. Меерсон с соавт., 1972).
В последние годы внимание ученых привлекает обмен нуклеотидов как основной путь распада АМФ в сердечной мышце при гипоксии миокарда. При этом основным биокатализатором являются ферменты 5-нуклеотидаза и аденозиндезаминаза. Однако существует и безаденозинный путь, осуществляемый при участии АМФ — аминогидролазный.
Активация 5-нуклеотидазы приводит к увеличению образования аденозина, а активация аденозиндезаминазы (АД)—к усиленному распаду аденозина.
Вследствие дефицита кислорода, наблюдаемого обычно при ишемии миокарда, наступает распад адениловых нуклеотидов в миокардиальных клетках (F. Benson и G. Evans, 1961; R. Berne и R. Rubio, 1974); при этом образуется аденозин (R. Berne, 1963; К. Frank, 1959). Таким образом, гипоксия миокарда, сопровождающаяся распадом энергетических фосфатов, приводит к увеличению содержания аденозина. По-видимому, это следует рассматривать как компенсаторный механизм, так как минимальные дозы аденозина увеличивают коронарный кровоток (М. Wolf, R. Berne, 1956).
Установлено, что АМФ является универсальным регулятором клеточного метаболизма и единственным передатчиком специфических стимулов информации от одной клетки к другой.
Распад пуриновых нуклеотидов (адениловой кислоты) во всех тканях организма человека происходит в несколько стадий: инозингипоксантин — мочевая кислота. Аденозин образуется в кишечнике под влиянием амино-зиндезаминазы в процессе переваривания нуклеопроте-идов.
Гипоксия миокарда различного генеза приводит к метаболическим сдвигам в сердечной мышце, в частности, к резкому изменению обмена адениловых нуклеотидов.
В условиях гипоксии адениловые нуклеотиды в миокарде распадаются в основном через аденозин. Относительно короткие периоды ишемии миокарда приводят к усиленному распаду внутриклеточных адениловых нуклеотидов с образованием и выходом из клетки аденозина. Аденозин, расширяя венечные артерии сердца, затем, под влиянием аденозиндезаминазы, находящейся в эритроцитах и эндотелии сосудов, превращается в инозин и гипоксантин. Часть аденозина, не подвергаясь этим превращениям, возвращается в клетку, где после рефосфорилирования с помощью аденозинкиназы вновь превращается в адениловые нуклеотиды.
Как аденозин, так и продукты его распада—инозин и гипоксантин — имеются в миокарде и в физиологических условиях, но, как показали эксперименты, при ишемии миокарда их концентрация в крови коронарного синуса значительно возрастает (R. Olson, 1965). Поэтому определение содержания инозина и гипоксантина в крови коронарного синуса, косвенно отражающего и уровень аденозина, очевидно, может служить показателем наличия и степени ишемии миокарда. Аденозин образуется также в скелетной мускулатуре (Y. Dobson, 1971), печени, почках (R. Berne, 1974), поэтому в периферической венозной крови всегда содержится некоторое количество продуктов его распада — инозина и гипоксантина.
Их содержание является показателем наличия и степени ишемии, а не деструкции миокарда.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Концентрация аденозина при алкоголизме. Алкогольный стаж и чувствительность к алкоголю
При изучении обмена адениннуклеотидов у обследованных нами больных было обнаружено повышение активности 5-нуклеотидазы в группе лиц с выраженной алкогольной кардиомиопатией, тогда как при латентной форме болезни активность 5-нуклеотидазы была в пределах нормы. Надо полагать, что в группе лиц с выраженной кардиомиопатией повышение активности 5-нуклеотидазы является компенсаторным механизмом, направленным на усиление образования аденозина, который даже в минимальных дозах улучшает коронарный кровоток и функциональное состояние сердечной мышцы.
Увеличение аденозина обычно связано с распадом нуклеотидов в миокардиальных клетках под влиянием гипоксии, наблюдаемой у больных алкогольной кардиомиопатией в результате снижения энергетических процессов в миокарде. Об этом свидетельствует снижение АМФ и показателя фосфорилирования. Повышению 5-нуклеотидазы соответствует снижение аденозиндезаминазной активности (рассчитанной на белок/л), что препятствует распаду аденозина.
Более отчетливые отклонения аденозиндезаминазной активности получены при расчете на белок/л, что по-видимому, связано с поражением белковообразовательной функции печени у всей группы обследованных, но в большей мере при выраженной форме АКМП. Заслуживает внимания то обстоятельство, что при хронической алкогольной интоксикации активизируется не только аденозинный путь распада АМФ, где основными биокатализаторами являются 5-нуклеотидаза и аденозиндезаминаза, но и безаденозинный путь.
У больных обеих групп определяется повышение активности АМФ-дезаминазы как в сыворотке, так и в расчете на белок, причем более высокая активность АМФ-дезаминазы обнаружена у больных с выраженной алкогольной кардиомиопатией.
Таким образом, снижение энергетических процессов у больных алкогольной кардиомиопатией, независимо от глубины патологического процесса (латентная, выраженная форма), активизирует безаденозинный путь распада АМФ с участием фермента АМФ-дезаминазы, приводящей к увеличению аденозина в ответ на возникший дефицит кислорода в миокардиальных клетках (ишемия), что связано с угнетением процессов окислительного фосфорилирования при алкогольной кардиомиопатии.
Следовательно, не только локальная ишемия, инфаркт миокарда обусловливают нарушение обмена нуклеотидов, но и диффузная гипоксемия при хронической алкогольной интоксикации активизирует ферментативную систему, ответственную за увеличение аденозина, присутствие которого улучшает коронарный кровоток, уменьшает степень диффузной гипоксии, наблюдающейся при хронической алкогольной интоксикации.
Следует отметить, что в группе лиц с выраженной кардиомиопатией была выделена подгруппа больных из 18 человек с поражением печени и подгруппа из 50 больных без явных признаков патологии этого органа.
При изучении перечисленных биохимических показателей строгой корреляции между полученными данными и поражением печени не обнаружено. В обеих группах изменения биохимических показателей были идентичны. Давность приема алкоголя также не оказывала заметного влияния на величину изучаемых биохимических показателей. Видимо, большее значение, чем «алкогольный стаж», имеет чувствительность к этанолу.
Наблюдая в течение 4 мес за крысами, которым к обычному корму добавляли 40% раствор этанола, М. Rinaldo с соавторами (1977) не выявили нарушения активности ферментов, участвующих в метаболизме углеводов, и содержания метаболитов (гликогена, глюкозы, пирувата и др.); изменения сводились к снижению активности альдолазы на 32%, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы на 34%, пируваткиназы на 28% и повышению активности оксипролина на 27%.
Авторы полагают, что при длительной алкогольной интоксикации развивается частичная блокада пути Эмпдена-Мейергофа.
Н. Sederbaum, С. Lieber и Е. Rubin (1976) выявили, что у крыс, получавших в течение 24 дней этанол, подавляется выработка в митохондриях печени динитрофенолчувствительных образований бенталксибутирата. При использовании сукцината или АТФ в связи с окислением ацетата, цитрата, альфа-кетоглутарата, сукцината, пирувата образуется СО2.
По мнению авторов, алкоголь оказывает ингибирующее влияние на НАДН2, убихинон-оксидоредуктазный комплекс в дыхательной цепи МП и реакции лимоннокислого цикла. С помощью электронной микроскопии О. Koch с соавторами (1977) обнаружили уменьшение количества и укорочение длины крист, снижение митозов в гепатоцитах, то есть отчетливые функциональные изменения в митохондриях печени под влиянием хронической алкогольной интоксикации.
Введение 15% раствора этанола в течение 30 дней кроликам приводило к повышению содержания триглицеридов в сыворотке крови и печени и снижению уровня фосфолипидов (Н. А. Алехина с соавт., 1977). В результате длительного введения с кормом крысам этанола развивалось ожирение печени, увеличивалось содержание микросомального цитохрома P-450 на 70%, возрастала активность гамма-глутаминтранспептидазы крови Y. Yasuraoka с соавт., 1977).
Окисление этанола в печени сопровождается молочнокислым ацидозом, гиперурикемией, гипогликемией, снижением окисления и увеличением образования жирных кислот, липидов и липопротеинов, снижением метаболизма свободных жирных кислот. Имеются достоверные данные, что алкоголь ингибирует распад эндогенного и экзогенного холестерина и способствует накоплению его в печени.
Приведенные выше экспериментальные данные свидетельствуют о глубоких нарушениях интермедиарного обмена вследствие поражения миокарда и печени при хронической алкогольной интоксикации.
Аналогичные результаты были получены при изучении биохимизма крови у лиц с хронической алкогольной интоксикацией. М. Sabesin Leumour с соавторами (1977) обнаружили выраженную гипогликемию у лиц с хронической алкогольной интоксикацией. R. Andrzel с соавторами (1977), наблюдая 4 больных с острым алкогольным поражением печени, выявили резкое снижение активности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) и значительное уменьшение уровня эфиров холестерина в плазме, у 2 из них — гипертриглицеридемию и гиперхолестеринемию; в основной фракции — ЛПОНП — были снижены эфиры холестерина.
Эти данные согласуются с исследованиями Y. Valek с соавторами (1977); наблюдая за больными с гиперлипопротеинемией, вызванной длительным злоупотреблением алкоголем, обнаружили, что фенотипически эти больные соответствовали IV—V типу по Фредриксону. У абсолютного большинства обследованных был повышен уровень триглицеридов пребета-фракции и снижен уровень альфа-липопротеинов.
Влияние алкоголя на сократимость миокарда. Энергообеспечение сердца при алкоголизме
По данным И. И. Кириленко (1978), у больных хроническим алкоголизмом снижается концентрация О2 в артериальной крови, уменьшается насыщение венозной крови, увеличивается кислородная емкость, артерио-венозная разница по О2, а также процент утилизации О2 тканями и содержания фетальных эритроцитов в крови.
Исследования последних лет оказали, что однократный прием этанола вызывает у человека снижение сократительной способности миокарда. Отрицательное инотропное действие этанола объясняется его способностью нарушать транспорт ионов натрия и калия через клеточные мембраны, изменением содержания внутриклеточного Са, снижением способности клеток к поглощению свободных жирных кислот и избыточным поглощением клетками триглицеридов.
Подводя итоги исследований последних лет, R. Bing подчеркивает, что нарушения метаболизма сердца при его недостаточности, локальной ишемии и под влиянием алкоголя имеют общие признаки. К ним относятся изменения функций митохондрий, процессов связывания и высвобождения Са++ в клетке, подавление синтеза белка.
Характерной особенностью нарушений метаболизма при локальной ишемии, не свойственной двум другим состояниям, является угнетение процессов гликолиза и некоторых других этапов промежуточного обмена, что связано, по-видимому, с подавлением активности ряда ферментов, контролирующих эти процессы. Под влиянием алкоголя в сердце накапливаются восстановленные соединения и возрастает соотношение НАДН2/НАД. Такие же изменения возникают при локальной ишемии. Весьма сходны и нарушения метаболизма липидов, наблюдающиеся при локальной ишемии и иод влиянием алкоголя. Следствием нарушений метаболизма в сердце при локальной ишемии и под влиянием алкоголя является ослаблений его сократимости.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что при хронической алкогольной интоксикации нарушается молекуляный механизм внутриклеточного метаболизма сердечных клеток, обусловливающих основную функцию сердечной мышцы — сокращение миокарда. Состояние энергетического обмена миокарда является одним из определяющих факторов его сократительной и гемодина-мической функции.
Одной из важнейших целей метаболических реакций является энергообеспечение клеток миокарда, которое складывается из трех основных процессов: 1) выработки основного источника энергии — АТФ, 2) транспортировки энергии, 3) использования ее сократительными белками миокарда.
Согласованность этих процессов во времени обеспечивается эффективными механизмами регуляции самого акта сокращения и связанных с ним биохимических процессов. Энергообеспечение миокарда осуществляется, как уже указывалось, в основном за счет биологического окисления в цикле Кребса и превращения свободной энергии окисления в химическую энергию фосфатных связей макроэргов — АТФ и креатинфосфата.
В условиях угнетения аэробного гликолиза, наблюдаемого при алкогольной интоксикации и поражении сердечной мышцы, возрастает роль других путей энергообразования — анаэробного гликолиза и пентозофосфатного пути окисления углеводов. Последний является источником образования внемитохондриального НАДФ-Н2, необходимого для обеспечения основных биосинтетических процессов организма, в частности, для метаболизма уроновой кислоты структурного элемента гликозаминогликонов и источника рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот белка.
Читайте также: