Механизмы развития аутоиммунной гемолитической анемии - патогенез

Обновлено: 04.05.2024

Гемолитическая анемия из-за сенсибилизации к лекарствам - клиника, диагостика, лечение

Гемолитическая анемия за счет сенсибилизации к лекарственным препаратам составляет обособленную группу и хотя заболевание рассматривается как анемия за счет иммунологического расстройства, тем не менее аутоиммунная характеристика отсутствует. Болезнь развивается в результате сенсибилизации организма к лекарственным препаратам, начинается процесс расплавления крови за счет антител, которые, однако, не представляют собой антиэритроцитные аутоантитела.

Современные этиопатогенетические данные уточнили эту обособленную группу, механизм и течение которой отличаются от иммунологической гемолитической анемии.

Патогенез гемолиза за счет сенсибилизации лекарственными препаратами впервые был объяснен Ackroyd (1953—1956) на аутоиммуной почве. С тех пор был выявлен ряд иных механизмов, среди которых наиболее обоснованным представляется механизм Shulmann, выдвинувшего гипотезу о гемолитическом действии иммуных комплексов. Однако не исключается возможность, что отдельные группы лекарственных препаратов обусловливают различные механизмы сенсибилизации, а следовательно, и определенные патогенетические группы гемолитической анемии за сенсибилизации к лекарственным препаратам.

Хотя с клинической точки зрения разница между ними невелика, тем не менее иммуносерологические исследования специфичны каждой группе в отдельности.

Так, в гемолитической анемии за счет седормида, первой исследованной Ackroyd (1954—1962) сенсибилизирующий лекарственный препарат действует как гаптен, соединяется с антигенными структурами оболочки эритроцитов и образует иммуногенный комплекс. Последний обусловливает первичную иммунологическую реакцию или через короткий срок после скрытых предыдущих сенсибилизации — вторичный иммуный ответ и выработку антител.

По мнению Ackroyd антитела специфичны комплексу эритроциты+лекарственный препарат, причем подобно аутоантителам аутоиммунной гемолитической анемии, они действуют на обложенные медикаментозным препаратом гематии и определяют процесс расплавления путем нанесения поражений II типа. Неполные антитела, дающие положительную реакцию Кумбса с сывороткой антигамма, закреплены на красных кровяных тельцах, но находятся и в сыворотке; в таких условиях сенсибилизированные в пробирке данным лекарственным препаратом гематии дают косвенную реакцию Кумбса.

Однако дальнейшие исследования выявили, что этот вид гаптеновой сенсибилизации наблюдается, в основном, при продолжительном применении пенициллина (Levine и сотр., Petz и сотр.), в то время как при сенсибилизации седормидом хотя и существует гаптеновый механизм, все же антитела не имеют специфического действия в отношении комплекса лекарственный препарат + красная кровяная клетка, о чем будет говориться в дальнейшем.

При сенсибилизации к пенициллину видимо разрабатываются оба вида гаптеновой сенсибилизации, причем один — результат закрепления лекарственного препарата на гематиях, а другой — на белках плазмы. Первый вид — это тот, в котором антитела специфичны в отношении иммуного комплекса эритроцит+пенициллин, при этом антигенное свойство последнего объясняется наличием бензилпенициллоидной и безнилпенальдиевой групп.

Первая группа обусловливает иммуную реакцию с антителами IgM, однако не известно какой из этих двух антигенов создает антитела гемолитического действия. Вместе с тем доказано, что гематии, сенсибилизированные пенициллином в пробирке и затем введенные в кровообращение больного в активный период гемолиза, отличаются такой же непродолжительностью жизни, как и гематии больного.

Прижизненно гемолитические антитела - это IgG, причем их можно смыть с красных кровяных телец больного. Однако они не расплавляют эритроциты в норме, а это свидетельствует о том, что речь идет не о аутоиммунных антителах, а о антителах, специфического противопенициллинного действия, которые поражают покрытые медикаментозным препаратом красные кровяные тельца. Вот аргументы, говорящие в пользу той мысли, что сенсибилизация к пенициллину вооружает антитела не против иммунного комплекса лекарственный препарат+гематия, как это предполагал Ackroyd, а против собственно данного медикамента.

Их воздействие в пробирке, равно как и прижизненно требует неуклонного присутствия закрепленного на красном кровяном тельце медикаментозного препарата (Swanson и сотр., Levine и Redmond, Davies и сотр.).

Как отмечалось ранее, отдельные антигенные фракции пенициллина вырабатывают также антитела IgM и IgA, однако их роль в механизме расплавления крови еще не определена. В принципе результат реакции Кумбса с сывороткой антикомплемент — отрицательный, следовательно связывающий комплемент IgM не вступает в иммунные, зависимые от комплемента реакции.

Второй вид расплавления крови путем сенсибилизации к лекарственным препаратам, описан Shulmann по результатам исследований, в основном, при тромбоцитопении после применения седормида, В этом механизме хинидин, хинин или стилбофен действуют подобно гаптену, но в закрепленном на протеиноплазматической группировке. Комплекс гаптен-протеин обусловливает образование антител вида IgM, которые оказываются активными лишь на антигенных структурах медикаментозного препарата. Образуются иммуные комплексы «противомедикаментозное антитело + медикаментозный препарат», которые закрепляются на оболочке красных кровяных телец и вызывают их расплавление.

По мнению Шульмана — которое в принципе не опровергается — поражение красных кровяных телец результат косвенного иммунного процесса, подобно отмечаемому при заболевании за счет иммунного комплекса типа III путем связывания комплемента. При этой реакции красные кровяные тельца являются «невинными зрителями» (innocent bystander) и подвергаются расплавляющему действию вследствие токсического влияния антиген+антитело+комплемент.

Серологическая диагностика использует реакцию Кумбса с сывороткой антинонгамма (антикомплемент) (Shulmann, Croft и сотр.).

Косвенная реакция Кумбса отрицательная; тест положителен при использовании сыворотки антикомплемент, но при условии чтобы она была свеже отобранной у больного, содержавшего иммунные комплексы+комплемент; реакция положительна и в дальнейшем, после выделения лекарственного препарата, когда еще сохраняются антитела и в реакцию вводится специфическое лекарственное вещество. Слвдовательно, реакция остается положительной, поскольку в сыворотке больного сохраняются противолекарственные, закрепляющие комплемент антитела.

С патогенетической точки зрения не доказан исходно описанный Ackroyd механизм, поскольку лекарственные препараты более сродствены к белковым комплексам и антителам, чем к оболочке красных кровяных клеток. На симпозиуме по проблеме патологии путем сенсибилизации к лекарственным препаратам (Клуж-Напока) был уточнен этот механизм, который составляет методологическую основу диагноза (Берчану).

В исключительно редких случаях сенсибилизации, например хлорпропамидом, как отмечает Swisher, механизм не меняется, но противолекарственные антитела принадлежат виду IgG

Третий вид сенсибилизации — помимо механизмов Ackroyd и Shulmann — это собственно аутоиммунный тип. При этом, сенсибилизирующий медикаментозный препарат — характерным является альфаметилдопа (альдомет) — обусловливает развитие аутоантител, отличающихся непосредственным специфическим антиэритроцитным действием. При подобной сенсибилизации данный медикамент оказывает неспецифическое действие нарушения иммунологической переносимости после длительного 3—б-месячного применения. Гемолитическая болезнь развивается реже, однако аутоиммунные антитела вида антирезус, как и при генуинной аутоиммунной гемиолитической анемии, развиваются у 10—30% больных, леченных альфаметилдопа.

Серологическое диагностирование проводится так же, как при аутоиммунной гемиолитической анемии с тепловыми антителами, т.е. посредством прямой или косвенной реакции Кумбса с сывороткой антигамма, при этом реакция в пробирке, равно как и прижизненный гемолитический эффект не требуют наличия медикаментозного препарата (Feldkamp и сотр., Lobuglio и Jandl, Bakemeyer и Leddy). Явление наблюдается и после назначения иных медикаментов, в том числе L-допа, мафенаминовой кислоты и прочих, отмеченных в ниже по Swisher. Также выявлено развитие противобелковых антител.

Медикаменты, оказывающие сенсибилизирующее действие при гемолитической анемии (по Swisher)

1. Антибиотики, противобактерицидные и противопротозойные средства:
Пенициллин
Стрептомицин
Цефалотин
Цефалоридин
Стилбофен
Изониазид
Парааминосалицилат

2. Противоопухолевые и болеутоляющие препараты:
Индометацин
Фенилбутазон
Фенацетин
Мефенаминовая кислота
Флюфенаминовая кислота

3. Противосудорожные и успокаивающие средства:
Мезантонин
Дилантин
Хлорпромазин
Хлордиазэпоксид

4. Прочие медикаментозные препараты:
Хинидин
Хинин
Альфаметилдопа
Допа
Хлорпропамид

С клинической точки зрения расплавление крови — явление непродолжительное, оно исчезает с прекращением приема данного медикамента; тем не менее присутствие антител наблюдается еще долгое время. В условиях случайно проведенной давшей положительный результат реакции пренебрежение составления точного анамнеза способствует постановке ошибочного диагноза аутоиммунной генуинной гемолитической болезни.

Иногда встречаются сочетания с развитием противоядерных антител, когда наблюдаемые явления положительной РКВ объясняются тем же механизмом.

Среди отмеченных, в таблице Swisher, сенсибилизирующих препаратов значатся и некоторые антибиотики, в том числе цефалотин и цефалоридии, которые, хотя и не вызывают клиническое расплавление крови, тем не менее, непосредственно после введения медикамента, способствуют развитию гемолитических антител. Видимо речь идет об определенных неспецифических перекрестных реакциях (Maltham и сотр., Gralrrick и сотр.).

Однако следует не упускать из виду непосредственное гемолитическое действие отдельных медикаментозных препаратов в связи с их токсическим влиянием на оболочку эритроцита, особенно на внутриэритроцитную структуру. Ранее рассматривалось непосредственное действие медикаментозных препаратов на набор ферментов и на гемоглобин, у здоровых людей, равно как и их влияние у носителей ферментативных отягчений.

Наиболее важную проблему дифференциальной диагностики составляет возможность отличить гемолитическую болезнь, за сенсибилизации к медикаментозному препарату, от генуинной или вторичной аутоиммунной гемолитической анемии. Преходящий клинический характер, эриологическая взаимосвязь с медикаментом и набор серологических реакций с положительным результатом, в присутствии данного медикаментозного препарата, составляют элементы диагноза, характеризующие гемолитическую болезнь за счет сенсибилизации к медикаменту.

Преходящий характер болезни при ее известной этиологии и краткосрочном течении оправдывают хороший прогноз и в принципе не требуют специального лечения. Прекратить медикамент как противопоказанный и запретить применение иных сенсибилизирующих препаратов в целях профилактики возвратного течения гемолитического процесса.

Кортикотерапия представляется целесообразной лишь в редких случаях продолжительного наличия гемолитических аутоантител после применения альфа-метилдопа. Следует предполагать, что, в определенных случаях, подобное положение может привести к развитию аутоиммунной гемолитической анемии, приобретающей генуинный характер в результате нарушения иммунной переносимости.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Механизмы развития аутоиммунной гемолитической анемии - патогенез

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами - причины, клиника

Генуинная аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами, выделяемая по специальной характеристике аутоантител, клинически отличается от формы с холодовыми антителами, тем не менее она весьма похожа на хроническую гемолитическую анемию микросфероцитного типа. Этот факт был отмечен Widal и Abramie уже в начале их наблюдений и назван ими приобретенная хроническая гемолитическая желтуха. Показатель частоты заболевания одинаков для женщин и для мужчин, хотя по отдельным статистикам оно преобладает среди женщин (55—60%), в частности после менопаузы.

С клинической точки зрения аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами представляется как гемолитическая анемия, иногда с резким острым началом, с признаками тяжелой анемии, желтухой и даже гемоглобинурией. В иных случаях болезнь развивается медленно, почти незаметно, в связи с чем — так же медленно — появляются признаки желтухи и анемии, характерные хронической гемолитической анемии и микросфероцитозу: на фоне хронического течения наблюдаются острые приступы гемолиза, которым способствуют инфекции, физическое усилие, утомление, травма, эмоциональный стресс и определенное физиологическое состояние, в том числе менструация и беременность у женщин.

В период острой деглобулинизации за несколько дней гемоглобин достигает 4—5 г, при этом развивается желтуха, за счет роста показателя прямого билирубина, моча и испражнения окрашиваются в связи с выделением большого количества уробилина и стеркобилина. В межприступные хронические периоды анемия умеренная, легкая или даже не отмечается, в этих случаях преобладающим признаком болезни — желтуха и резко окрашенные моча и испражнения. У отдельных больных наблюдается развитие тромбофлебита — как и при микросфероцитозе —, желчнокаменная болезнь отмечается реже, причем в принципе без клинических признаков желчнопузырной колики.

Сплено- и гепатомегалия развиваются спустя определенный период, по меньшей мере у половины больных. Резко выраженная и быстро развивающаяся спленомегалия признак злокачественного лимфопролиферативного заболевания, в отдельных случаях ЛС или PC с исходным поражением селезенки. В порядке микротромботического осложнения наблюдаются венечная боль, ЭКГ сдвиги и даже некоторые расстройства головного мозга с изменениями ЭЭГ.

Следует отметить, что, вообще, а в частности у детей, начало острое, с признаками внутрисосудиетого гемолиза, повышением температуры, шоковым состоянием, которое может перейти в кому. Развивается гемоглобинурия, причем если она продолжается несколько дней — прогноз зловещий, хотя в отдельных случаях ремиссия наступает даже спустя 14 дней (Dacie). Известны формы с острыми, повторяющимися ряд лет приступами и чередующимися периодами полного здоровья.

Во время острых приступов чрезмерная бледность сопровождается акроцианозом, видимо за счет тромбоза капилляров в результате агглютинации эритроцитов, подобно формам с холодовой агглютинацией. В единичных случаях акроцианоз ведет к гангрене пальцев.

Длительность и течение гемолитической анемии с тепловыми антителами предусмотреть не представляется возможным. Во многих случаях заболевания выздоровление наступает самопроизвольно после острого приступа, в других же приступы повторяются независимо от наличия или отсутствия видимых на то причин. Формы хронического течения продолжаются долгое время, причем развиваются они независимо от того было ли резкое или медленное начало.

Гематологическая картина аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами выявляет изменения гемолитической анемии регенеративного характера с признаками восстановления в периферических эритроцитах и крупным ретикулоцитозом, достигающем 50— 70% в острые периоды. Красные кровяные тельца уменьшаются до 1—2 млн., причем в отдельных случаях приобретают аспект макросфероцитов.

На мазке они размещаются в виде валиков, в связи с самопроизвольной агглютинацией; агглютинация наблюдается и в свежих препаратах в капиллярной посуде или на стекле — в отобранной на антикоагулянт крови. Агглютинация не подвергается воздействию инкубации при 37° — как наблюдается в гемолитической анемии с Холодовыми антителами —, также дефибринизации. Путем микрокапилляроскопии можно четко проследить процесс агглютинации в конечностях.

Осмотическая глобулярная устойчивость в норме, равно как и аутогемолиз. Однако в периоды обострения болезни, одновременно с ростом ретикулоцитов повышается и клеточная хрупкость. Тест осмотического расплавления отражает пониженную устойчивость со свежими красными кровяными тельцами, однако он убедительнее спустя сутки. Положительный результат спустя сутки дает и реакция аутогемолиза, однако под воздействием глюкозы этот процесс не исправляется, а наоборот обостряется. Подобно микросфероцитозу корригируется АТФ и инозином.

По мнению отдельных авторов пробы на механическую устойчивость более чувствительны при аутоиммунной гемолитической анемии, чем при микросфероцитозе, при том число положительных результатов много больше, чем при использовании метода осмотической устойчивости.

После маркирования Cr51 продолжительность жизни красных кровяных клеток стойко занижена, что составляет основной признак хронического расплавления крови. Понижение носит предельный характер в течение острого периода, достигая 5—10 дней, а при Т 1/2 - менее 5 дней, когда показатель гематокрита понижается до менее 10% и гемоглобина — до 3—4 г. Полезное показание к проведению спленэктомии дает сцинтиграмма, выявляющая наличие процесса секвестрации в селезенке. В результате чрезмерного запроса, предъявляемого организмом к процессу эритропоэза, как на острых, так и на хронических фазах болезни наблюдается, наряду с периферическими эритробластами появление сидероцитов в размере от 2 до 30%.

В принципе лейкоциты и тромбоциты укладываются в физиологические пределы, при этом их аспект нормальный. На острых фазах, равно как и при иных гемолитических явлениях лейкоцитоз повышается до показателя лейкемии. В отдельных случаях с комплексными иммунологическими нарушениями развивается тяжелая лейкопения, или, чаще, тромбоцитопения, составляющие синдром Эванса, который рассматривается как аутоиммунный процесс с антителами на эритроциты и тромбоциты. Лейкопения появляется в результате развития аутоантител, но может возникнуть и как следствие вторичного эффекта агглютинации лейкоцитов, сопровождающего процесс агглютинации эритроцитов.

В костном мозге наблюдаются признаки повышенного восстановления эритробластов, тем не менее в длительных формах или на острых фазах существует возможность мегало- или макробластического отклонения. В отдельных случаях нами были определены характерные мегалобластические реакции ошибочно диагностированные как мегалобластическая анемия Бирмера.

Наряду с гиперпластическим эритроидным костным мозгом, составлющих отличительную черту большинства заболеваний, отмечаются также случаи, в которых эритробластопения носит харакрет апластической или гипопластической анемии, развивающейся на периодах острого расплавления крови. Это «апластические приступы» (Dacie), наблюдаемые и при других гемолитических анемиях, о которых говорят многие авторы (Gasser, Eiseman и Dameshek, Lee). Механизм еще не выяснен тем более что появляются микросфероцитозы. Не исключается возможность антиэритробластического влияния антиэритроцитных аутоантител, подобно тому как доказано в эксперименте иммуными антиэритроцитными гетероспецифичными сыворотками.

К тому же установлено, что эритробласть костного мозга страдающих АИГА «обвернуты» неполными антителами, которые смываются как и с красных кровяных клеток.

Независимо от патогенетического объяснения в периоды апластического приступа количество регикулоцитов уменьшается, вплоть до полного их исчезновения, что рассматривается как серьезный признак восстановительной неполноценности при анемии. Это состояние может продолжаться долгое время, в связи с чем показано применение энергичных терапевтических мероприятий, в отдельных случаях удаление селезенки.

Впрочем высказано мнение, по которому эритробластопения при гемолитической анемии эффект гиперспленизма, поскольку непосредственно угнетается эритропоэз, хотя имются и данные, опровергающие такую гипотезу.

Вторичные аутоиммунные гемолитические анемии с тепловыми антителами

Вторичные формы аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами характеризуются полиморфной клинической и биологической картинами в связи с взаимодействием с признаками и симптомами первичного заболевания, обусловливающегося патогенез аутоиммуного гемолиза: лимфопролиферативная, колагенная болезни, в частности РКВ, синдром Sjogren, дерматомиозит, РСЕ, РАNV, аутоиммуная тромбоцитопения (синдром Ewans).

Реже наблюдаются в иных болезнях с аутоиммунными последствиями, в том числе аутоиммунный тиреоз, агрессивный хронический гепатит, множественный склероз, хронический гломерулонефрит, отдельные хронические грануломатозные инфекции или дисглобулинемии, с парапротеинемией и преобразующимся в амилоидоз течением.

При хронической лимфоцитной лейкемии и ЛС развитие АИГА наблюдается довольно часто — 10—20% случаев (Dameshek). Обычно, в таких условиях, гемолитическая болезнь приобретает аспект хронического гемолиза колеблющейся интенсивности с активными приступами лимфопролиферации, притом полностью исчезает в межриступные периоды и дает резкий рецивид — иногда как признак острого заболевания — при возвратном течении.

В отдельных случаях о начале лимфопролиферации и возвратном течении этого процесса дает знать гемолитическое явление, которое, в то же время управляет им. Долгое время гемолитическая болезнь носит генуинный характер, при этом в костном мозге отмечается наличие небольших лимфоидных инфильтратов, рассматриваемых как признак реактивной лимфоидной аутоиммунной пролиферации (Duhamel). Позже развиваются гематологическая и гистопатологическая клинические картины злокачественной лимфоидной пролиферации в виде ХЛЛ или ЛС.

В нескольких, находящихся под нашим наблюдением случаев начало ЛС было отмечено признаками острого расплавления крови с деглобулинизацией до 1 млн. Примерно одинаковые но более редкие случаи были выявлены нами и при проявлении недифференцированной или лимфобластической острой лейкемии, равно как и при обретающей аспект костномозговой аплазии PC, но с наличием признаков гемолиза, в которых, в дальнейшем, был обнаружен сакроматозныи процесс с костномозговой и периферической инвазиями.

При многих заболеваниях, за счет иммунодефицита, отмечена сопутствующая аутоиммунная гемолитическая анемия в качестве вторичного синдрома. Так, она развивается при агаммаглобулинемии типа Bruton или швейцарского типа, также при отдельных, менее характерных формах дисгаммаглобулинемии (Берчану). По статистике Пировского в развивающейся у взрослого приобретенной агаммаглобулинемии наблюдается ассоциирование аутоиммунной гемолитической анемии с иными аутоиммуными заболеваниями, такими как болезнь Хашимото, ДКВ и пр.

Со временем, в среднем спустя 36 месяцев, появляются признаки злокачественной лимфопролиферации, скрытого течения или быть может как последствие злокачественно преобразованной реактивной лимфопролиферации (Берчану, Шварц).

В механизме развития аутоиммунного гемолиза, независимо от вида антител, спорными представляются две проблемы:
1) начало аутоиммунного процесса и возможность образования аутоантител на собственные гематии;
2) механизм гемолиза, т.е. способ воздействия антител или комплексов антитело-комплемент на оболочку эритроцита, в целях развития гемолиза.

Начало аутоиммунного процесса общая проблема механизмов при всех аутоиммунных заболеваниях (Берчану), среди которых аутоиммунная гемолитическая анемия представляется как постоянная модель патогенетического исследования, применимая ряду аутоиммунных процессов.

Существует ряд объяснений, в зависимости от вида аутоиммунной гемолитической анемии. Так, при вторичных формах после вирусной инфекции или сенсибилизации к медикаментозным препаратам происходит изменение антигенных структур оболочки эритроцита в результате собственно действия вируса или медикаментозного препарата. Прикрепление частиц вируса и химических антигенов к оболочке может создать новый иммуногенный комплекс, в котором инородные антигены выполняют роль сенсибилизирующего гаптена.

Развивающиеся при этом антитела активны также в отношении антигенов эритроцитной оболочки и обусловливают расплавление крови. Таков механизм гемоцитолиза, описанный Ackroyd при гемоцитопении за счет сенсибилизации к медикаментозным препаратам. Поражение оболочки под воздействием вируса, медикаментозного препарата и прочих токсических веществ химической или инфекционной природы — среди широкого диапазона антигенов эритроцита — может «вскрыть» и его слабые антигены. Известно, что к последним иммуная переносимость небольшая, и что, под действием собственно острого, в частности хронического инфекционного процесса она нарушается, в результате чего развиваются аутоиммуные антиэритроцитные антитела, специфичные в отношении слабых антигенов.

Проведенные в этом направлении исследования в условиях аутоиммунной гемолитической анемии доказали, что полные или неполные тепловые или холодовые антитела, выявляемые описанными выше способами в своем большинстве располагают групповой специфичностью, подобно изоантителам изоиммуной гемолитической анемии.

Характеристика аутоантител при генуинной аутоиммунной гемолитической анемии в зависимости от иммунологических испытаний (видоизменение по Leddy)

В таблице приведены не только физическая и биологическая характеристики антител, но и их групповая специфичность. Тепловые антитела вида IgG, выявляемые посредством прямой или косвенной реакции Кумбса с применением сыворотки антигамма и исследованные после их смыва с красных кровяных клеток, равно как и свободные антитела сыворотки специфично изоиммунные в отношении определенного резус-фенотипа. По данным Worlledge 38% тепловых антител антирезус, в то время как Weiner и Vos утверждают, что, с учетом форм резус с «делецией гена» эта пропорция равняется 70%.

Доказать это удалось после пересмотра случаев, оказавшихся отрицательными к резус-специфичным антителам, но в которых, тем не менее, определяется наличие специфичности к более слабым резус-антигенам. Это антитела специфичные в отношении «нулевых» резус-гематий или тех, которые содержат лишь антигены ZW, рассматриваемые как D-like (Dacie и Worlledge, Eyster). Видимо они представляют собой антигенное вещество предшествующее антигенам резус-группы (Weiner и сотр.).

Итак, иммунологические анализы доказали специфичность тепловых антител, при этом был уточнен ряд подгрупп Rr", h' в рамках Rh наряду с группами ZW, реже JK и К (Yokoyama). Резус и иммуноглобулиновая специфичности объясняют их закрепление на красных кровяных клетках, но без связывания комплемента; это последнее явление видимо можно проследить лишь в отдельных подклассах иммуноглобулинов. По Muller-Eberhard связывание комплемента наблюдается только на подгруппах IgG1. IgG3 (исключается IgG4). В связи с этим не дано объяснение тому факту, что тепловые антитела, в принципе относящиеся к подгруппе IgG1 с анти-резус специфичностью, либо не связывают комплемент, либо связывают его очень редко.

Механизмы сенсибилизации к медикаментам и модели техники серологического диагностирования

Холодовые антитела проявили специфичность также к слабым антигенам, таким как антиген 1, который, вопреки этой слабости выявляется в размере примерно 100% той или иной популяции, как отметили Weiner и Vos на 20 тыс. образцов отобранной сыворотки. Лишь небольшой процент располагает специфичностью к антигену i, как было обнаружено в редких случаях гемолитической анемии после инфекционного моно-нуклеоза (Walheim и сотр.). Итак, удалось определить, что располагающие групповой специфичностью анти-I антитела это связывающие комплемент IgM.

Другой механизм развития аутоантител можно проследить при гемолитической анемии за счет злокачественной лимфопролиферации, когда происходит расстройство клеточной системы иммунитета (КСИ). Следует предполагать, что в процессе злокачественной эволюции лимфоцитов в условиях хронической лимфатической лейкемии, ЛС или даже ОЛЛ разрастанием охвачены также «клоны» клеток, которые, по теории Burnet, рассматриваются как «запрещенные ». Таковыми являются линии лимфоидных клеток, ответственных за переносимость к сельфу, но остающихся неактивными или «спящими» в период зародышевой «клональной селекции» (Burnet). Их злокачественная пролиферация видимо обусловливает и развитие специфических антител к сельф-антигенам эритроцита в результате активации последних. Однако злокачественная пролиферация может ограничиться активными лимфоидными клетками вида В, ускальзывающими от избирательного угнетающего контроля клеток Т, сохраняющих врожденную иммуную переносимость.

Таким образом создается иммуная функциональная диссоциация, обусловливающая выработку аутоиммуных антител. Независимо от гипотезы клиническое наблюдение доказало, что развитие антител и гемолиз прекращаются лишь после уничтожения образующего аутоантитела злокачественного клонуса, посредством цитостатической терапии.

Возможно, что механизм пролиферации «запрещенных» клонусов действует и при гемолитической анемии с холодовыми антителами как следствие вирусной инфекции, такой как вирусная пневмония. Известно, что у индивидов в норме титр антител — холодовых агглютининов — невелик, составляя примерно 1/8—1/16. Резкая пролиферация за счет вирусной инфекции обусловливает активацию отдельных латентных лимфоидных клонусов, которые, возможно, ответственны за образование холодовых агглютининов (Van Loghem). В таких случаях, когда, по истечении определенного периода, расплавление крови не прекращается, показанная при гемолитической анемии с Холодовыми антителами цитостатическая терапия может оказать угнетающее действие на эти разросшиеся и образующие аутоантитела клонусы, подобно тому как наблюдается при злокачественной лимфопролиферации.

Поскольку присутствие гемолитических аутоантител наблюдается и при некоторых реактивных процессах пролиферации во многих аутоиммунных и иммунодефицитных заболеваниях (Берчану) принято считать, что у подобных больных происходит более сложное нарушение иммунитета, неустойчивость гомеостатической системы иммунитета. В связи с этим, у страдающих иммунодефицитом к нонсельфу возможны отклонения иммунитета с понижением переносимости к сельфу. В механизме развития аутоиммунных заболеваний выявлено определенное отношение между иммунодефицитами к нонсельфу, состояниями гиперсенсибилизации, обусловливающими иммуные комплексы путем хронических неконтролируемых инфекций и развитием аутоиммуной болезни (Берчану). Тот факт, что аутоиммунные процессы, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия при заболеваниях за счет отсутствия антител, улучшаются или даже исцеляются правильным назначением иммуноглобулина, подтверждает наличие нарушенного равновесия и лабильности иммунитета.

И наконец, принято считать, что при определенных вирусных или микробных инфекциях, в частности отдельных новообразованиях — яичниковых и желудочных (Van Loghem) — в организме появляются антигены, структура которых близка к структуре антигенов отдельных эритроцитных групп. Эти перекрестнореагирующие антигены определяют развитие перекрестнореагирующих антител гемолитического действия и в отношении эритроцитов.

Механизмы внутриклеточного гемолиза - расплавления (по Weed)

Во всех отмеченных стимулирующих иммунитет механизмах в патологических условиях (злокачественная лимфопролиферация, хроническое заболевание с чрезмерной нагрузкой на иммуную систему, заболевать за счет иммунодефицита), особенно когда аутоиммуная гемолитическая болезнь носит многолетний затяжной характер, следует предполагать нарушение врожденной иммуной переносимости с образованием гемолитических аутоантител, равно как и прочие аутоиммуные расстройства (Берчану). В принципе нарушается наиболее слабая иммуная переносимость к антигенам невысокой иммуногенной способности — Rh, I, i, Т.

Реже встречаются случаи нарушения переносимости к крепким антигенам группы АВО, причем они редки в условиях злокачественной лимфопролиферации, когда развиваются «панагглютинины», расплавляющие эритроциты всех групп и переливание крови становится весьма опасным.

По новым гипотезам о развитии аутоиммуных заболеваний предполагается наличие нарушения сотрудничества систем Th и Т8; дефицит Ts способствует дерепрессии «запрещенных » клонов В и выделению аутоантител (Берчану).

Разрушение красных кровяных клеток в условиях аутоиммуного гемолиза подвергалось основательным исследованиям, в частности изучением реакций в пробирке между антителами и эритроцитами; при этом наблюдалось и действие комплемента в условиях гемолиза за счет холодовых антител, в частности при пароксизмальной холодовой анемии (Rosse и Dovramashkin).
Расплавление крови за счет полных антител рассматривается как характерное иммуное поражение типа II классификации иммунных поражений по Gell и Coombs.

Электронномикроскопическое исследование оболочки эритроцита в условиях острого гемолиза при пароксизмальной гемоглобинурии показало, что, под воздействием связывающих комплемент холодовых антител на оболочке образуются «поры ». В связи с этим нарушается обмен катионов после проникновения воды в гематии и развивается острое внутрисосудистое расплавление крови. Поскольку существуют не расплавляющиеся гематии, со связанным на их оболочке комплементом, равно как и находящиеся в процессе расплавления гематии, на которых закрепляются лишь антитела (IgG), принято считать, что антитела необходимы для развертывания приоцесса гемолиза, который, следовательно, прижизненно не представляется возможным лишь под воздействием комплемента (Evans и сотр.).

Фракции связанного комплемента видимо направляют механизм расплавления. Фракция С3 играет первостепенную роль в процессе гемолиза с холодовыми антителами. Issit установил роль фракции С3b, как при внутрисосудистом, так и печеночном внутриклеточном расплавлении крови. Явление пожирания красных кровяных клеток периферическими моноцитоидными макрофагами, неизменно наблюдаемое при гемолизе в условиях пароксизмальной гемоглобинурии, равно как и гистопатологическое исследование оперированной селезенки (Jandl) уже давно уточнили этот механизм. Недавно проведенные исследования выявили, что, в концентратах периферических лейкоцитов, несущие на себе Иг и комплемент эритроциты пожираются моноцитами. В зависимости от концентрации иммунных комплексов на эритроцитах увеличивается процент эритрофагоцитоза и наблюдается явление расположения розеткой гематий вокруг макрофагов (Abramson и сотр., Huber, и сотр.).

В условиях аутоиммуной гемолитической болезни доказано наличие ряда механизмов внутриклеточного патологического расплавления крови, сокращающего продолжительность жизни красных кровяных телец. Возможно неполные антитела типа IgG или закрепленный на оболочке комплемент изменяют функциональную структуру эритроцита в отношении его подвижности в синусоидных органах, печени и селезенке, затем, посредством явления «секвестрации», его захватывает и разрушает макрофаг.

Недавно уточнилось, что в селезенке, секвестрация осуществляется макрофаговыми рецепторами на несущий эритроцитом IgG. Макрофаги печени располагают рецепторами на С, вот почему несущие этот иммуноглобулин эритроциты разрушаются преимущественно в печени (Brown, Гологан и Берчану, Берчану). Этим объясняется положительный результат удаления селезенки лишь при гемолитической анемии с тепловыми антителами типа IgG (Бутояну и Берчану).

В последние годы определилось, что в любом гемолитическом процессе, в том числе за счет ауто- или изоиммунных антител, происходит нарушение отношения объема и площади красной юровяной клетки, в связи с чем уменьшаются ее пластичность и элластичность (Weed). В главах, рассматривающих нормальное расплавление крови, говорилось о том, что элластичность гематий способствует их прохождению через поры синусовидиых эндотелиев, диаметром меньше 3 и. При этом эритроциты, располагающие большой степенью эластичности приспосабливают свою форму к размеру пересекаемого отверстия. Исследования в пробирке, при помощи оболочек с порами определенных размеров, уточнили условия прохождения в зависимости от «показателя элластичности», соответствующего показателю «фильтрации» (Jandl, Teitel).

При иммуном патологическом гемолизе закрепленные на оболочке антитела или комплемент вызывают ее частичный разрыв и тем самым сокращение площади. Гематии приобретают вид сфероцита, как это отмечается в основном при приступах острого расплавления крови за счет тепловых или холодовых антител. После изменения отношения объем/площадь красные кровяные тельца становятся жесткими, пластичность понижается и прижизненно они более не проходят через поры эндотелия, а в пробирке — через поры циркуляционной мембраны. Итак наблюдается секвестрация гематий, «сенсибилизированных» гуморальными иммунными факторами, обусловливающими этим путем резкое пожирание красных кровяных клеток.

Weed предложил схему, объясняющую механизм внутрисосудистого расплавления крови при любом гемолитическом эндоили экзоэритроцитном заболевании. Изменение эластичности, жесткость гематий предшествуют внутриклеточному гемолизу, обусловленному изменением количественного отношения площадь/объем и набуханием гематий в связи с изменением проницаемости или осаждением патологического гемоглобина.

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия – патология эритроцитов, отличительным признаком которой является ускоренное разрушение красных кровяных телец с высвобождением повышенного количества непрямого билирубина. Для данной группы заболеваний типично сочетание анемического синдрома, желтухи и увеличения размеров селезенки. В процессе диагностики исследуется общий анализ крови, уровень билирубина, анализ кала и мочи, УЗИ органов брюшной полости; проводится биопсия костного мозга, иммунологические исследования. В качестве методов лечения используется медикаментозная, гемотрансфузионная терапия; при гиперспленизме показана спленэктомия.

МКБ-10

Общие сведения

Гемолитическая анемия (ГА) - малокровие, обусловленное нарушением жизненного цикла эритроцитов, а именно преобладанием процессов их разрушения (эритроцитолиза) над образованием и созреванием (эритропоэзом). Данная группа анемий очень обширна. Их распространенность неодинакова в различных географических широтах и возрастных когортах; в среднем патология встречается у 1% населения. Среди прочих видов анемий на долю гемолитических приходится 11%. Патология характеризуется укорочением жизненного цикла эритроцитов и их распадом (гемолизом) раньше времени (через 14-21 день вместо 100-120 суток в норме). При этом разрушение эритроцитов может происходить непосредственно в сосудистом русле (внутрисосудистый гемолиз) или в селезенке, печени, костном мозге (внесосудистый гемолиз).

Причины

Этиопатогенетическую основу наследственных гемолитических синдромов составляют генетические дефекты мембран эритроцитов, их ферментных систем либо структуры гемоглобина. Данные предпосылки обусловливают морфофункциональную неполноценность эритроцитов и их повышенное разрушение. Гемолиз эритроцитов при приобретенных анемиях наступает под влиянием внутренних факторов или факторов окружающей среды, среди которых:

Аутоиммунные процессы. Образование антител, агглютинирующих эритроциты, возможно при гемобластозах (остром лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе), аутоиммунной патологии (СКВ, неспецифическом язвенном колите), инфекционных заболеваниях (инфекционном мононуклеозе, токсоплазмозе, сифилисе, вирусной пневмонии). Развитию иммунных гемолитических анемий могут способствовать посттрансфузионные реакции, профилактическая вакцинация, гемолитическая болезнь плода.
Токсическое действие на эритроциты. В ряде случаев острому внутрисосудистому гемолизу предшествует отравление мышьяковистыми соединениями, тяжелыми металлами, уксусной кислотой, грибными ядами, алкоголем и др. Вызывать разрушение клеток крови может прием определенных лекарств (противомалярийных препаратов, сульфаниламидов, производных нитрофуранового ряда, анальгетиков).
Механическое повреждение эритроцитов. Гемолиз эритроцитов может наблюдаться при тяжелых физических нагрузках (длительной ходьбе, беге, лыжном переходе), при ДВС-синдроме, малярии, злокачественной артериальной гипертензии, протезировании клапанов сердца и сосудов, проведении гипербарической оксигенации, сепсисе, обширных ожогах. В этих случаях под действием тех или иных факторов происходит травматизация и разрыв мембран изначально полноценных эритроцитов.

Патогенез

Центральным звеном патогенеза ГА является повышенное разрушение эритроцитов в органах ретикулоэндотелиальной системы (селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах) или непосредственно в сосудистом русле. При аутоиммунном механизме анемии происходит образование антиэритроцитарных АТ (тепловых, холодовых), которые вызывают ферментативный лизис мембраны эритроцитов. Токсические вещества, являясь сильнейшими окислителями, разрушают эритроцит за счет развития метаболических, функциональных и морфологических изменений оболочки и стромы красных кровяных телец. Механические факторы оказывают прямое воздействие на клеточную мембрану. Под влиянием этих механизмов из эритроцитов выходят ионы калия и фосфора, а внутрь поступают ионы натрия. Клетка разбухает, при критическом увеличении ее объема наступает гемолиз. Распад эритроцитов сопровождаются развитием анемического и желтушного синдромов (так называемой «бледной желтухой»). Возможно интенсивное окрашивание кала и мочи, увеличение селезенки и печени.

Классификация

В гематологии гемолитические анемии подразделяются на две большие группы: врожденные (наследственные) и приобретенные. Наследственные ГА включают следующие формы:

эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз – болезнь Минковского-Шоффара, овалоцитоз, акантоцитоз) – анемии, обусловлены структурными аномалиями мембран эритроцитов
ферментопении (энзимопении) – анемии, вызванные дефицитом тех или иных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.)
гемоглобинопатии- анемии, связанные с качественными нарушениями структуры гемоглобина или изменением соотношения его нормальных форм (талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Приобретенные ГА подразделяются на:

мембранопатии приобретенные (пароксизмальная ночная гемоглобинурия – б-нь Маркиафавы-Микели, шпороклеточная анемия)
иммунные (ауто- и изоиммунные) – обусловлены воздействием антител
токсические – анемии, обусловленные воздействием химических веществ, биологических ядов, бактериальных токсинов
механические - анемии, вызванные механическим повреждением структуры эритроцитов (тромбоцитопеническая пурпура, маршевая гемоглобинурия)

Симптомы

Наследственные мембранопатии, ферментопении и гемоглобинопатии

Наиболее распространенной формой данной группы анемий является микросфероцитоз, или болезнь Минковского-Шоффара. Наследуется по аутосомно-доминантному типу; обычно прослеживается у нескольких представителей семьи. Дефектность эритроцитов обусловлена дефицитом в мембране актомиозиноподобного белка и липидов, что приводит к изменению формы и диаметра эритроцитов, их массивному и преждевременному гемолизу в селезенке. Манифестация микросфероцитарной ГА возможна в любом возрасте (в младенчестве, юношестве, старости), однако обычно проявления возникают у детей старшего возраста и подростков. Тяжесть заболевания варьирует от субклинического течения до тяжелых форм, характеризующихся часто повторяющимися гемолитическими кризами. В момент криза нарастает температура тела, головокружение, слабость; возникают боли в животе и рвота.

Основным признаком микросфероцитарной гемолитической анемии служит желтуха различной степени интенсивности. Вследствие высокого содержания стеркобилина кал становится интенсивно окрашенным в темно-коричневый цвет. У пациентов с болезнь Минковского-Шоффара наблюдается склонность к образованию камней в желчном пузыре, поэтому часто развиваются признаки обострения калькулезного холецистита, возникают приступы желчной колики, а при закупорке холедоха конкрементом - обтурационная желтуха. При микросфероцитозе во всех случаях увеличена селезенка, а у половины пациентов – еще и печень. Кроме наследственной микросфероцитарной анемии, у детей часто встречаются другие врожденные дисплазии: башенный череп, косоглазие, седловидная деформация носа, аномалии прикуса, готическое нёбо, полидактилия или брадидактилия и пр. Пациенты среднего и пожилого возраста страдают трофическими язвами голени, которые возникают в результате гемолиза эритроцитов в капиллярах конечностей и плохо поддаются лечению.

Энзимопенические анемии связаны с недостатком определенных ферментов эритроцитов (чаще - Г-6-ФД, глутатион-зависимых ферментов, пируваткиназы и др). Гемолитическая анемия может впервые заявлять о себе после перенесенного интеркуррентного заболевания или приема медикаментов (салицилатов, сульфаниламидов, нитрофуранов). Обычно заболевание имеет ровное течение; типична «бледная желтуха», умеренная гепатоспленомегалия, сердечные шумы. В тяжелых случаях развивается ярко выраженная картина гемолитического криза (слабость, рвота, одышка, сердцебиение, коллаптоидное состояние). В связи с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов и выделением гемосидерина с мочой последняя приобретает темный (иногда черный) цвет. Особенностям клинического течения гемоглобинопатий - талассемии и серповидно-клеточной анемии посвящены самостоятельные обзоры.

Приобретенные гемолитические анемии

Среди различных приобретенных вариантов чаще других встречаются аутоиммунные анемии. Для них общим пусковым фактором выступает образование антител к антигенам собственных эритроцитов. Гемолиз эритроцитов может носить как внутрисосудистый, так и внутриклеточный характер. Гемолитический криз при аутоиммунной анемии развивается остро и внезапно. Он протекает с лихорадкой, резкой слабостью, головокружением, сердцебиением, одышкой, болями в эпигастрии и пояснице. Иногда острым проявлениям предшествуют предвестники в виде субфебрилитета и артралгий. В период криза стремительно нарастает желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом, увеличивается печень и селезенка. При некоторых формах аутоиммунных анемий больные плохо переносят холод; в условиях низких температур у них может развиваться синдром Рейно, крапивница, гемоглобинурия. Вследствие недостаточности кровообращения в мелких сосудах возможны осложнения в виде гангрены пальцев ног и рук.

Токсические анемии протекают с прогрессирующей слабостью, болями в правом подреберье и поясничной области, рвотой, гемоглобинурией, высокой температурой тела. Со 2-3 суток присоединяется желтуха и билирубинемия; на 3-5 сутки возникает печеночная и почечная недостаточность, признаками которых служат гепатомегалия, ферментемия, азотемия, анурия. Отдельные виды приобретенных гемолитических анемий рассмотрены в соответствующих статьях: «Гемоглобинурия» и «Тромбоцитопеническая пурпура», «Гемолитическая болезнь плода».

Осложнения

Каждый вид ГА имеет свои специфические осложнения: например, ЖКБ – при микросфероцитозе, печеночная недостаточность – при токсических формах и т.д. К числу общих осложнений относятся гемолитические кризы, которые могут провоцироваться инфекциями, стрессами, родами у женщин. При остром массивном гемолизе возможно развитие гемолитической комы, характеризующейся коллапсом, спутанным сознанием, олигурией, усилением желтухи. Угрозу жизни больного несут ДВС-синдром, инфаркт селезенки или спонтанный разрыв органа. Неотложной медицинской помощи требуют острая сердечно-сосудистая и почечная недостаточность.

Диагностика

Определение формы ГА на основе анализа причин, симптоматики и объективных данных относится к компетенции гематолога. При первичной беседе выясняется семейный анамнез, частота и тяжесть протекания гемолитических кризов. В процессе осмотра оценивается окраска кожных покровов, склер и видимых слизистых, производится пальпация живота для оценки величины печени и селезенки. Сплено- и гепатомегалия подтверждается при проведении УЗИ печени и селезенки. Лабораторный диагностический комплекс включает:

Исследование крови. Изменения в гемограмме характеризуются нормо- или гипохромной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, ретикулоцитозом, ускорением СОЭ. В биохимических пробах крови определяется гипербилирубинемия (увеличение фракции непрямого билирубина), увеличение активности лактатдегидрогеназы. При аутоиммунных анемиях большое диагностическое значение имеет положительная проба Кумбса.
Анализы мочи и кала. Исследование мочи выявляет протеинурию, уробилинурию, гемосидеринурию, гемоглобинурию. В копрограмме повышено содержание стеркобилина.
Миелограмму. Для цитологического подтверждения выполняется стернальная пункция. Исследование пунктата костного мозга обнаруживает гиперплазию эритроидного ростка.

В процессе дифференциальной диагностики исключаются гепатиты, цирроз печени, портальная гипертензия, гепатолиенальный синдром, порфирии, гемобластозы. Пациента консультируют гастроэнтеролог, клинический фармаколог, инфекционист и другие специалисты.

Лечение

Различные формы ГА имеют свои особенности и подходы к лечению. При всех вариантах приобретенной гемолитической анемии необходимо позаботиться об устранении влияния гемолизирующих факторов. Во время гемолитических кризов больным необходимы инфузии растворов, плазмы крови; витаминотерапия, по необходимости – гормоно- и антибиотикотерапия. При микросфероцитозе единственно эффективным методом, приводящим к 100 % прекращению гемолиза, является спленэктомия.

При аутоиммунной анемии показана терапия глюкокортикоидными гормонами (преднизолоном), сокращающая или прекращающая гемолиз. В некоторых случаях требуемый эффект достигается назначением иммунодепрессантов (азатиоприна, 6-меркаптопурина, хлорамбуцила), противомалярийных препаратов (хлорохина). При резистентных к медикаментозной терапии формах аутоиммунной анемии выполняется спленэктомия. Лечение гемоглобинурии предполагает переливание отмытых эритроцитов, плазмозаменителей, назначение антикоагулянтов и антиагрегантов. Развитие токсической гемолитической анемии диктует необходимость проведения интенсивной терапии: дезинтоксикации, форсированного диуреза, гемодиализа, по показаниям – введение антидотов.

Прогноз и профилактика

Течение и исход зависят от вида анемии, тяжести протекания кризов, полноты патогенетической терапии. При многих приобретенных вариантах устранение причин и полноценное лечение приводит к полному выздоровлению. Излечения врожденных анемий добиться нельзя, однако возможно достижение длительной ремиссии. При развитии почечной недостаточности и других фатальных осложнений прогноз неблагоприятен. Предупредить развитие ГА позволяет профилактика острых инфекционных заболеваний, интоксикаций, отравлений. Запрещается бесконтрольное самостоятельное использование лекарственных препаратов. Необходимо тщательная подготовка пациентов к гемотрансфузиям, вакцинации с проведением всего комплекса необходимых обследований.

4. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунных гемолитический анемий/ Цветаева Н.В., Никулина О.Ф. - 2014.

Читайте также: