Механизмы развития афибриногенемии - патогенез

Обновлено: 24.04.2024

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ПТИ — протромбиновый индекс

ТВ — тромбиновое время

ETP — эндогенный тромбиновый потенциал

К редким наследственным коагулопатиям относят дефициты I, II, V, VII, X, XI и XIII факторов свертывания крови; они составляют 3—5% от всех наследственных нарушений плазменного гемостаза. Среди них дефицит фибриногена встречается у 8—12% больных [1]. Выделяют количественное и качественное нарушение образования фибриногена [2—4]. К количественным относят гипофибриногенемию (уровень фибриногена менее 1,8 г/л) и афибриногенемию — АФГЕ (уровень фибриногена менее 0,1 г/л — следы). Качественные нарушения характеризуются изменением структуры молекулы фибриногена и называются дисфибриногенемией. Кроме того, выделяют гиподисфибриногенемию, при которой изменения структуры молекулы фибриногена сочетаются со снижением его содержания в плазме.

Фибриноген — гликопротеин молекулярной массой 340 кDa, является наиболее крупным белком системы гемостаза наряду с V, VIII и XIII факторами свертывания крови. Синтезируется преимущественно в печени, обнаруживается также в мегакариоцитах и тромбоцитах. Нормальное содержание в плазме составляет 1,8 — 4,0 г/л; период полужизни — 4—5 дней. Синтез фибриногена кодируют 3 гена: FGA, FGB, FGG, локализованные на длинном плече 4-й хромосомы [5—7]. Протяженность генов составляет 7,5—10 тпн. Белковая структура фибриногена полностью расшифрована. Он представляет собой симметричную структуру — гексамер, состоящий из трех пар идентичных цепей: α, β и γ. В молекуле фибриногена выделяют центральный домен E и два крайних домена D (рис. 1). В доменах имеются центры полимеризации и центры взаимодействия с различными белками, такими как тканевой активатор плазминогена, тромбоспондин, фибронектин. Молекула фибриногена обладает эластичностью и растяжимостью, ее размеры могут изменяться в 2—3 раза и более.

Рис. 1.Структура фибриногена [2].

Конечным этапом свертывания крови является превращение фибриногена в фибрин. Начальный этап этого процесса — протеолитическое отщепление фибринопептида, А (FPA) и фибринопептида В (FPB) от N-концевых частей соответствующих цепей под действием тромбина. Таким образом, образуются фибрин-мономеры с 4-мя свободными связями. Затем, в присутствии ионов кальция, фибрин-мономеры превращаются в димеры, тетрамеры, олигомеры. За счет цепей α и β происходит линейная и латеральная полимеризация молекул. После этого под действием фактора свертывания крови XIIIа происходит поперечная полимеризация за счет цепей γ. Так фибрин-полимер превращается в стабильный нерастворимый сгусток [2].

Функциональная роль фибриногена в организме многообразна. Он участвует в процессах коагуляции крови, являясь субстратом факторов свертывания крови II и XIII. Взаимодействие фибриногена с рецептором фибриногена на активированных тромбоцитах приводит к агрегации тромбоцитов и формированию тромбоцитарного сгустка. Связываясь с тканевым активатором плазминогена и плазминогеном, он опосредует процессы фибринолиза, препятствуя тромбообразованию. Он также обеспечивает заживление ран, формируя основу для роста фиб-робластов и гистиоцитов; является белком острофазового ответа [1—5].

АФГЕ впервые описана немецкими врачами F. Rabe и S. Solomon в 1920 г. у 9-летнего мальчика [2, 8]. Распространенность заболевания составляет 1:1 000 000. Частота развития заболевания увеличена в 8—10 раз в регионах, для которых характерны родственные браки (Иран, Южная Индия) [1, 5]. АФГЕ имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Описано около 80 мутаций, приводящих к АФГЕ [1, база данных HGMD]. Клинические симптомы заболевания могут дебютировать как с момента рождения (кровотечения из пуповинного остатка у 85% больных), так и в более позднем возрасте. Клинический фенотип заболевания представлен посттравматическими кровотечениями, кожным геморрагическим синдромом, плохим заживлением хирургических ран («зияние» ран), желудочно-кишечными кровотечениями, гемартрозами, спонтанными разрывами селезенки, кровоизлияниями в центральную нервную систему (что служит основной причиной смерти этих больных). Акушерско-гинекологическими проявлениями АФГЕ являются менометроррагии/меноррагии, спонтанные аборты (преимущественно в I триместре беременности), гемоперитонеум вследствие разрыва желтого тела/фолликула во время овуляции [1, 8—11].

К наиболее парадоксальным клиническим проявлениям относятся случаи тромбозов при АФГЕ. Тромбозы могут быть как артериальные, так и венозные, и иметь различную локализацию. В литературе описаны синдром Бадда—Киари, тромбоз мезентериальных сосудов, тромбоз подвздошной артерии, почечных артерий [12—16]. Существует несколько возможных механизмов образования тромбозов при АФГЕ. M. Mosesson и соавт. [17] рассматривают фибрин как антитромбин I: он ослабляет регуляцию тромбина. По данным Е. Dupuy и соавт. [16], высокий уровень тромбина приводит к активации тромбоцитов, их агрегации и тромбообразованию. Также активированные тромбоциты секретируют фактор роста гладкомышечных клеток, что приводит к гиперплазии интимы сосудов. Более того, рецидивирующие интрамуральные геморрагии приводят к повреждению сосудистой стенки, активации коагуляционного каскада и генерации тромбина. Исследования Heyu Ni и соавт. [18] показали, что образующийся нестабильный тромб фрагментируется, приводя к эмболии дистальных сосудов.

Основным принципом лечения больных АФГЕ является заместительная гемостатическая терапия концентратами фибриногена, криопреципитатом, свежезамороженной плазмой. Женщинам с целью регуляции менструального цикла назначаются эстроген-прогестагенные препараты. Показаниями к заместительной гемостатической терапии служат спонтанный геморрагический синдром, предоперационная подготовка и послеооперационное ведение, беременность. Гемостатическая терапия может проводиться в профилактическом режиме или по требованию [1—4].

Клинический случай 1. Больная А., 26 лет. С детства родители замечали спонтанное появление синяков на коже ребенка; в возрасте 6 лет отмечено длительное кровотечение после пореза пальца кисти. Менструации начались с 11 лет, интенсивность кровопотери умеренная. В 2004 г., в возрасте 14 лет, оперирована по поводу разрыва кисты яичника и внутрибрюшного кровотечения. При обследовании уровень фибриногена не определялся. Осложнениями послеоперационного периода были двусторонняя пневмония, плеврит, длительное заживление послеоперационной раны. С целью лечения получала криопреципитат, свежезамороженную плазму, антибактериальные препараты. После выписки впервые консультирована в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ. В коагулограмме: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) >500 с (норма 29—36 с); тромбиновое время (ТВ) >500 с (норма 14—20 с); протромбиновый индекс (ПТИ) — нет сгустка (норма 70—130%); фибриноген — нет сгустка (норма 1,8—3,5 г/л); фактор VIII — 118% (норма 50—200%); фактор IX — 120% (норма 50—200%). Таким образом, на основании анамнестических, клинических и лабораторных данных установлен диагноз: наследственная афибриногенемия. С 2004 по 2011 г. пациентка наблюдалась по месту жительства в Ставропольском крае. При развитии кожного геморрагического синдрома в виде огромных гематом на конечностях и туловище получала трансфузии криопреципитата, свежезамороженной плазмы. На фоне заместительной терапии уровень фибриногена повышался до 1,3 г/л. В 2006 г. впервые выявлен хронический вирусный гепатит «С». С 2012 г. наблюдается в ГНЦ: средняя частота обращений составляет 6—8 эпизодов в год в связи с рецидивом кожного геморрагического синдрома. В августе 2012 г. госпитализирована в ГНЦ в экстренном порядке по поводу внутрибрюшного кровотечения вследствие апоплексии яичника. При госпитализации в общем анализе крови гемоглобин определялся на уровне 75 г/л, эр. 2,58·10 12 /л; л. 10,4·10 9 /л; тр. 288·10 9 /л. По данным коагулограммы АЧТВ 56 с, ТВ 74 с, ПТИ и фибриноген не определялись (нет сгустка). Пациентке выполнены тотальная лапаротомия с иссечением старого послеоперационного рубца, резекция правого яичника, ревизия органов брюшной полости, дренирование брюшной области. Кровопотеря во время операции составила 1,5 л; осуществлялась трансфузия 11 доз криопреципитата и 380 мл эритроцитной массы. Пациентка провела 5 сут в реанимационном отделении. Общий период пребывания в стационаре составил 64 сут. Особенностями послеоперационного периода явились рецидивы кожного геморрагического синдрома, расхождение послеоперационного шва и крайне длительное заживление послеоперационной раны (см. рис. 2).

Рис. 2. Больная А. Послеоперационная рана. а — через 1 мес, б — через 2 мес после лапаротомии.

Рис. 3. Данные электрофореграммы и иммунофиксации (клинический случай № 1). а — норма (стрелкой обозначена полоса фибриногена); б — данные больной А. (стрелками обозначено отсутствие полосы фибриногена).

Рис. 4. Данные глобальных гемостатических тестов больной А.

В настоящее время длительность наблюдения за больной составляет 4 года. С 2012 г. госпитализаций не было. Основная причина обращений — рецидивы геморрагического синдрома в виде обширных гематом на туловище и конечностях с частотой раз в 1,5—2 мес.

Клинический случай № 2. Больной Д., 21 год. Диагноз «сочетанная наследственная коагулопатия: афибриногенемия и дефицит XII фактора свертывания крови» установлен пациенту в возрасте 1 мес в Измайловской детской городской клинической больнице (ДКГБ), где он наблюдался до достижения совершеннолетнего возраста. За время наблюдения в ДКГБ отмечались длительные кровотечения из ран, гематомы мягких тканей, гемартрозы, дважды посттравматическая гематома селезенки, правосторонняя забрюшинная гематома. С гемостатической целью по требованию получал криопреципитат. С 2012 г. наблюдается в ФГБУ ГНЦ МЗ Р.Ф. Данные коагулограммы пациента: АЧТВ, ПТИ, ТВ, фибриноген не определяются, фактор свертывания крови XII 2% (70—150%). Основными причинами обращения служат рецидивирующие интенсивные носовые кровотечения, ушибы, ссадины, колотые раны травматического характера. С гемостатической целью по требованию проводится заместительная терапия криопреципитатом. В 2015 г. у больного выявлен инфильтративный туберкулез правого легкого в фазе распада и обсеменения левого легкого; правосторонний экссудативный плеврит в фазе рассасывания. Лечился стационарно в Московском городском научно-практическом центре борьбы с туберкулезем (27.03.—11.08.2015). В дальнейшем выписан с положительным эффектом и переведен на амбулаторную схему лечения.

В качестве дополнительного исследования гемостаза данному больному также проведены электрофорез белков сыворотки крови (рис. 5) и глобальные гемостатические тесты (рис. 6). Данные электрофореза, тромбодинамики и тромбоэластографии идентичны полученным в клиническом случае № 1. На электрофореграмме полоса фибриногена не обнаружена, при иммунофиксации в зоне γ₁ выявлено следовое количество фибриногена. Данные тромбодинамики и тромбоэластографии не являются информативными в связи с отсутствием образования сгустка. Результаты теста генерации тромбина свидетельствуют о превышении средних значений ETP приблизительно в 3 раза, но, в отличие от клинического случая № 1, за счет длительной инактивации фермента. Так, ETP с тромбопластином составил 3582 нМ/мин, при норме 660—1380 нМ/мин; с коалином — 3190 нМ/мин, при норме 650—1550 нМ/мин.

Рис. 5. Данные электрофореграммы и иммунофиксации больного Д. (клинический случай № 2). (стрелками обозначено отсутствие полосы фибриногена; норма приведена на рис. 3).

Рис. 6. Данные глобальных гемостатических тестов больного Б.

Длительность наблюдения за больным составляет 4 года.

В настоящее время интерес исследователей направлен на изучение молекулярных основ нарушений образования фибриногена [2, 5—7]. В лаборатории генной инженерии ФГБУ ГНЦ МЗ РФ для описанных пациентов проведен анализ первичной структуры функционально значимых участков гена фибриногена, А (FGA), включающих промоторную область, 6 экзонов и экзон-интронные сочленения. Секвенирование по Сэнгеру показало наличие гомозиготных мутаций у обоих пациентов. В обоих случаях мутации представляют собой микроделеции одного нуклеотида, приводящие к сдвигу рамки считывания. Мутация пациентки А. — делеция тимина в кодоне 315 (АСТ→АС) в экзоне 5 с образованием стоп-кодона через 104 триплета. При исследовании образцов крови матери и отца пациентки выявлена соответствующая мутация у обоих родителей в гетерозиготном состоянии.

Мутация пациента Д. — делеция тимина в кодоне 66 (ТСТ→СТ) в экзоне 3 с образованием стоп-кодона через 3 триплета. При исследовании образца крови матери пациента выявлена соответствующая мутация в гетерозиготном состоянии. Исследование образца крови отца пациента Д. невозможно в связи с его смертью.

Мутация CD 66 (ТСТ→TC) в литературе не описана. Мутация CD 315 (АСТ→АС) описана у двух пациентов — детей из Турции и Ливана [19].

По нашему мнению, наиболее вероятной причиной гомозиготности обследованных пациентов по выявленными редким мутациям служили близкородственные браки, что и подтвердили генеалогические данные (рис. 7). Родители пациентки А. состоят в родственном браке: бабушка матери и мать отца являются сводными сестрами (имеют общую мать). Родители пациента Д. также состоят в родственном браке: отцы матери и отца больного являются двоюродными братьями.

Рис. 7. Генеалогические данные.

Поскольку у пациента Д. АФГЕ сочеталась с дефицитом фактора свертывания крови XII, для него также проведен анализ первичной структуры гена фактора XII, который показал наличие известной мутации [20] в позиции -13 (или -62 от инициирующего кодона ATG) промоторной области, причем, как и в случае гена FGA, в гомозиготном состоянии.

АФИБРИНОГЕНЕМИЯ

Афибриногенемия (греческий a- отрицательный + фибриноген + греческий haima кровь; синоним наследственная афибриногенемия) — редкое семейно-наследственное заболевание из группы геморрагических диатезов, характеризующееся кровоточивостью, связанной с врожденным отсутствием фибриногена. Впервые описана Рабе и Заломоном (F. Rabe, Е. Salomon, 1920), установившими отсутствие фибриногена в крови 9-летнего мальчика, геморрагический диатез у которого вначале трактовали как гемофилию (см.). Эти же авторы выдвинули гипотезу о наследственном характере афибриногенемии, поскольку родители больного находились в кровном родстве.

Статистика не разработана; описано всего 70 случаев афибриногенемии [Ингрем (G. J. C. Jngram, 1974)].

Содержание

Этиология

Заболевание наследственное, наследуется по аутосомно-рецессивному типу [Шенхольцер (G. Schönholzer)] и наблюдается у гомозиготных лиц. У гетерозиготных либо обнаруживается бессимптомная гипофибриногенемия — так называемая конституционная фибринопения [Ризак (E. Risak)], либо фибриногенопения не выявляется, что объясняется, по-видимому, малой экспрессивностью соответствующего гена.

Патогенез

Патогенез кровоточивости при афибриногенемии связан с нарушением третьей фазы процесса свертывания крови вследствие отсутствия фибриногена (см. Свертывающая система крови). Однако кровоточивость при афибриногенемии обычно умеренно выражена даже при полном отсутствии фибриногена, что связывают с активной агглютинацией тромбоцитов и образованием тромбоцитарных тромбов благодаря сохранности тромбина, не адсорбируемого, как обычно, нитями фибрина. Хорошо функционирует и сосудистый механизм первичного гемостаза.

Патологическая анатомия не специфична; имеются указания на увеличение размеров печени без нарушения ее структуры.

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется кровоточивостью при небольших царапинах, экстракции зуба и т. д., проявляющейся в раннем детском возрасте; нередко в периоде новорожденности наблюдаются пупочные кровотечения, кровотечения после ритуальных операций, мелена новорожденных и др. Спонтанные геморрагии редки. Примерно у Vs больных описаны гемартрозы, которые, в отличие от гемофилических, не осложняются анкилозом сустава. Нажатие на мягкие ткани может вызывать гематому, но без некроза по периферии (отличие от гемофилии). Гематурия не описана. Кровоточивость при афибриногенемии редко достигает большой интенсивности и с возрастом обычно стихает. Имеются, однако, описания смертельных мозговых кровоизлияний, примерно у 10% больных. У многих женщин, больных афириногенемией, менструации нормальны. Иногда у больных афибриногенемией возникает внутрисосудистое свертывание крови с последующим уменьшением количества тромбоцитов и ряда прокоагулянтов.

Диагноз

Диагноз подтверждается лабораторным исследованием, обнаруживающим отсутствие фибриногена в плазме крови. Иногда весовым методом в крови больных обнаруживают следы фибриногена. Однако более достоверное иммуноэлектрофоретическое исследование линии преципитации с соответствующей антисывороткой выявляет отсутствие фибриногена. Эльбринг (R. Elbring) и др. относят афибриногенемию к группе дефектопротеинемий. Лабораторные пробы выявляют полную несвертываемость крови, не корригируемую добавлением ни тромбина, ни тромбопластина, но нормализующуюся при добавлении нормальной плазмы или раствора фибриногена. Время всех лабораторных тестов, основанных на образовании фибринового сгустка (см. Коагулограмма) — свертывание цельной крови, рекальцифицированной плазмы, протромбиновое и тромбиновое время и др., оказывается бесконечно удлиненным. Тромбоэластограмма имеет вид прямой линии (см. Тромбоэластография). Остальные пробы, применяемые для исследования гемостаза, дают нормальные результаты. Время кровотечения (см.) нередко умеренно удлинено. В отличие от гипергепаринемии, также сопровождающейся несвертываемостью крови, добавление протамина сульфата или толуидиновой сини не нормализует коагуляции. От приобретенных гипофибриногенемий афибриногенемию можно дифференцировать на основании анамнеза, полного отсутствия фибриногена и свертывания крови; у больных гемофилией, в отличие от больных афибриногенемией, содержание фибриногена в крови нормальное, свертывание крови, хотя и в поздние сроки, все же наступает.

У гетерозиготных родственников больного афибриногенемией обнаруживается гипофибриногенемия, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, которая может протекать бессимптомно или сопровождаться умеренной кровоточивостью, иногда тромбоэмболиями, плохим заживлением ран. Описана семейно-наследственная дисфибриногенемия (синоним: фибринастения, фибринопатия, парафибриногенемия), отличающаяся содержанием в крови аномального фибриногена.

Прогноз

Афибриногенемия, как и все наследственные болезни, неизлечима. До разработки метода получения и переливания фибриногена смертность была высокой. В настоящее время опасность тяжелых или смертельных кровотечений невелика, особенно по миновании детского возраста. Серьезную угрозу представляют острые инфекции вследствие снижения защитных сил организма, так же как при агаммаглобулинемии (см.).

Лечение

Лечение симптоматическое, заместительное. Нередко кровотечение можно остановить, прижав или охладив кровоточащий участок. Быстрый гемостатический эффект достигается переливанием препарата фибриногена (см.) или трансфузионных сред, его содержащих,— свежей плазмы и цельной крови. Целесообразны трансфузии концентратов фибриногена или фракции I (по Кону). Кровотечение прекращается после превышения так называемой пороговой концентрации фибриногена в крови (50 мг%). Перелитый фибриноген циркулирует в крови реципиента 10—18 суток, но за первые 2—4 дня его концентрация убывает наполовину. Трансфузии показаны при подготовке к операции и при сопутствующих инфекционных заболеваниях. После повторных трансфузий возможно образование антител к фибриногену, что может нейтрализовать эффект последующих переливаний. Примерно у 15% больных трансфузии фибриногена сопровождаются аллергическими и лихорадочными реакциями. Описаны три случая смертельной легочной эмболии после многократных трансфузий фибриногена. Возможными причинами этих эмболий считают наличие в препарате фибриногена примеси тромбина, активацию аггрегации тромбоцитов фибриногеном, иммунопреципитацию фибриногена антителами.

Профилактика

Профилактика сводится к разъяснению нежелательности браков между кровными родственниками больного, которые могут оказаться гетерозиготными носителями дефекта.

Библиография: Абезгауз А. М. Геморрагические заболевания у детей, с. 176, Л., 1970, библиогр.; Кассирский И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, с. 635, М., 1970; Лавкович В. и Кржеминьска-Лавкович И. Гематология детского возраста, пер. с польск., с. 337, Варшава, 1964, библиогр.; Тур А. Ф. Гематология детского возраста, Л., 1963, библиогр.; Allibone E. S. а. Baar H. S. Fibrinogen deficiency as a factor in haemorrhagic disease, Arch. Dis. Childh., v. 18, p. 146, 1943, bibliogr.; Вrönnimann R. Kongenitale Afibrinogenämie, Acta haemat. (Basel), Bd 11, S. 40, 1954, Egbring R. u. a. Diagnostische und therapeutische Probleme bei kongenitaler Afibrinogenämie, Blut, Bd 22, S. 175, 1971, Bibliogr.; Girolami A., Venturelli R. u. Baraggi G. A report of a case of congenital afibrinogenemia, ibid., Bd 24, S. 23, 1972, Bibliogr.; Quick A. J. Hemorrhagic diseases and thrombosis, Philadelphia, 1966; Rabe F. u. Salomon E. Über Faserstoffmangel im Blute bei einem Falle von Hämophilie, Dtsch. Arch. klin. Med., Bd 132, S. 240, 1920; Schönholzer G. Die hereditäre Fibrinogenopenie, ibid., Bd 184, S. 496, 1939; Stefanini M. a. Dameshek W. The hemorrhagic disorders, N. Y., 1962.

Механизмы развития афибриногенемии - патогенез

Лечение афибриногенемии. Эффективность

Афибриногенемия наиболее легко лечимый геморрагический диатез.

Целью является повышение и сохранение концентрации фибриногена в плазме больного на уровне 50 мг/100 мл. Если мы имеем в виду антигеморрагическую профилактику хирургического вмешательства или лечение геморрагии вследствие тяжелой травмы, цель состоит в повышении и сохранении плазматического фибриногена на уровне 100 мг/100 мл.

Эфективными средствами лечения афибриногенемии являются плазма, фракция I Cohn и фибриноген, применяемые путем перфузии.

Самой полезной формой плазмы является свежая форма, так как замороженный и лиофилизированный варианты мало эффективны благодаря модификации фибриногена в течение подготовительного процесса. Плазму можно использовать только для прекращения спонтанных геморрагии или тех, которые вызваны средними травмами, потому что достижение полезного гемостатического уровня фибриногена требует больших объемов жидкости. Например: 100 мл плазмы дают около 250 мг фибриногена, который повышает уровень плазматического фибриногена больного на 10 мг/100 мл; это означает, что для достижения 50 мг фибриногена на 100/мл надо вводить путем трансфузии 500 мл плазмы, что представляет значительный объем жидкости.

Фракция I Cohn превосходит плазму, так как она содержит в 5 раз большую концентрацию фибриногена. Для достижения нужного терапевтического уровня, с тем чтобы осуществить гемостаз при спонтанных и средних посттравматических геморрагиях (50 мг/100 мл) требуется 100 мл этого препарата. В случае кровотечений по поводу больших травм и для операционной профилактики, гемостатический уровень фибриногена получается посредством перфузии 200 мл фракции I Cohn.

Фибриноген — идеальный препарат, но он достается с трудом и стоит очень дорого. Мы предназначаем его для лечения суровых травм и для антигеморрагической защиты в течение хирургических вмешательств. Рассчет дозы ежедневного перфузата дается формулой В X 50 X 1 (В = вес больного в килограммах; 50 = плазматический эквивалент 1 килограмма веса тела выражаемого в мл; 1 = количество фибриногена выражаемого в мг, которое надо инъецировать на каждый мл плазматической массы).

Выполняя дозировку по этому рассчету, мы обеспечиваем необходимую концентрацию. Например: для больного весом в 60 кг, делается следующий рассчет: 60 х 50 х 1 = 3000; следовательно надо трансфузировать дозу в 3 г фибриногена.

Временное замещение недостающего фибриногена дает немедленно два важных эффекта: клинически, геморрагия немедленно прекращается и существуют все шансы для ее невозобновления; биологически, все лабораторные тесты с патологическими результатами нормализируются.

Фибриноген имеет длительный турновер; продолжительность его полужизни равняется 4 дням. Это освобождает нас от обязанности ежедневных трансфузий больному (как при других геморрагических диатезах), а лишь раз в 4 дня, на весь период времени в течение которого мы хотим сохранить соответствующий уровень фибриногена для обеспечения эффективного интра- и постоперационного гемостаза.

С другой стороны, надо избегать неоправданный избыток вводимого фибриногена, так как существует риск появления в плазме больного антител антифибриногена, в силу механизма антигенной политрансфузионной сенсибилизации, или возникновения тромбозов по поводу высококонцентрированных препаратов.

Схема лечения афибриногенемии может использовать два варианта, в зависимости от ситуации больного:
а) При спонтанных или средних посттравматических геморрагиях мы используем жидкую плазму в дозе 500 мл/день, в единой перфузии в дни 1,2 и 4, а затем через каждые 4 дня, до выведения больного вне всякой опасности. Если при такой дозировке мы констатируем, что волемически мы перенагружаем больного, надо переходить на Fr I Gohn, в дозе 100 мг/день, также через каждые 4 дня.

б) При суровых посттравматических геморрагиях или для антигеморрагической профилактики хирургических вмешательств мы используем инъецируемый фибриноген, рассчитывая ежедневную дозу по вышеуказанной формуле и с соблюдением того же расписания применений. Результаты такого лечения очень хорошие: под такой гемостатической защитой, больные ведут себя подобно неафибриногенемиком.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Афибриногенемия - история изучения, причины, клиника

Афибриногенемия — врожденный гемораргиyарный синдром с аeтосомально-рецессивным образом передачи, происходящий благодаря недостатку синтеза фактора I (фибриногена) и характеризующийся с клинической точки зрения возникновением больших посттравматических кровотечений.

Существует также и приобретенный синдром по поводу чрезмерного расхода фибриногена (in vivo), вызванного либо острым фибринолизом в тяжелой форме, либо синдромом внутрисосудистой диссеминированной коагуляции) В этих случаях уровень фибриногена не спускается однако никогда так низко, чтобы оправдать название афибриногенемии; они входят в категорию суровых гипофибриногенемий, а термин афибриногенемии остается для обозначения врожденного синдрома.

Первый случай описали в 1920 Rabe и Salomon; до 1979 г. в литературе по специальности опубликовано 130 наблюдений.

Клиника афибриногенемии

Для больного с афибриногенемией характерно то, что его тенденция к кровотечению не осуществляется никогда спонтанно; она является всегда последствием какой-нибудь травмы (иногда настолько незначительной, что может пройти незамеченной). Первое проявление болезни происходит в самый момент рождения больного, то есть при отсечении пуповины; эта хирургическая травма вызывает тяжелую геморрагию с очень высоким коэффициентом смертности.

Значительная частота этого раннего начала афибриногенемии (70—80% случаев), по сравнению с столь низкой частотой при гемофилии (3— 4%) объясняется тем, что материнский антигемофильный глобулин, имеющий маленькую молекулу, проходит через плаценту и защищает плода гемофилика при рождении; наоборот, материнский фибриноген, имеющий крупную молекулу, не может пройти через плацентарный барьер для защиты плода афибриногенамика.

Кроме этого, пуповина очень богата тканевым тромбопластином, способным вызывать коагуляцию крови (внешним путем) у плода гемофилика, но без какого-либо действия в случае плода афибриногенемика.

Такой же геморрагический эпизод происходит и по случаю обрезания, у детей мужского пода иудейской или мусульманской религии; здесь частота такая же как и при гемофилии. Геморрагические эпизоды бывают чаще в течение детства, с его неизбежными травмами; у взрослого они значительно редеют.

Тип кровотечения при афибриногенемии более подобен типу при болезни Виллебранда, чем типу при гемофилии. Наиболее частыми бывают наружные геморрагии, либо из слизистых оболочек (эпистаксис, гингиворрагии, кровохаркания, гематурии, гематемезы, мелены) либо из кожных поражений. Сравнительно редкими являются поверхностные подтеки и гематомы и очень редкими — глубокие гематомы и гемартрозы. У женщин легко происходят метроррагии, хотя обычно менструации у них нормальные, факт изумительный и необъяснимый, как и факт отсутствия геморрагических поражений при родовых схватках.

Чрезвычайно редко бывают при афибриногенемии перикардические и цереброменингеальные геморрагические осложнения; когда они случаются, исход всегда смертельный.

Тенденция к геморрагии имеет эпизодический характер с промежуточными периодами покоя, которые могут продолжаться несколько месяцев.

Следует отметить умеренный характер геморрагических проявлений при этом заболевании, в противоположность серьезному дефекту коагуляции крови. «Гемофилик со средней формой болезни представляет гораздо более суровую клиническую картину, чем афибриногенемик; это один из парадоксальных аспектов гемостаза» (Macfarlane).

Естественно, тяжелые травмы, зубные экстракции, тонсилэктомии и всякие хирургические вмешательства являются для этих больных столь же опасными, как и для гемофиликов. Для них добавочную опасность представляет любое расстройство гомеостазии гемостаза (в особенности тромбопения), которое, на фоне отсутствия фибриногена может вызывать очень серьезные геморрагии. Впрочем, нозологическая идентификация этой болезни по-новому осветила взаимоотношение коагуляции/гемостаз.

Она показала, что наличие фибриногена необходимо в свертывании крови, но что гемостатический механизм более комплексный и что воспрепятствование появлению спонтанного кровотечения зависит не от ФI, а от других факторов (в данном случае от тромбоцитов и капилляров).

Эволюция и осложнения афибриногенемии. Вообще эволюцию афибриногенемии можно считать довольно доброкачественной. Она имеет однако особый характер при ряде геморрагических диатезов. На одном конце находятся тяжелые случаи со смертностью достигающей 25—35% и затрагивающие главным образом младший возраст; на другом конце находится полное отсутствие осложнений и остатков у больных взрослых возрастов, успешно прошедших фильтр детской смертности. Смертельные геморрагические случаи у взрослых бывают очень редко; когда же они происходят, причиной смерти являются цереброменингеальные геморрагии.

Лабораторная диагностика афибриногенемии - анализы

Лабораторное исследование при афибриногенемии является тем элементом, который ставит несомненный диагноз болезни. Он основывается на результатах ряда тестов, которые можно сгруппировать следующим образом:
а) Тесты с аномалийными результатами: TEG дает прямую линию, характерную для некоагулирующеися крови; отсутствие коагуляции во всех пробирках, в которых производились отборные тесты, в том числе ТС, ТН, РТТ, РТТК, TQ и т.д. (время, полученное по этим тестам, бесконечное); TCP невозможно сделать, так как проба крови не коагулируется; отсутствие коагуляции плазмы при добавлении тромбина, рептилазы и/или при нагревании на 56°С в течение 10 минут; отсутствие преципитации, когда на одну часть плазмы добавляется одна часть полунасыщенного сульфата аммония; дозировка фибриногена посредством физических или химических методов невозможна, так как плазма больного не коагулируется; электрофорез плазмы показывает отсутствие волны фибриногена и подобен электрофорезу сыворотки нормального лица (однако данный метод недостаточно чувствителен для выявления минимальных количеств фибриногена); иммуноэлектрофорез антифибриногенной человеческой сывороткой имеет высокую чувствительность (его результат, слабо позитивный, указывает на наличие слабых следов фибриногена); Р.О.Э. сильно понижена, напоминая Р.О.Э. при policitemia vera; вязкость плазмы явно понижена, показывая идентичные цифры с вязкостью сыворотки. Тромбоцитарная аггрегация, индуцированная ADP, коллагеном, адреналином—недостаточная. Тесты на время тромбоцитарного Ф3 и ретракцию сгустка выполнить невозможно.

б) Тесты с нормальными результатами: численное исследование тромбоцитов и капилляров дает нормальные результаты [когда TS (время кровотечения) слегка удлинено, причиной является либо ассоциированная тромбопения, либо произведение неправильной инцизии, которая затрагивает глубинную артериолу]; оба теста, выполняемых в два момента: TGT (с нормальной сывороткой) и Т. на генерирование тромбина, а также и дифференцированные тесты для детерминации выделенных факторов (XII, XI, IX, VIII, VII + X, V, II) дают нормальное время; все тесты на фибринолиз (выполняемые на плазме корригированной фибриногеном) дают нормальные результаты, показывая тем самым, что речь идет не о преувеличенном уничтожении фибриногена, а об отсутствии его синтеза; толерантность к гепарину (in vitro), как и титрирование гепарина (выполненное на плазме корригированной фибриногеном) дают нормальные цифры, опровергая возможность возникновения гиперге-паринемии; продолжительность жизни трансфузированного фибриногена (меченного I131) дает нормальные цифры; афибриногенемическая плазма корригирует полностью in vitro расход протромбина крови больных с одним из следующих недостатков: Ф. VIII, IX, X, XI, XII; все тесты, которые, как мы видели в предыдущей группе, давали бесконечные цифры, нормализируются когда они выполняются после корригирования фибриногеном (в плазме больного растворяется известное количество лиофилизированного фибриногена, с тем чтобы осуществить концентрацию в 200 мг/100 мл); корригированное с фибриногеном TEG дает нормальную трассу.

Положительный диагноз афибриногенемии основывается на сопоставлении клинических данных с лабораторными, причем последние имеют главное значение.

Клинически основные элементы афибриногенемии следующие:
а) гередо-коллатеральные предшествующие болезни явления (другие члены семьи, страдающие более или менее подобными геморрагическими явлениями);
б) личное прошлое (как прошли роды, перемена зубов, какие последствия имели различные травмы, хирургические вмешательства);
в) настоящее состояние (какой тип геморрагии и тип некоагулирую-щейся крови взятой для лабораторных анализов представляет больной).

В лаборатории, интерпретация полученных результатов (как патологических, так и нормальных) в сопоставление с клиническими элементами позволяет поставить без труда положительный диагноз.

Дифференциальная диагностика афибриногенемии производится по отношению к двум группам геморрагических диатезов:
а) Гемофилия и гемофилоидные синдромы, гипопротромбинемия, парагемофилии и болезнь фон Виллебранда. С клинической точки зрения, дифференциация проводится труднее, потому что геморрагические явления часто похожи между собой. Лабораторное исследование решает безусловно диагноз, указывая недостаток инкриминированного плазматического фактора: при афибриногенемии Ф. I., при гемофилиях и им подобным Ф. VIII, IX, XI или XII, при гипопротромбинемии Ф. II, при парагемофилиях Ф. V, VII или X, а при болезни фон Виллебранда Ф. VIIIc, ассоциированный с продленной В.К. и пониженной тромбоцитарной способностью адгезивности в сочетании с недостатком аггрегации к ристоцетину и низким уровнем Ф. VIII—Ag.
б) Острый фибринолитический синдром и синдром ДВС; клинические проявления несколько отличные при этих заболеваниях, но имеют в качестве общего фактора некоагулирующуюся кровь. Однако лаборатория доставляет нам убедительные результаты; тесты на фибринолиз и наличие MF и FDP позитивные, в то время как при афибриногенемии они нормальные.

Читайте также: