Механизмы апоптоза клеток и его регуляция
Обновлено: 02.05.2024
Апоптоз - функции, механизмы
Апоптозом называется запрограммированная клеточная гибель. Этот процесс играет важную роль в росте и развитии организма, т. к. по мере созревания тканей некоторые клетки должны погибнуть, чтобы уступить место более дифференцированным и специализированным.
Если клетка не умирает и становится бессмертной, может развиться злокачественная опухоль. Впервые апоптоз был описан в 1970-е годы, но только в последнее время исследователи осознали его важную роль для развития организма, дифференцировки тканей и малигнизации.
Интерес к апоптозу возрос, когда выяснилось, что этот процесс находится под контролем генов, вовлеченных в злокачественную трансформацию, т. е. онкогенов, протоонкогенов и генов-супрессоров. Очевидно, что многие из этих генов активны во время развития организма.
Полагают, что изучение апоптоза и путей его регуляции позволит понять механизмы развития организма и старения. Утрата клеточного контроля над программированной клеточной гибелью ведет к развитию опухолей.
Стадия инициации апоптоза
Апоптоз — особый вид клеточной гибели, ответственный за устранение клеток в нормальных тканях. Тем не менее этот процесс наблюдается и при патологических процессах. Гистологически проявляется уменьшением клетки, буллезным разрушением клеточной мембраны и конденсацией клеточного ядра.
В итоге образуются апоптотические тельца, содержащие неповрежденные органеллы; окружающие клетки фагоцитируют эти тельца. Апоптоз не сопровождается воспалением, что отличает его от некроза. Последний сопровождается набуханием клетки, разрушением всех ее структур и развитием воспалительного ответа.
На молекулярном уровне при апоптозе происходит саморазрушение генома на мельчайшие фрагменты, осуществляемое ферментами самой клетки; в итоге при электрофорезе образующихся клеточных компонентов в полиакриламидном геле выявляется характерная «лестница» из фрагментов ДНК.
Стадия программирования апоптоза
Апоптоз играет важную роль в нормальном росте организма, а также в развитии и прогрессировании злокачественных опухолей. Спонтанный апоптоз встречается в злокачественных клетках и даже замедляет их рост.
Интенсивность этого процесса возрастает при облучении опухоли, проведении гормоно- и химиотерапии, при нагревании опухоли. В злокачественных опухолях апоптоз представляет механизм уничтожения клеток, в которых произошли канцерогенные изменения ДНК.
Однако если он заблокирован или подавлен мутациями контролирующих его генов, например BCL2 или ТР53, то эти клетки получают возможность свободно делиться и неограниченно накапливать мутации. Такая генетическая нестабильность — ранний этап развития злокачественных опухолей.
Стадия реализации апоптоза
Многие из современных методов лечения, например лучевая и химиотерапия, направлены на уничтожение клеток за счет повреждения их ДНК. Мутации гена BCL2 или ТР53 ухудшают эффективность лечения, т. к. подавляют клеточную гибель.
Более глубокое понимание процессов запрограммированной клеточной гибели может привести к разработке новых, более эффективных методов лечения. Ингибиторы апоптоза (например, протоонкоген BCL2) могут быть ответственны за развитие резистентности к противоопухолевым препаратам, позволяя выживать клеткам с патологической ДНК.
Вероятно, в дальнейшем будут выявлены и другие механизмы подавления апоптоза. Не следует думать, что этот процесс отражает нечто иллюзорное в биологической литературе, а термин принят только для описания отличной от некроза клеточной гибели. Апоптоз — фундаментальный процесс, контролируемый на молекулярном уровне, и можно надеяться, что его удастся расшифровать и использовать для медицинских нужд. Возможные механизмы апоптоза представлены на рисунке.
Возможные механизмы апоптоза и факторы, его контролирующие.
Внеклеточный сигнал запускает каскад событий, вовлекающий молекулы BCL2, BCL-xL и ВАХ.
Это ведет к наступлению программированной гибели клетки.
Этот механизм может быть заблокирован на любом из множества этапов, в результате чего клетка становится бессмертной.
ICE - интерлейкин-1b-превращающий фермент.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Механизмы апоптоза клеток и его регуляция
Пути апоптоза и их схемы
• Существуют два хорошо охарактеризованных пути апоптоза: с участием рецепторов клеточной гибели (внешний путь) и с участием митохондрий (собственный путь)
• Активация каспаз и апоптоз индуцируются связыванием специфических лигандов из группы TNF со своими рецепторами (рецепторы клеточной гибели)
У позвоночных активация каспаз происходит при различных путях апоптоза. На рисунке ниже представлены два хорошо известных пути. Это путь с участием рецепторов клеточной гибели (который также называется внешний путь) и путь с участием митохондрий (собственный путь). Хотя между обоими путями имеется несколько существенных различий, они обладают чертой сходства, котороая заключается в том, что каждый включает этап активации инициирующей каспазы по механизму индуцированного сближения с последующей активацией эффекторных каспаз.
Вместе с тем, наблюдается некоторый перекрест между двумя механизмами, поскольку путь с участием рецепторов клеточной гибели может включать элементы митохондриального пути.
Рецепторы клеточной гибели представляют собой подгруппу относящихся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR) позвоночных. Они включают TNFR1, Fas (также называемый CD95 или АРО-1) и TRAIL (TRAIL-R1, -R2 у человека, также называемые DR4 и DR5). На рисунке ниже представлены различные типы рецепторов клеточной гибели.
Эти тримерные рецепторы связываются со специфическими лигандами (TNF, Fas-лигандом или TRAIL соответственно) и могут быстро запускать в клетках процесс апоптоза. Лиганды продуцируются различными клетками, включая клетки иммунной системы, часто в ответ на факторы, вызывающие воспаление.
Рецепторы гибели клеток содержат домен смерти, расположенный внутри клетки. Эти домены, как и домены CARD, DED и PYR, представляют собой еще один пример складок смерти, и они взаимодействуют с доменами смерти в адаптерных молекулах.
Рецепторы клеточной гибели находятся на поверхности клеток в виде тримеров, и, вероятно, соответствующие лиганды располагаются в виде кластеров, которые связаны с двумя и более этих тримеров. Такое расположение делает рецепторы доступными для взаимодействия с внутриклеточными белками. После связывания между собой доменов гибели Fas/CD95 и рецепторов TRAIL, они ассоциируют с адаптерным белком FADD (Fas-associated death domain). Эта ассоциация возникает при участии домена гибели FADD белка.
При этом в клетке молекулы FADD сближаются, и становится доступным другой регион белка, содержащий DED.
Домен DED белка FADD теперь связывается с DED-участками продомена мономера каспазы-8, что приводит к образованию димеров и активации инициаторной каспазы по механизму индуцированного сближения. После связывания рецептора гибели быстро образуется комплекс, содержащий FADD (за счет взаимодействия с доменом гибели). FADD связан с каспазой-8 (за счет взаимодействия с DED). Это сигнальный комплекс, индуцирующий клеточную гибель (англ, death-inducing signaling complex, DISC).
Активированная каспаза-8 начинает расщеплять в клетке субстраты, включая эффекторные каспазы-3 и -7, и происходит апоптоз. На рисунке ниже представлена последовательность событий при развитии апоптоза с участием рецепторов клеточной гибели.
Известно много примеров апоптоза, происходящего с участием рецепторов клеточной гибели. Этот путь особенно характерен для функционирования эффекторов иммунной системы и для регуляции иммунных процессов. Внешний путь апоптоза также реализуется в клетках другого происхождения, включая нейроны. В настоящее время в качестве возможного противоопухолевого средства исследуется TRAIL, который обладает способностью индуцировать апоптоз в клетках некоторых опухолей.
В соответствии с установленной ролью Fas в иммунной системе у людей, а также у мышей, несущих мутации, затрагивающие Fas или его лиганд, наблюдается заболевание, при котором происходит массивное разрастание лимфатических органов. Это разрастание обусловлено накоплением измененной популяции Т-клеток. У больных также отмечаются аномалии В-лимфоцитов, включающие продуцирование аутоиммунных антител и развитие В-клеточных лимфом.
Представлены два пути реализации апоптоза у позвоночных.
Путь через рецепторы клеточной гибели (также носящий название внешний путь) запускается, когда специфические лиганды гибели, относящиеся к семейству TNF, находят свои рецепторы.
Митохондриальный путь (также называемый внутренним, или собственным, путем)
реализуется при нарушении проницаемости наружной мембраны митохондрий в результате взаимодействий белков семейства Bcl-2 и высвобождения межмембранных белков.
К числу последних относится цитохром С, который при взаимодействии с белками цитозоля запускает активацию каспаз.
Эти процессы подробно рассмотрены в последующих статьях на сайте. Рецепторы клеточной гибели относятся к семейству TNF-рецепторов,
у которых со стороны клетки расположены домены клеточной гибели.
На поверхности многих типов клеток позвоночных эти рецепторы существуют в виде тримеров. При связывании лиганда с рецептором клеточной гибели на поверхности клетки, адаптерный белок FADD присоединяется к нему с клеточной стороны.
Это происходит при взаимодействии доменов клеточной гибели (DD)-(DD).
Затем при участии эффекторных доменов клеточной гибели (DED)-(DED) к белку FADD присоединяется каспаза-8.
При димеризации каспазы-8 фермент активируется по механизму индуцированной близости.
Активная каспаза расщепляет и активирует эффекторные каспазы, которые вызывают апоптоз.
Комплекс, содержащий рецептор клеточной гибели, FADD и каспазу-8, называется сигнальным комплексом индукции клеточной гибели (DISC).
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Апоптоз и прекращение клеточного цикла в G1-фазе представляют собой два различных способа прекращения роста клетки, которые приводят к ее неспособности войти в S-фазу. Апоптоз является эволюционным механизмом, используемым всеми многоклеточными организмами в регуляции роста и дифференцировки клеток. Существуют два основных пути апоптоза: внутренний и внешний. Внутренний путь запускается несколькими внутриклеточными сигналами, генерируемыми в ответ на гипоксию, повреждение ДНК, cis- или trans-активацию онкогенеза, либо ограничивающим пороговым сигналом по ходу каскада факторов роста.
При внешнем пути (апоптозе, индуцируемом активацией) внеклеточные агенты запускают лишь частично изученный каскад внутриклеточных трансдьюсеров сигналов, которые сводят вместе биохимические сигналы и сигналы-регуляторы генов, вызывающие серию морфологических изменений. В итоге оба пути приводят к конденсации хроматина и расщеплению ДНК внутри нуклеосомы. В противоположность апоптозу клетки, у которых развитие прекратилось в G1-фазе клеточного цикла, сохраняют жизнеспособность и ДНК у них остается интактной.
Увеличиваются доказательства, позволяющие предположить, что в регулирование этих путей вовлечено некоторое число генов параллельно с р53, кальциневрин/кальмодулин и IGF/инсулин-индуцибельными сигнальными путями. Таким образом, цикл клетки, по всей видимости, обусловлен общим набором молекул-трансдукторов и последующим контролем клеточной пролиферации, прекращения роста или апопто-за, осуществляемым через генерирование или ингибирование сигналов выживания или смерти.
В большинстве типов клеток морфологические изменения, связанные с апоптозом, в конце концов завершаются конденсацией хроматина, после чего следует распространенное расщепление ядра ДНК на олигонуклеосомные фрагменты. Кроме того, полученные ранее на линиях лимфоцитов и трансформированных клеток данные свидетельствуют, что внутриядерной фрагментации ДНК предшествует начальное расщепление хроматина на фрагменты с высокой молекулярной массой из 200-250 тыс. и/или 30-50 тыс. пар оснований.
Стадия инициации апоптоза клеток
Вслед за этим после массивной эндонуклеотической деградации на олигонуклеосомные фрагменты идет дальнейшая деградация фрагментов из 50 тыс. пар оснований в характерную цепную структуру. Совокупные данные наводят на мысль, что латентные эндонуклеазы, способные к внутриядерному расщеплению, существуют в ядрах неапоптотических клеток и что именно депрессия нуклеазы наделяет различные агенты, индуцирующие апоптоз, клетка-специфической чувствительностью.
Представляет интерес для понимания ремоделирования хроматина и модификации гистонов тот факт, что эти процессы в дальнейшем регулируются NADPH-зависимыми гистонмодифицирующими ферментами. На лимфоцитарных клетках было показано, что воздействие покоящихся лимфоцитов на агенты, способные либо увеличивать скорость обрыва цепи ДНК, либо ингибировать разрыв и репарации ДНК, аналогичным образом вызывает ускорение потребления NAD.
Формирование внутриклеточных разрывов цепочки ДНК активирует механизмы репарации ДНК, которые связаны с поли-(АДФ)-рибозилированием нуклеарных белков с помощью ядерной поли-(АДФ-рибоза)-синтетазы. Нуклеарный фермент поли-(АДФ-рибоза)-синтетаза катализирует перенос АДФ-остатка NAD на существующие нуклеарные белки, что приводит к снижению аффинности связывания ДНК и последующему подавлению апоптоза.
Стадия программирования апоптоза клеток
Сигнальная трансдукция и апоптоз клетки
В ответ на внутренние или внешние сигналы клетки пытаются восстановить свою структуру и организовать защиту. Если это им не удается, клетки гибнут вследствие апоптоза. В конечном счете каждый из этих путей подает сигналы посредством супрессора опухолей р53, который действует как ключевой интегратор апоптотических сигналов. Супрессор р53 рассматривается в качестве «охранителя генома».
В его функции входит распознавание и интегрирование идущих изнутри сигналов о повреждении клеток, чтобы включить либо остановку роста для «ремонта» поврежденной ДНК, либо апоптоз, чтобы индуцировать гибель клетки. В итоге эти сигналы должны сообща замыкаться на митохондриях, регулируя либо механизмы «ремонта» клетки, либо эндонуклеаза-зависимый процесс апоптоза, как это было описано ранее.
До того как все процессы сойдутся на митохондриях, важным шагом в ингибировании или индукции апоптоза является баланс про- и антиапоптотических механизмов. В настоящее время установлено, что семейство белков Вс1-2 в конечном счете управляет митохондриями с различным регулированием их проапоптотической ветви (порообразующих белков, например Вах, ВАК, BID, PUMA, NOXA и BIM) и антиапоптотической ветви (например, Вс1-2 и Bc1XL).
Координированным функционированием этих белков является сигнальная трансдукция на апоптоз активатора Мус. Достаточно сказать, что Мус может сенсибилизироваться к апоптозу в любой момент клеточного цикла в отсутствие трансляции de novo в результате своей способности функционировать в качестве активатора транскрипции апоптотических активаторов или их репрессоров.
Процессы, идущие вниз по ходу трансляции, запускают или сдерживают перемещение Вах с его эндогенной локализации в цитоплазме к внешней мембране митохондрий. После перемещения и гомоолигомеризации из митохондрий высвобождается цитохром-с, который затем функционирует через связывание Apaf-1 и опосредованный расщеплением каскад активации протеаз семейства каспаз. В итоге каспазы сходятся на критических клеточных субстратах, включающих поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы, актин и pRb.
Стадия реализации программы апоптоза клеток
Апоптоз: молекулярно-клеточные механизмы развития, значение в обеспечении клеточного гомеостаза.
В работе представлены современные данные литературы, относительно механизмов развития апоптоза, его принципиальных отличий от некроза, значение в поддержании клеточного гомеостаза в лимфоидной и других пролиферирующих тканях.
Ключевые слова
Статья
Апоптоз — форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении цитоплазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., 2011).
Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития, имеет место при различных морфогенетических процессах, обеспечивает поддержание клеточного гомеостаза как в лимофоидной ткани, так и в других пролиферирующих тканях. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям.
Различают два типа гибели клетки: апоптоз и некроз. Принципиальные различия заключаются в следующем: некроз является результатом незапланированного события и происходит спонтанно, апоптоз формируется как четко - регулируемый, генетически-детерминируемый процесс элиминации клетки. Отличительной морфологической чертой апоптоза является коллапс ядра. Хроматин становится суперконденсированным в форме полумесяца по периферии ядра, в этот момент начинается фрагментация ДНК. Характерными признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются:
а) переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой; выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму
б) активация цистеиновых протеиназ (каспаз)
в) образование активных форм кислорода
г) сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны
д) последующий распад ядра на части
е) фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца
ж) апоптотические тела захватываются фагоцитирующими клетками микроокружения, как в случае некроза. При развитии апоптоза выброса клеточного содержимого не происходит, воспаление не возникает. Некроз распространяется обычно на группы клеток, в то время как апоптоз носит селективный характер в отношении отдельных клеток (Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М., 2009).
Стадии апоптоза
Стадия программирования. На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной функции, либо блокируют потенциально летальный сигнал. Выделяют два варианта реализации стадий программирования: 1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы. Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С. Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промоторы апоптоза.
Стадия реализации программы состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеолитического и нуклеолитического каскадов.
Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca2+,Mg2+ -зависимые эндонуклеазы и эффекторные каспазы. В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции, когда в ней формируются и отпочковываются фрагменты клетки, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы, то есть апоптозные тельца.
Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты быстро обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство. (Лихтенштейн А.В., Шапот В.С., 1998).
Одно из апоптотических событий реализуется в ядре клетки и заключается в фрагментации ДНК. Деградация ДНК является терминальной фазой апоптоза, связанной с проявлением активности различных эндонуклеаз, последние обусловливают либо появление крупных фрагментов ДНК, или развитие межнуклеосомальной деградации ДНК. Считают, что этот тип деградации обеспечивается активацией Са2+, Mg2+-зависимой эндонуклеазы.
Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток, имеющих повреждения ДНК, как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой. В индукции этой программы при наличии повреждений в ДНК клетки важная роль принадлежит белку р53. Этот белок с молекулярной массой 53 кД, локализован в ядре клетки и является одним из транскрипционных факторов. Повышенная экспрессия этого белка приводит к репрессии ряда генов, регулирующих транскрипцию и причастных к задержке клеток в фазе клеточного цикла G1. Если же активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, или апоптоз, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК, т.е. мутантных и способных к злокачественной трансформации.
Таким образом, при действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК. но также защищает организм от клеток с опасными мутациями. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).
Механизмы индукции апоптоза
Регуляция апоптоза обеспечивается гормонами, цитокинами и в значительной мере особенностями генома. Ослабление или устранение гормональных влияний на клетки- мишени приводит, как правило, к индукции апоптоза.
Цитокины - это обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках мишенях. Цитокины подразделяются на 3 большие группы: ростовые, семейство Фактора некроза опухоли и спиральные цитокины. Эффект цитокинов на клетки неоднозначен в связи с гетерогенностью их структуры и функции: для одних клеток ряд цитокинов выступают в роли индукторов апоптоза, а для других - в роли ингибиторов апоптоза. Это зависит от типа клетки, от стадии ее дифференцировки, от функционального состояния клетки. (Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., 2002).
Наиболее хорошо изучена последовательность событий, приводящих клетку к апоптозу в результате взаимодействия белков из семейства TNFα со специфическими рецепторами. Ярким представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Следует отметить, что для этой системы не известны другие функции, кроме как индукции апоптоза клетки. Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. При связывании лиганда с рецептором происходит олигомеризация цитоплазматических белков: (1) DD (домен смерти), относящийся к рецептору, (2) адапторного белка - FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED - эффекторный домен смерти и (3) прокаспазы-8. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).
Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит другим цитокинам -интерлейкинам, интерферонам. Было обнаружено, что интерлейкины являются индукторами апоптоза как в здоровых, так и в малигнизированных клетках и клеточных линиях. Однако не только роль индукторов апоптоза свойственна интерлейкинам, не менее выраженный эффект цитокинов наблюдается в предотвращении апоптоза. При этом один и тот же IL может быть как индуктором апоптоза, так и его ингибитором. Так, например, IL 1 является индуктором апоптоза для клеток мышиной тимомы в случаях ингибирования размножения клеток и ингибитором апоптоза для этих же клеток в случаях их интенсивного размножения. Неоднозначна и роль интерферонов по влиянию на клетки. В одних случаях IFN вызывает апоптоз (клетки костного мозга), в других - является ингибитором апоптогенного сигнала (периферические моноциты человека).
Таким образом, апоптоз является тем механизмом, который обуславливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. (Миронова С.П., Котельников Г.П., 2013).
В настоящее время складывается впечатление о центральной роли протеаз в запуске и развитии процесса апоптоза. Причем, по-видимому, при апоптозе, в отличие от физиологического ответа клетки, действуют свои, характерные только для апоптоза, специализированные необратимые реакции протеолиза, катализируемые специфическими протеазами, относящихся к классу цистеиновых протеаз.
Роль наследственных факторов в регуляции апоптоза
Выяснение роли белков семейства Вс1-2 занимает центральное место в изучении регуляции процесса апоптоза. К настоящему времени известно, что белки этого семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-XL). Белки семейства Bcl-2 находятся в постоянном динамическом равновесии, образуя гомо- и гетеродимеры, что в конечном счете влияет на развитие апоптоза клеток. Поэтому считается, что соотношение активных форм этих белков определяют реостат жизни и смерти клетки. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., 2016).
Таким образом, апоптоз является общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций, а также формообразование и выбраковку дефектных клеток. Нарушение регуляции апоптоза приводит к возникновению различных заболеваний, связанных с усилением или, наоборот, ингибированием апоптоза. Следовательно, изучение механизмов регуляции различных этапов данного процесса позволит определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. В настоящее время общепринято: если клетка погибает от апоптоза - подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза - нет. На основе знаний о программированной гибели клетки используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток.
Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз- специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии - одной из самых перспективных областей современной медицины - при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. (Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э., 2006).
Литература
1. Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 912 с. - (Серия "Национальные руководства")
2. Кочан Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №3. - С. 32-36.
3. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы // Патологическая физиология. - 1998. - №3. - С. 25-44.
4.Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э. Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей // - М., 2006. – С.27.
5. Миронова С.П., Котельников Г.П., / Национальное руководство / - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 944 с.
6. Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г. Опухолевый рост // 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 2500 с.
7. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., / Канцерогенез : патофизиологические и клинические аспекты/ - Саратов : Изд-во: СГМУ, 2011, 600 с.
8. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой./ Цитокины: биологическая роль в развитии реакций адаптации и повреждения в условиях нормы и патологии различного генеза/ - Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та, 2016.-448 с.
9. Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study// J.Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 42-51.
Гибель клеток при метаморфозе, эндокринозависимой атрофии тканей и в процессе удаления стареющих, избыточных или аномальных клеток называется апоптозом. Это запрограммированная клеточная гибель - естественный процесс, который находится под контролем генетической регуляции. Одним из внеклеточных факторов, запускающих в клетке апоптоз, является Fas-лиганд (FasL). Белок Fas/АРО-1, также называемый CD95, относится к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). Степень активации рецептора Fas различными лигандами зависит от микроокружения клеток. Активация каспаз - необходимый этап Fas-опосредованного апоптоза. В дендритных клетках активация рецепторов Fas вызывает их фенотипическое и функциональное созревание. Fas-опосредованная дифференцировка клеток иммунной системы (ИС) сопровождается секрецией провоспалительных цитокинов TNF, ИЛ-1b, ИФg, что указывает на участие Fas-системы в реализации иммунного ответа (ИО) организма при воспалении. Рецептор Fas выявлен в клетках многих типов тканей. FasL экспрессирован преимущественно в активированных Т-лимфоцитах и ЕК-клетках. Большинство незрелых Т-клеток неспособны осуществлять свои функции из-за дефекта Т-рецепторов или аутоагрессивны для организма, и потому уничтожаются в тимусе или на периферии (клональная селекция). Fas участвует в самоликвидации активированных Т-клеток и, следовательно, в подавлении избыточного ИО. Факты предполагают участие Fas-системы в удалении активированных или аутоагрессивных В-клеток.
Установлено, что функционально активными цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) являются CD8+ Т-клетки, но CD4+ Т-клетки Th-1-типа также проявляют цитотоксичность, распознают и уничтожают опухолевые клетки, а также инфицированные вирусами или бактериями. ИО клеток и воспалительные реакции могут вызвать неспецифическое повреждение близлежащих тканей.
Показано, что нормальное функционирование Fas-системы поддерживает клеточный гомеостаз в организме. Потеря функциональной активности Fas-системы вызывает гиперплазию лимфоидных органов и развитие лимфопролиферативных процессов. Отклонение от нормы и выживание лимфоцитов позволяет клеткам накапливать мутации, приводящие к злокачественным новообразованиям.
Обнаружены: повышенный уровень рецептора Fas у больных системной красной волчанкой и другими аутоиммунными заболеваниями, а также нарушения элиминации активированных лимфоцитов, что обусловлено ингибированием Fas-зависимого апоптоза. То же выявлено в сыворотке крови больных с опухолевыми новообразованиями. Характерно повышение концентрации рецептора Fas при метастазировании и его снижение после оперативного удаления опухолей. FasL, локализованный на поверхности опухолевых клеток, взаимодействует с Fas-положительными ЦТЛ и ЕК-клетками, индуцируя апоптоз последних. Этот механизм является одной из причин подавления противоопухолевого иммунитета. Вероятно, ЦТЛ активируются при распознавании вирусных антигенов на поверхности инфицированных клеток печени, и их элиминация осуществляется с помощью Fas/FasL взаимодействия.
Перспективы клинического использования знаний о Fas-системе заключаются в возможности блокирования индуцированной FasL элиминации здоровых клеток. Нейтрализующие моноклональные антитела против Fas (или FasL) и другие ингибиторы Fas-опосредуемого апоптоза могут найти терапевтическое применение при гепатитах, СПИДе и других заболеваниях, связанных с ЦТЛ-индуцированным повреждением тканей. Однако необходимо балансировать между двумя крайностями - деструкцией тканей, вызываемой mFasL, и воспалительными реакциями, причиной которых является повышенная концентрация рецептора sFasL. При трансплантации можно использовать FasL в качестве иммуносупрессивного агента. Перспективным направлением является противоопухолевая терапия. Повышенная продукция некоторыми типами опухолевых клеток sFas лежит в основе их резистентности к ЦТЛ- и ЕК-индуцированной Fas-зависимой элиминации. Выявление факторов, влияющих на механизмы альтернативного сплайсинга мРНК рецептора Fas, может обеспечить выбор препаратов, ингибирующих sFas и повышающих чувствительность опухолевых клеток к Fas-опосредуемому апоптозу.
Таким образом, Fas-система играет важную роль в регуляции гомеостаза и функционировании клеток ИС, и углублённое изучение апоптоза важно для познания патогенеза многих заболеваний. Физиологическое значение лигандов рецептора Fas проявляется не только в индукции апоптоза, но и в инициации регуляторных сигналов, активирующих пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Нарушения клеточного гомеостаза в ИС приводят к развитию различных патологических состояний. Новые подходы к управлению иммунопатологическими процессами путём влияния на Fas-систему могут способствовать созданию иммуномодулирующих препаратов, способных регулировать атипичный или восстанавливать дефектный физиологический апоптоз. Поэтому факторы, регулирующие активность Fas-системы, могут найти широкое клиническое применение, с учётом их ростостимулирующего и цитодифференцирующего потенциала.
Читайте также: