Механизм действия сульфонамидных диуретиков - ингибиторов карбоангидразы, петлевых и тиазидных диуретиков

Обновлено: 14.05.2024

И. Г. Березняков

Диуретики как антигипертензивные средства

Харьковская медицинская академия последипломного образования

Сложившийся в начале 90-х гг. дефицит современных научных знаний в различных отраслях медицины в последние годы был ликвидирован. Причин тому несколько. Это и активное освоение медиками Интернета, и возможность лично участвовать в крупнейших международных конгрессах, и “оживление” периодической медицинской печати, и активное продвижение новых медикаментов представителями фармацевтических компаний. Но было бы неправильным не замечать некоторые отрицательные стороны информационного бума. В частности, фармацевтические компании заинтересованы, прежде всего, в продвижении своей продукции — медикаментов по большей части новых и, следовательно, недешевых. В то же время новые знания, полученные в ходе исследований “старых” лекарственных средств, зачастую остаются на периферии внимания широких врачебных кругов.

Сказанное можно проиллюстрировать результатами исследования врачебных предпочтений при выборе, например, антигипертензивных средств. Почти каждый второй назначаемый препарат относится к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [1]. Нет слов, это — весьма эффективная и безопасная группа лекарств. Обсуждению достоинств ИАПФ в последние годы было посвящено бессчетное количество лекций, семинаров, конференций, публикаций в прессе. Однако, как свидетельствуют результаты многочисленных рандомизированных исследований, ни один из существующих классов антигипертензивных средств не позволяет добиться стойкой нормализации артериального давления (АД) более чем у 50–60% больных. Главная причина заключается в многообразии механизмов повышения АД и невозможности воздействовать на них посредством какого-либо одного класса антигипертензивных препаратов. Отсюда следуют два вывода. Во-первых, у разных больных наибольшего эффекта можно достичь с помощью разных антигипертензивных средств. Во-вторых, назначение нескольких медикаментов с неодинаковым механизмом действия даст возможность, с одной стороны, добиться нормализации АД у большего числа пациентов, с другой — снизить риск нежелательных явлений за счет уменьшения дозы каждого из выбранных препаратов.

Несмотря на столь высокую популярность ИАПФ, доказательства позитивного влияния этого класса препаратов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных артериальной гипертензией (АГ) до настоящего времени весьма немногочисленны. Более того, первые такие доказательства были получены всего 2 года тому назад (исследование CAPPP). В то же время в последние годы завершены несколько исследований, в которых изучалось влияние диуретиков и b -блокаторов на отдаленный прогноз у больных АГ. Как известно, стоимость многомесячного лечения АГ b -блокаторами в 5–8 раз, а ИАПФ — в 9–15 и более раз выше, чем при лечении диуретиками. Современное экономическое положение в Украине побуждает пристальнее присмотреться к диуретикам — недорогому и весьма эффективному классу антигипертензивных средств.

Классификация

В норме в почках реабсорбируется (т. е. повторно всасывается) более 99% (и, соответственно, экскретируется, или выводится с мочой, менее 1%) профильтровавшегося натрия. Под действием диуретиков доля экскретируемого натрия значительно увеличивается. В зависимости от выраженности натриуретического эффекта диуретики делятся на 3 группы:

1. Сильнодействующие диуретики (вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

осмотические диуретики (маннитол, мочевина и др.; оказывают действие лишь при внутривенном введении и непригодны для длительной терапии АГ);

органические соединения ртути (в настоящее время в клинической практике не используются);

петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.).

2. Диуретики с умеренно выраженным натриуретическим действием (вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

тиазиды (гидрохлоротиазид);

сульфаниламидные (тиазидоподобные) диуретики (хлорталидон, индапамид).

3. Слабодействующие диуретики (вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен)

ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) — применяются при лечении глаукомы, внутричерепной гипертензии, рефрактерного отечного синдрома, но не АГ [2].

Механизм антигипертензивного действия

В начальном периоде лечения гипотензивный эффект диуретиков обусловлен снижением сердечного выброса и объема циркулирующей крови. Через несколько месяцев наблюдается постепенная нормализация последнего, однако антигипертензивный эффект сохраняется вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. Таким образом, снижение АД достигается как за счет истощения запасов хлорида натрия, так и за счет сосудистых эффектов, не связанных с величиной натриуреза.

Краткая характеристика диуретиков, применяемых для лечения АГ

В таблице 1 перечислены основные представители различных групп диуретиков, которые используются в лечении АГ. Их место в ряду антигипертензивных средств существенно различается. Для систематического лечения АГ широко используются тиазидные и сульфаниламидные диуретики. Более мощные петлевые диуретики резервируются для лечения АГ у больных с нарушенной функцией почек, а также для купирования гипертензивных кризов. Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения в лечении АГ. Пожалуй, единственное исключение — спиронолактон, который является средством выбора в лечении АГ, вызванной повышенной секрецией альдостерона при двусторонней гиперплазии коры надпочечников, а также у больных с неоперабельной аденомой коры надпочечников. В большинстве случаев калийсберегающие диуретики применяются для профилактики и лечения гипокалиемии, вызываемой тиазидами или петлевыми диуретиками.

Единственным доступным тиазидным диуретиком в Украине является гидрохлоротиазид. Он вообще относится к наиболее изученным антигипертензивным средствам. Это — препарат-прототип, с эффектами которого сравнивают не только эффекты других диуретиков, но и препаратов иных классов антигипертензивных средств.

В исследованиях 70–80-х гг. обычно использовались высокие дозы гидрохлоротиазида (более 50 мг/сут). Клинические наблюдения позволили установить, что его эффективность почти не увеличивается с повышением дозы, зато частота и тяжесть побочных эффектов нарастают. Так, при ежедневном приеме 12,5 мг гидрохлоротиазида гипотензивный эффект будет составлять 80% от максимально возможного, а назначение 25 мг в сутки обеспечивает практически 100% максимального антигипертензивного действия. Повышение дозы выше 50 мг/сут., во всяком случае, не дает дополнительного эффекта. При комбинированной терапии даже 6,25 мг гидрохлоротиазида может оказаться вполне достаточно для контроля над АГ.

Недостаточная эффективность лечения обычными дозами гидрохлоротиазида может быть связана с имеющейся у пациента хронической почечной недостаточностью (ХПН). У больных ХПН с концентрацией креатинина в плазме выше 0,22 ммоль/л (2,5 мг/дл) эффект при назначении гидрохлоротиазида даже в высоких дозах отсутствует.

Специфической особенностью тиазидных диуретиков является уменьшение экскреции ионов кальция с мочой. Этот эффект усиливается при ограничении потребления натрия с пищей, но ослабевает при употреблении больших количеств поваренной соли. В последние годы тиазиды рекомендуются для лечения АГ у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, или снижение минеральной плотности костей, чаще встречается у женщин после наступления менопаузы, пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, при лечении глюкокортикоидами и в ряде других клинических ситуаций. Главная опасность, которую несет с собой остеопороз — наклонность к переломам костей, в том числе шейки бедренной кости. Рекомендация по первоочередному выбору гидрохлоротиазида основывается на клинических наблюдениях, свидетельствующих, что у больных АГ, леченных тиазидами, частота переломов ниже, чем в группах пациентов, получавших антигипертензивные средства других классов.

Среди сульфаниламидных (тиазидоподобных) диуретиков предпочтение чаще всего отдается хлорталидону. Во-первых, в большинстве клинических исследований использовался именно этот препарат. Во-вторых, среди других диуретиков хлорталидон выделяется сверхдлительным мочегонным эффектом, который продолжается до 24–72 часов. Это имеет большое значение в свете современных требований к оптимальным антигипертензивным средствам: однократный прием при минимальном количестве таблеток (повышается готовность больного соблюдать предписания врача); длительное действие (позволяет гарантировать защиту пациента в наиболее уязвимый промежуток времени — в утренние часы, на которые приходится возникновение сердечно-сосудистых осложнений у значительного числа пациентов); способность улучшать качество жизни (доказано в исследовании TOMHS) и др.

Особое место среди тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. В терапевтической дозе 2,5 мг/сут. диуретический эффект препарата является субклиническим. Главная особенность индапамида заключается в том, что до 80% дозы концентрируется в стенке сосуда. Таким образом, препарат оказывает прямое сосудорасширяющее действие. У больных АГ с диастолическим АД в пределах 100–110 мм рт. ст. монотерапия индапамидом эффективна приблизительно в 70% случаев, причем у 60% пациентов высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном назначении. Для полного проявления антигипертензивного действия препарата требуется не менее 16 недель [2]. При прекращении лечения индапамидом синдром отмены отсутствует: АД несколько увеличивается, но не возвращается к исходному уровню.

В отличие от других тиазидов и тиазидоподобных диуретиков индапамид не вызывает нарушений половой функции, а его способность повышать плазменные уровни холестерина липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

При лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. АД снижается в среднем на 16/10 мм рт. ст. Для сравнения: при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков среднее снижение АД составляет 18/11 мм рт. ст., а при лечении низкими дозами — 13/9 мм рт. ст.

По выраженности мочегонного эффекта петлевые диуретики в 3–4 раза превосходят тиазиды. Они широко применяются при лечении больных с сердечной недостаточностью. В то же время в лечении АГ петлевые диуретики используются намного реже тиазидов. Дело в том, что фуросемид и этакриновая кислота оказывают хотя и выраженный, но кратковременный эффект. В этот период времени экскреция натрия значительно возрастает. Однако, как только действие препарата заканчивается, скорость экскреции натрия быстро снижается до уровня ниже исходного. В результате при однократном применении в течение суток петлевые диуретики не увеличивают суточной экскреции натрия, а их антигипертензивное действие характеризуется транзиторностью. Поэтому они не могут рассматриваться в качестве основных антигипертензивных средств. Более того, складывается впечатление, что и при двукратном приеме фуросемида в течение суток антигипертензивное действие выражено меньше, чем при однократном применении гидрохлоротиазида.

Другими отличиями петлевых диуретиков от тиазидов являются: сохранение эффективности у больных с ХПН; увеличение диуретического эффекта при увеличении дозы; возможность внутривенного введения (фуросемид). Следует подчеркнуть, что, в отличие от тиазидов, петлевые диуретики увеличивают экскрецию кальция с мочой и, следовательно, не могут рассматриваться в качестве препаратов выбора в лечении АГ у больных с остеопорозом.

Антигипертензивный и мочегонный эффект калийсберегающих диуретиков довольно слабый (пожалуй, за исключением спиронолактона в средних и высоких дозах). Поэтому их чаще всего применяют в сочетании с другими диуретическими средствами для профилактики гипокалиемии.

Группа калийсберегающих диуретиков неоднородна по своему составу: если спиронолактон является конкурентным антагонистом альдостерона, то триамтерен взаимодействует с ферментными системами дистальных канальцев почек и не препятствует реализации функций альдостерона. Калийсберегающие диуретики не рекомендуется назначать больным ХПН, если концентрация креатинина в плазме превышает 0,22 ммоль/л (2,5 мг/дл).

Только спиронолактон в средних дозах (100 мг/сут) оказывает отчетливое антигипертензивное действие (АД снижается в среднем на 18/10 мм рт. ст.). Однако его широкое применение сдерживается частым возникновением серьезных побочных эффектов, связанных, прежде всего, с собственной гормональной активностью препарата.

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты диуретиков суммированы в таблице 2. Лечение тиазидными и сульфаниламидными диуретиками в течение месяца приводит к снижению плазменной концентрации калия в среднем на 0,7 ммоль/л. Приблизительно у одной трети больных развивается гипокалиемия, причем плазменная концентрация калия может снижаться в большей степени, чем внутриклеточная. Возникновение гипокалиемии зависит от исходной (до начала лечения) концентрации калия в плазме. Гипокалиемия диагностируется в том случае, если концентрация калия в плазме ниже 3,5 ммоль/л. У отдельных больных отмечаются мышечная слабость, судороги нижних конечностей, нарушения ритма сердца (желудочковая экстрасистолия), но в большинстве случаев какая-либо клиническая симптоматика отсутствует. Однако, несмотря на отсутствие жалоб, необходимо своевременно выявлять и устранять это осложнение. Так, в отдельных обширных исследованиях, посвященных изучению диуретиков, зафиксировано некоторое учащение случаев внезапной смерти. Этот прирост связывают с желудочковой экстрасистолией, обусловленной гипокалиемией.

Профилактика гипокалиемии и других осложнений заключается в:

назначении наименьшей эффективной дозы препарата;
ограничении употребления соли до 2–2,5 г/сут. (88–132 ммоль);
сочетанном применении тиазидов и калийсберегающих диуретиков;
комбинации тиазидов с препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например, b -блокаторами, ингибиторами АПФ;
диетических рекомендациях (больше употреблять продуктов, богатых калием: свежие и сушеные фрукты и овощи — абрикосы, виноград и т. д.; орехи; шоколад и др.; такие советы действительны только для больных с нормальной функцией почек);
назначении препаратов хлорида калия (лучше — микрокапсулированных).

Для диуретиков (в первую очередь тиазидных) характерны следующие побочные явления: мышечная слабость, судороги в мышцах и импотенция. Метаболические нарушения: гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гиперурикемия (вплоть до обострения или возникновения подагры), нарушение углеводного обмена (в особенности при лечении тиазидами в высоких дозах), ухудшение липидного спектра плазмы (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия),— могут развиться при лечении как тиазидными, так и петлевыми диуретиками. Таким образом, перечень побочных реакций у препаратов двух этих групп мало отличается друг от друга. Основные различия сводятся к тому, что петлевые диуретики:

увеличивают выведение кальция с мочой;
гораздо реже вызывают гипергликемию.

Этакриновая кислота в последние годы назначается редко в связи с выраженным ототоксическим действием.

Самый характерный побочный эффект калийсберегающих диуретиков, который, собственно, является продолжением их терапевтического действия — гиперкалиемия. Риск этого осложнения значительно возрастает при сочетанном применении калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ, нестероидными противовоспалительными средствами или препаратами калия.

Спиронолактон может вызвать гинекомастию и снижение либидо у мужчин, нарушение менструаций у женщин. С другой стороны, его иногда применяют по довольно необычному показанию — для лечения гирсутизма. Прием триамтерена иногда приводит к формированию камней в почках, в связи с чем этот препарат лучше не назначать больным мочекаменной болезнью.

Роль и место диуретиков в лечении АГ

Благоприятное влияние диуретиков на смертность больных АГ доказано в контролируемых исследованиях. В 1977 году Американский объединенный комитет по вопросам выявления, диагностики и лечения АГ рекомендовал использовать тиазидные диуретики на первой ступени лечения АГ. 20 лет спустя B. Psaty et al. обобщили результаты 16 плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивалось влияние тиазидных диуретиков, хлорталидона и на течение и исходы АГ (табл. 3). Величины меньше единицы свидетельствуют о снижении вероятности того или иного события в результате медикаментозного вмешательства.

Примечание: высокими считали дозы гидрохлоротиазида и хлорталидона не менее 50 мг/сут.

Не меньшее значение имеет и другой факт: в отличие от b -адреноблокаторов диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ как среднего, так и пожилого возраста (табл. 4, F.Messerli et al., 1998). Это особенно важно для нашей страны, поскольку, с одной стороны, именно люди старших возрастных групп составляют значительную часть больных АГ, с другой — это далеко не самая социально защищенная группа населения.

Следует стремиться к назначению минимальных эффективных доз диуретиков. Массивная диуретическая терапия нередко вызывает чрезмерную компенсаторную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В результате под действием ангиотензина II развивается вазоконстрикция, а под влиянием альдостерона — возрастают потери калия с мочой.

Диуретики с успехом комбинируются с антигипертензивными средствами всех других классов, но наиболее эффективны в сочетании с b -блокаторами или ИАПФ.

Механизм действия сульфонамидных диуретиков - ингибиторов карбоангидразы, петлевых и тиазидных диуретиков

Эти препараты содержат сульфонамидную группу -SО₂NH₂, их можно принимать внутрь. Помимо фильтрации черев клубочки они подвергаются канальцевой секреции. В моче их концентрация выше, чем в крови. Они оказывают действие на клетки со стороны просвета канальцев.

Самой высокой эффективностью обладают петлевые диуретики. Чаще всего используют тиазидные диуретики. Ингибиторы кар-боангидразы больше не используют в качестве мочегонных средств, но им нашли другое применение в медицине, поэтому здесь рассматривается механизм их действия.

а) Ацетазоламид представляет собой ингибитор карбоангидразы (КА), который действует преимущественно на проксимальные извитые канальцы. Механизм его действия можно представить следующим образом. В результате уменьшения количества ионов Н + , доступных для Na + /H + -антилортера, уменьшается реабсорбция Na + . В результате увеличивается экскреция Na + и Н₂O.

Карбоангидраза (КА) ускоряет достижение равновесия между реакцией образования и распада угольной кислоты:
Н + + НСO₃ - Н₂СO₃ Н₂O + СO₂.

В клетках канальцев цитоплазматическая карбоангидраза (КА) необходима для образования ионов Н + (реакция 1), которые секретируются в жидкость, находящуюся в канальцах, в обмен на Na + . Там H + захватывает НСO₃ - карбоангидразу (КА), находящаяся на стороне мембраны, обращенной в просвет канальца, катализирует реакцию 2 (дегидратацию) с образованием Н₂СO₃ и СO₂, которые легко проникают через клеточную мембрану.

В клетках канальцев восстанавливается содержание Н + и НСO₃ - . При угнетении карбоангидразы (КА) эти реакции протекают слишком медленно, поэтому из быстро текущей канальцевой мочи реаб-сорбируется меньшее количество Na + , НСO₃ - и Н₂O. Потеря НСO₃ - приводит к алкалозу. При длительном использовании эффективность ингибиторов карбоангидразы (КА) падает. КАтакжеучаствует в образовании водянистой влаги камер глаза.

К показаниям к применению препаратов этого класса в настоящее время относятся острая глаукома, горная болезнь и эпилепсия.

Дорзоламид можно применять местно, закапывая в глаза для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

б) К петлевым диуретикам относятся фуросемид, пиретанид, торасемид и др. После приема фуросемида внутрь сильный диурез наблюдается в течение часа, но сохраняется лишь в течении 4 ч. Препараты этого класса проявляют свое действие в толстом сегменте восходящей части петли Генле, где они ингибируют Na + /K + /2Cl - -котранспорт. В результате эти электролиты вместе с водой в больших количествах выводятся из организма. Также усиливается выведение Са 2+ и Mg 2+ .

К специфическим побочным эффектам относятся (обратимая) потеря слуха и повышение чувствительности к нефротоксическим препаратам. Показания к применению: отек легких (дополнительный эффект от в/в инъекции при левожелудочковой недостаточности: немедленное расширение емкостных венозных сосудов => снижение преднагрузки); невосприимчивость к тиазидным диуретикам; почечная недостаточность со снижением клиренса креатинина (< 30 мл/мин); профилактика гиповолемической острой почечной недостаточности.

в) К тиазидным диуретикам (бензотиадиазинам) относятся гидрохлортиазид, ксипамид и индапамид. Хлорталидон — фармакологический аналог длительного действия. Эти препараты влияют на дистальные извитые канальцы, где они ингибируют Na + /Cl - котранспортс просветной стороны мембраны клеток канальцев. В результате угнетается реабсорбция NaCl и воды. Почечная экскреция Са 2+ снижается, а Mg 2+ — повышается. Показаниями к применению служат гипертензия, застойная сердечная недостаточность и отеки.

Тиазидные диуретики обычно комбинируют с К + -сберегающими диуретиками триамтереном либо амилоридом.

Побочные эффекты диуретиков сульфонамидного типа:
а) гипокалиемия как следствие повышенной секреции К + в соединительных канальцах и собирательных трубочках (связно с тем, что для обмена на К + становится доступным большее количество Na + );
б) гипергликемия;
в) повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке (гиперурикемия), которая может выпадать в осадоку пациентов, предрасположенных к подагре, т. к. сульфонамидные диуретики конкурируют с уратами за канальцевую систему, секретирующую органические анионы. Кроме того, к побочным эффектам относятся гиповолемия, гипонатриемия, падение концентрации Mg 2+ и Cl - в плазме. Тиазидные диуретики угнетают выведение Са 2+ почками, тогда как петлевые, напротив, увеличивают. Может повышаться уровень липидов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Показания для назначения мочегонных (диуретиков)

Диуретики (салуретики) увеличивают образование мочи (диурез). Строго говоря, этот термин относится к препаратам с прямым воздействием на почки. Основной эффект таких препаратов — усиление экскреции мочи за счет угнетения реабсорбции NaCl и воды.

Наиболее значимые показаниям к применению диуретиков перечислены ниже.

а) Устранение отека. При отеке в тканях происходит избыточное накопление жидкости, главным образом во внеклеточном (интерстициальном) пространстве. Повышенная почечная экскреция Na + и воды после приема диуретика приводит к уменьшению объема плазмы и гемоконцентрации.

В результате этого наряду с концентрацией белка в плазме возрастает и онкотическое давление, жидкость перемещается из интерстициального пространства в капиллярное русло. Количество жидкости, содержащейся в ткани, уменьшается, и отек сходит. Уменьшение объема плазмы и жидкости, содержащейся в интерстициальном пространстве, означает снижение объема внеклеточной жидкости (ВКЖ).

В зависимости от конкретного состояния используют тиазидные и петлевые диуретики, антагонисты альдостерона и осмотические диуретики.

б) Антигипертензивная терапия. Диуретики относятся к препаратам первого выбора для снижения АД. Даже в низкой дозировке они уменьшают общее периферическое сопротивление (без значительного снижения объема ВКЖ) и посредством этого нормализуют АД.

в) Лечение застойной сердечной недостаточности. Снижая периферическое сопротивление, диуретики помогают сердцу выбрасывать кровь (уменьшение постнагрузки); возрастает минутный объем сердца и устойчивость к физической нагрузке. В связи с увеличением экскреции жидкости снижается объем ВКЖ и венозный возврат (уменьшение преднагрузки).

Проходят такие симптомы венозного застоя крови, как отеки голеней и стоп, увеличение печени. В основном используют тиазидные (во можно сочетаниес калийсберегающими) и петлевые диуретики.

г) Профилактика почечной недостаточности. При недостаточности кровообращения (шок), например вторично из-за массивной кровопотери, почки могут прекращать продукцию мочи (анурия). Отток мочи пытаются поддерживать с помощью диуретиков. Показано применение либо осмотических, либо петлевых диуретиков.

Активное применение диуретиков влечет за собой риск возникновения побочных эффектов:
1) снижение ОЦК может привести к гипотензии и коллапсу,
2) в связи с увеличением концентрации эритроцитов и тромбоцитов возрастает риск внутрисосудистого свертывания или тромбоза.

Когда в результате лечения диуретиками происходит значительное уменьшение количества NaCI и воды (снижение объема ВКЖ), организм запускает механизмы компенсации, в частности происходит активация РААС. Из-за снижения ОЦК подвергается опасности почечный кровоток. Это приводит к выделению из почек ренина, который ферментативно катализирует образование ангиотензина I.

Ангиотензин I с помощью АПФ превращается в ангиотензин II. Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона. Этот минералокортикоид вызывает реабсорбцию NaCI и воды в почках и тем самым противодействует эффекту диуретиков. Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II повышают эффективность диуретиков, предотвращая этот дисрегуляторный ответ.

Калийсберегающие диуретики - триамтерен и амилорид. Ингибиторы карбоангидразы и антагонисты вазопрессина

Триамтерен и амилорид — калийсберегающие диуретики. Эти препараты вызывают легкое усиление экскреции NaCl и обладают противокалийуретическими свойствами. Амилорид является производным пиразиноилгуанидина, триамтерен — производным птеридина. Оба препарата — органические основания, транспортируемые в проксимальный каналец, где они блокируют реабсорбцию Na' в конце дистального канальца и собирающего протока. Однако, поскольку задержка Na+ при СН происходит в более проксимальных участках нефрона, амилорид и триамтерен неэффективны в достижении фактически отрицательного баланса Na+ при монотерапии у пациентов с СН.

Оба препарата имеют одинаковый механизм действия. Существуют доказательства того, что амилорид блокирует натриевые каналы в полостной мембране основных клеток в конце дистального канальца и собирающего протока, вероятно, вследствие конкуренции с Na+ из-за отрицательно заряженных областей в натриевом канале. Блокада этих каналов приводит к гиперполяризаци полостной мембраны канальца, что уменьшает электрохимический градиент, обеспечивающий движущую силу секреции К+ в просвет канальца. Амилорил и родственные ему соединения также ишибируют антипортеры Na+/H+ в эпителиальных клетках почек и во многих других клетках, но только в концентрациях, которые выше применяемых в клинической практике.

Ингибиторы карбоангидразы

Карбоангидраза, металлофермент цинка, играем важную роль в резорбции NaHCO3 и секреции кислоты в проксимальном канальце. Несмотря на то что ингибиторы карбоангидразы являются слабыми диуретиками, например ацетазоламил, они мощно ингибируют карбоангидразу, что приводит к почти полному прекращению резорбции NaHCO3 в проксимальном канальце. В связи с этим у пациентов с СН можно только временно применять эти препараты для коррекции метаболического алкалоза, возникающего в виде феномена сокращения в ответ на введение других диуретиков. При повторном применении данные препараты могут вести к метаболическому ацидозу, а также к серьезной гипокалиемии.

Повышенный уровень гормона гипофиза АВП у пациентов с СН приводит к росту системного сосудистого сопротивления и созданию положительного водного баланса. Клеточные эффекты АВП опосредованы взаимодействием с 3 типами рецепторов: Vla, V1b и V2. V1а-рецептор служит посредником вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов и стимуляции факторов роста миокарда, V1b-рецептор регулирует секрецию АКТГ в передней доле гипофиза, а V2-рецептор регулирует антидиуретические эффекты, заставляя аденилниклазу увеличивать скорость внедрения водных каналов везикул (аквапорипов) в апикальную мембрану.

Избирательные антагонисты V1a-peцепторов блокируют сосудосуживающее действие АВП в гладкомышечных клетках периферических сосудов, в то время как избирательные антагонисты V2-рецепторов тормозят внедрение водных каналов аквапорипов в апикальные мембраны клеток эпителия собирающего протока, тем самым снижая его способность резорбировать воду. Комбинированные антагонисты V1a-V2-рецепторов вызывают снижение системного сосудистого сопротивления и предупреждают развитие дилюционной гипонатриемии у пациентов с СН.

Антагонисты АВП, или ваптаны, были разработаны для избирательного блокирования V2-рецепторов (толваптан (ОРС-41061), ликсиваптап, сатаваптан) или неизбирательного блокирования V1a-V2-рецепторов (кониваптан). Эти антагонисты АВП увеличивают объем мочи, снижают се осмотическую концентрацию и не влияют на суточную экскрецию натрия. Кониваптан (YM097) является двойным антагонистом АВП, обладающим и К) раз большим сродством к V1a-рецептору по сравнению с V2-рецептором, и доступен для применения в/в и per as, в то время как три другие препарата — только для приема per os.

У пациентов с симптомами объемной перегрузки толваптан и кониваптан значительно увеличивают экскрецию свободной воды и осмоляльность плазмы, снижают массу тела, облегчают симптомы застоя и умеренно повышаю!' концентрацию натрия в сыворотке. Клиническое исследование ACTIV in CHF (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) показало, что толваптан вместе с диуретиком приводит к значительному снижению массы тела вследствие потери жидкости при нормализации уровня натрия в сыворотке у пациентов с СН в стационаре. При этом не возникало дисбаланса электролитов или ухудшения функции почек.

Результаты исследования показали, что добавление толваптана per os (3 мг/сут) к стандартной в/в терапии у пациентов, госпитализированных с декомпенсированной ОСИ, и продолжение приема после выписки не влияло ни на смертность от ССЗ или число госпитализаций с СН (ОР 1,04; 95% ДИ 0,95-1,14; р = 0,55), ни па вторичные конечные точки (госпитализация и смертность от ССЗ и прогрессирование СН).

Однако применение толваптана существенно повлияло па вторичные конечные точки: уменьшились одышка (по оценке пациентов) в течение первых суток, масса тела через 1 день терапии и отеки — через 7 дней. Прием толваптана вызывал сильную жажду и сухость во рту, по частота возникновения основных побочных эффектов в группе лечения и в контрольной группе была одинакова. Результаты предыдущих исследований кониваптана также показали улучшение водного баланса, баланса осмотически активных веществ и гемодинамического профиля у пациентов с признаками и симптомами декомпенсации СП. Кониваптан при в/в введении является первым антагонистом АВП, одобренным U.S. Food and Drug Administration (FDA) для лечения норволемической гипонатриемии в стационаре. В настоящее время кониваптан еще не одобрен для применения у пациентов с СН.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Основные группы мочегонных препаратов по механизму действия

Диуретики – широкая группа лекарственных средств, предназначенных для выведения жидкости из организма. В конечном итоге они стимулируют образование мочи и ее выведение, но их механизм действия отличается, поскольку они могут относиться к разным фармакологическим группам.

Специфика механизма действия диуретиков

Диуретики специфическим образом воздействуют на почки. Мочегонный эффект достигается за счет воздействия на эпителий почечных канальцев, ферменты и гормоны, от которых зависит работа мочевыделительной системы. Они замедляют обратное всасывание жидкости, поэтому моча накапливается быстрее и, следовательно, быстрее выводится из организма.

Препараты широко применяются для снижения артериального давления у людей пожилого возраста и лиц с сердечной недостаточностью благодаря свойству нормализовывать давление за счет уменьшения объема крови. Также они используются для ликвидации отечности при заболеваниях почек, печени, сердечно-сосудистой системы и других болезнях, когда необходимо снизить содержание жидкости в тканях.

Диуретики влияют на процессы выведения калия, магния, фосфатов, хлора и бикарбонатов, поэтому их длительный прием приводит к проявлению соответствующих побочных эффектов.

Классификация диуретиков

Действие диуретиков определяется их физико-химическими свойствами, характером воздействия на участки нефрона (структурная единица почки, участвующая в образовании мочи).

Петлевые диуретики

Оказывают воздействие на кортикальный сегмент петли Генле, выводят натрий. Длительный прием вызывает увеличение концентрации в плазме крови мочевой кислоты.

Прием петлевых диуретиков показан при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (ХСН, повышение АД, гипертонический криз), почечной недостаточности в остром и хроническом течении, циррозе печени, сопровождающемся отеками, повышенном содержании кальция в крови и моче, отеке легких, интоксикациях.

Причем острая сердечная недостаточность прямое показание к внутривенному введению петлевых диуретиков.

Препараты, относящиеся к петлевым диуретикам:

Противопоказания: низкое содержание натрия в крови, аллергия на сульфаниламиды (при назначении фуросемида, например, препарата «Лазикс»)), отсутствие мочи в мочевом пузыре или так называемая анурия при острой почечной недостаточности, когда разовый прием препарата не дает должного эффекта.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Тиазидные диуретики являются производными бензотиадиазина, т.е. содержат бензольное и тиазиновое кольцо, и воздействуют на начальную часть дистального канальца. Тиазидоподобные диуретики оказывают такое же действие.

Увеличивая выработку мочи, они непосредственно влияют на кровоток. Под действием активных веществ сосуды в меньшей степени реагируют на сосудосуживающие препараты, но усиливается их реакция на ганглиоблокаторы – снижается артериальное давление. Периферическое сопротивление сосудов за счет расслабления их стенок уменьшается, как и нагрузка на миокард, легочный круг кровообращения. Это позволяет бороться с застойными явлениями в легких.

Одним из эффективных тиазидных диуретиков является Гипотиазид. Он имеет средний мочегонный эффект. А яркий представитель тиазидоподобных лекарственных средств – Индапамид.

Показаниями к их применению служат: артериальная гипертензия, несахарный диабет, предменструальный синдром, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, субкомпенсированная глаукома.

К противопоказаниям относят повышенную чувствительность к сульфаниламидным лекарственным препаратам, подагру, повышенное содержание кальция в организме, но пониженное содержание калия и натрия (натрийурез менее выражен, чем при применении петлевых диуретиков), 1 триместр беременности и период лактации.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики не эффективны при почечной недостаточности. ХПН является противопоказанием.

Калийсберегающие диуретики

Их действие сосредоточено в той области дистальных канальцев, где происходит обмен ионов натрия и кальция. Они также, как петлевые и тиазидные диуретики способствуют диурезу натрия, но не вызывают понижения уровня калия, поэтому показаны при гипокалиемии. Кроме того, они вызывают уменьшение экскреции магния и кальция.

Различают конкурентные антагонисты альдостерона:

и блокаторы натриевых каналов:

Препараты оказывают слабый диуретический эффект и применяются для профилактики гипокалиемии при использовании других типов диуретиков.

Противопоказанием служит гиперкалиемия и почечная недостаточность, так как риск превышения нормального уровня калия в этом случае увеличивается.

К ингибиторам карбоангидразы относят препараты, которые воздействуют на проксимальный каналец. Это в первую очередь Диакарб, содержащий ацетазоламид. Этот препарат имеет диуретический, противоглаукомный и противоэпилептический эффект. Однако диуретический эффект слабый. Он тормозит реабсорбцию натрия не более чем на 3%, но способен вызвать гипокалиемию и ацидоз.

Также к этой группе относятся комбинированные препараты:

Как диуретические средства, ингибиторы карбоангидразы используются редко. Основные показания к их применению:

острая глаукома;
повышение внутричерепного давления;
эпилепсия;
лейкозы и лечение цитостатиками, сопровождающиеся повышением уровня мочевой кислоты в крови.

Выбирает диуретический препарат врач после соответствующего обследования. Из-за мощного воздействия этих препаратов на организм, большого количества противопоказаний и побочных эффектов самостоятельное лечение запрещено.

Основным принципом выбора препарата является назначение наиболее слабого из диуретиков, действия которого достаточно для достижения требующегося эффекта. Комбинация диуретиков с разным механизмом действия применяется при недостаточной эффективности монотерапии.

Читайте также: