Механизм действия непрямых симпатомиметиков

Обновлено: 23.04.2024

Эфедрин( в названии не будет стоять тип рецептора) – препарат пресинаптического действия. Эффект обусловлен высвобождением норадреналина.

Механизм действия эфедрина:

1. увеличение выброса норадреналина из гранул имеющихся запасов медиатора из симпатических нервных окончаний. Подтверждением его непрямого типа действия является феномен тахифилаксии.

2. блокада МАО( локализована на везикулах митохондрий в пресинаптической мембране)

3. прямое действие на рецепторы, так как по структуре эфедрин напоминает норадреналин( фенилалкиламин)

в отличие от адреналина не содержит в 3 и 4 положении кольца ОН – группы. Менее полярен, то есть обладает еще и центральным действием.

По эффектам эфедрин отличается от адреналина и норадреналина:

1.значительно менее активен( в 100 раз меньше активность)

2.действие более продолжительно

3.более стоек, может быть использован в виде таблеток, так как не разрушается КОМТ

4.действует на ЦНС( так как нет ОН - групп):

· на кору больших полушарий оказывает психостимулирующее действие – усиление умственных способностей, вызывает эйфорию

· оказывает влияние на центры продолговатого мозга – возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров

во всем остальном повторяет эффекты адреналина. Но артериальное давление повышается( центральный и периферический механизм), но не вызывает рефлекторной брадикардии.

5.эфедрин не будет активен в условиях денервации( при перерезке нервного волокна) – например после применения симпатолитиков.

Показания:

1.местно – ринит, коньюктивит, для осмотра глазного дна

2.резорбтивно – лечение бронхиальной астмы в сочетании со спазмолитиками миотропного действия

3.гипотония – нетяжелый шок, коллапс

4.при нарушении атриовентрикулярной проводимости

5.энурез( повышает тонус сфинктеров)

6.при нарколепсии( понижает сонливость)

7.для профилактики коллапса при спинномозговой анестезии

Адренонегативные вещества( уменьшают работу адреносинапса).

Бывают прямого и непрямого типа действия.

Прямого типа действия – адреноблокаторы.

Классифицируются в зависимости от того, какой тип рецепторов они блокируют.

α – адреноблокаторы.

Вещества, которые обладают сродством к альфа – рецепторам, но при этом не обладают внутренней активностью, то есть они экранируют этот тип рецепторов от действия медиатора норадреналина и гормона адреналина.

Блокируют постсинаптические α₁, пресинаптические α₂ и внесинаптические α₂. Все группы обладают особенностями:

1.они лучше блокируют эффекты адреналина, который циркулирует в крови, нежели норадреналина, который выделяется в нервных окончаниях

2.они извращают эффект адреналина на артериальное давление( оно падает при действии адреналина)

Неизбирательные α – блокаторы – дегидрированные алкалоиды спорыньи. Возникает α₁ α₂ – блок.

α₁ – блокаторы – празозин и доксазозин( кардура – для урологии)

1.блокируют постсинаптические α₁ и внесинаптические α₂ в толще сосудов, вызывая расширение сосудов кожи, слизистых. Таким образом, снижается общее периферическое сопротивление, следовательно артериальное давление тоже снижается. Но оказалось, что все препараты вызывают рефлекторную тахикардию. Это недостаток.

Поэтому стали искать обходные пути.

· Для лечения повышенного артериального давления создать избирательные α₁ – блокаторы( α₂ – пресинаптические осуществляют отрицательную обратную связь), а α₁ α₂ – блокаторы их блокируют и нарушают отрицательную обратную связь. Следовательно норадреналин будет истекать и вести к тахикардии)

· Для лечения гипертонической болезни αβ – адреноблокаторы( β – чтобы сердце не отвечало тахикардией)

Это следующие препараты:

Показания к применению α – блокаторов:

1.спазм периферических сосудов( болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит – особенно у курильщиков, так как идет нарушение кровоснабжения)

2.при плохо заживающих трофических язвах

3.при дегенеративных изменениях роговицы

4.при нарушениях мозгового кровообращения – ницерголин.

5.при диэнцефальных кризах. Используется препарат центрального действия. При синдроме отмены – пирроксан

6.специфическое показание – препарат выбора. Фоехромоцитома – гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников, много адреналина, то есть приступы тахикардии, повышенное артериальное давление.

7.для лечения гипертонической болезни. Гораздо эффективнее α₁ и αβ – блокаторы, так как не будет тахикардии

8.для купирования гипертонического криза. Празозин(α₁) – возможен эффект первой дозы – может возникнуть резкое падение артериального давления – ортостатический коллапс. Назначают на ночь, чтобы пациент не вставал до утра и 0.5 дозы.

9.при хронической сердечной недостаточности – связан с расширением периферических сосудов, то есть уменьшается венозный возврат к сердцу и таким образом снижается нагрузка на сердце

β – блокаторы.

Вещества, которые обладают сродством к β – рецепторам, но не обладают внутренней активностью и устраняют эффекты адреналина и норадреналина на эти рецепторы.

I. Неизбирательные β – блокаторы:

· Тимолол( используется для лечения глаукомы)

II. Кардиоселективные β₁ – блокаторы

· Ацебутолол( а адреномиметической активностью)

· Цемепролол( с β₂ – миметической активностью)

1.устраняют эффекты адреналина на бронхи, матку, обмен веществ.

Наиболее важные эффекты оказываются на сердечно – сосудистую систему:

I. Антиангинальное действие – противоишемический эффект обусловлен тем, что β – блокаторы блокируя β₁ – рецепторы, уменьшают его работу и энергетические траты, то есть снижают потребность сердца в кислороде, но при этом блокируя β₂ – рецепторы ухудшают коронарный кровоток, что нежелательно.

Обладают антиоксидантным действием.

Обладают антиагрегантным действием – за счет способности усиливать секрецию простациклина из эндотелия сосудистой стенки.

Перераспределяют кровоток из здоровых областей в ишемизированные.

Все это находит применение при лечении стенокардии напряжения.

Если назначить анаприлин при стенокардии вазоспастической – мы ухудшим ситуацию за счет спазма.

Блок β₁ – рецепторов проводящей системы сердца. Препарат снижает возбудимость, проводимость и автоматизм, что может быть использовано для лечения аритмий, вызванных повышенной чувствительностью сердца к катехоламинам( при тиреотоксикозе, наркозе фторотаном, отравлении сердечными гликозидами). Очень опасны при блокадах

III. Антигипертензивное действие.

Механизм гипотензивного действия β – блокаторов.

1. блок β₁ – рецепторов сердца, следовательно, уменьшение минутного и ударного объемов

поэтому данная группа наиболее эффективна при гиперкинетической гипертонии( при которой играет роль увеличенная работа сердца). У больных, как правило, повышено систолическое давление.

2. Блок β₁ β₂ – рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к уменьшению секреции ренина, что приводит к уменьшению образования ангиотензина2, который суживает сосуды, уменьшая при этом ОЦК. Эффективно и при почечной гипертонии, и при гиперкинетической.

3. влияние на величину артериального давления β – блокаторов в разные сроки их применения. В первые дни их применения наблюдается и превалирует блок β₂ – рецепторов сосудов коронарных, скелетных мышц, которые на выключение рецепторов реагируют сужением, благодарячему общее периферическое сопротивление возрастает, но артериальное давление падает. При недельном и более курсе лечения общее периферическое сопротивление тоже снижается( вместе со снижением ОЦК и МОК), за счет превалирования в общей картине снижения артериального давления влияния на сердце, уменьшение секреции ренина, а также за счет способности β – блокаторов стимулировать выработку эндотелием сосудов простациклина( мощный вазодилататор и антиагрегант).

4. для липотропных препаратов( анаприлин) важно их действие на ЦНС – седативное( уменьшение эмоциональной реакции).

Показания к применению.

1. спазм периферических сосудов( болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит – особенно у курильщиков, так как идет нарушение кровоснабжения)

2. при плохо заживающих трофических язвах

3. при дегенеративных изменениях роговицы

4. для лечения глаукомы( в основном используют тимолол)

5. анаприлин применяют как дневной «транквилизатор». Для всех гипертоников полезно назначать его для устранения эмоциональной составляющей.

Побочные эффекты.

Особенно характерны для неселективных и обусловлены их широким спектром действия. Как правило, ненужные эффекты на β₂ – рецепторы.

· Уменьшение ритма сердечных сокращений

· Уменьшение сократимости – отрицательный инотропный эффект (отрицательный эффект при сердечно – сосудистой недостаточности). Препараты выбора: средства с внутренней адрено – или симпатомиметической активностью.

· Блок β₂ – рецепторов в гладких мышцах бронхов( спазм), сосудах сердца, скелетных мышц( уменьшение коронарного, периферического кровообращения)

· β₂ - блокаторы опасны для беременных( усиливают сокращение беременной матки и создают угрозу выкидыша)

· влияние на обмен: липидный – блок β₂ – рецепторов ведет к накоплению в крови атерогенных липидов( ТАГ, ЛПНП); углеводный – тормозит распад гликогена в печени, скелетных мышцах, что приводит к уменьшению уровня глюкозы в крови. При этом устраняет компенсаторную тахикардию на гипогликемию.

· Синдром «отмены». Происходит по механизму up – регуляции. Нельзя отменять препарат сразу. Иначе может привести к инфаркту.

Адреномиметики: список препаратов альфа и бета типа

Из статьи вы узнаете о препаратах-адреномиметиках, видах, показаниях и противопоказаниях к назначению, побочных эффектах лекарственных средств.

Общая информация

В организме человека все внутренние органы, ткани снабжены альфа- и бета- рецепторами, которые представляют собой особые белковые молекулы на мембранах клеток.

Адреномиметики – это биологически активные вещества, контактирующие с адренорецепторами внутренних органов, сосудов, меняя возбудимость и проводимость нервных волокон, вызывая метаболические и функциональные изменения в организме. Стимуляция или торможение работы происходит в результате контакта и зависит от вида рецепторов.

Агонисты альфа-рецепторов – симпатомиметики, которые суживают сосуды, купируют отеки, стимулируют белковый синтез.

Бета-адреномиметики – увеличивают силу и частоту сокращений сердца, артериальное давление, расслабляют гладкие мышцы бронхов, просвет капилляров.

Альфа-адреномиметики

Препараты группы обладают специфическим, селективным действием и непрямым влиянием на рецепторы внутренних органов. Альфа-адреномиметики оказывают сильный противошоковый эффект благодаря повышению сосудистого тонуса, спазма мелких капилляров и артерий, поэтому применяются при лечении гипотонии, коллапсе разной этиологии.

Препараты адреномиметики обладают химической структурой, которая аналогична гормонам стресса, могут имитировать адреналин и норэпинефрин. Действие альфа-адреномиметиков укладывается в специфическую триаду:

сосудистый спазм;
остановка кровотечения;
открытие воздухоносных путей к легким.

Таким образом, в основе механизма действия лекарственных средств лежит контакт с постсинаптическими рецепторами нервной системы, проникновение через гематоэнцефалический барьер головного мозга, снижение синтеза медиаторов, которые попадают в синаптическую щель.

Показания к назначению

Адреномиметики, контактирующие с альфа-рецепторами любого класса, рекомендованы для лечения следующих патологических состояний:

острая сосудистая недостаточность любого генеза с тенденцией к коллапсу;
внезапная остановка сердца;
приступ бронхиальной астмы;
гипертонический криз;
глаукома;
аллергический ринит;
гипогликемическая кома.

Список препаратов

Все альфа-адреномиметики напоминают друг друга по эффектам, которые оказывают (сужение сосудов, расширение бронхов, повышение АД, уменьшение бронхиальной секреции, выделении секрета в носовой полости), но отличаются по силе действия и продолжительности достигнутого результата. Они составляют большую группу лекарств, в которой есть разновекторные препараты, работающие с разными точками приложения.

Гипотензивные средства

Альфа адреномиметики подгруппы влияют на центральные механизмы регулирования артериального давления, корректируют тонус артерий мелкого и среднего калибра, уменьшают ЧСС, снижают нагрузку на миокард.

Наиболее популярен – препарат Метилдопа (209 рублей).

Кроме того, активно используют:

Название препарата	Стоимость в рублях
Клофелин	41
Гуанфацин (Эстулик)	147
Катапресан	80 евро в интернет-аптеках
Допегит	195

Противоотечные средства

Альфа адреномиметики группы демонстрируют сосудосуживающее действие, устраняя отек тканей слизистой носа, глаз, ЛОР-органов, позволяют очистить носовые ходы, убрать красноту конъюнктивы, снять гиперсекрецию слизи в верхних дыхательных путях, освободить барабанную перепонку от воспалительного экссудата.

Самый популярный препарат – Нафтизин (9 рублей).

Другие средства группы:

Название препарата	Стоимость в рублях
Галазолин	32
Ксилометазолин	18
Визин	315
Санорин	89
Бримонидин	410

Противоглаукомные адреномиметики

Препараты-адреномиметики снижают внутриглазное давление, оказывая влияние на рецепторы сосудов и радиальную мышцу глаза. Самый известный – Адреналин (45 рублей).

Название препарата	Стоимость в рублях
Дипивефрин	153
Эпинефрин	73
Фенилэфрин	154
Офтан	65

Кроме того, есть премедикационные препараты-адреномиметики, например, Мезатон (93 рубля), который оказывает антиаллергическое, антишоковое и антитоксическое действие. Назначается перед операциями, для снятия интоксикации, острой аллергии, коллапса, декомпенсированного шока, повышает давление на длительный срок.

Противопоказания

Альфа-адреномиметики имеют общие и частные противопоказания к назначению:

индивидуальная гиперчувствительность к компонентам;
нарушение функции печени и почек;
ОНМК;
ОИМ;
гипотония с тенденцией к коллапсу (исключение составляет Мезатон и его аналоги);
возраст до 18 лет;
беременность;
лактация;
атеросклероз;
депрессия;
нарушение ритма и проводимости сердечной мышцы;
сахарный диабет;
эпилепсия;
атрофический ринит;
острый, аллергический ринит;
синуситы;
отит среднего уха;
евстахиит;
тиреотоксикоз;
аденома простаты.

Побочные эффекты

Среди наиболее серьезных негативных последствий от некорректного приема альфа-адреномиметиков отмечены:

гиперчувствительность к компонентам;
симптомы интоксикации;
подташнивание;
мигрень;
высокое АД;
учащенное сердцебиение;
бессонница;
головокружение, предобмороки;
местное раздражение слизистых, гиперемия, жжение.

Назначение препаратов группы альфа-адреномиметиков одновременно с ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами, может приводить к повышению АД.

Бета-адреномиметики

К препаратам группы относятся средств, которые возбуждают бета-рецепторы в матке, бронхах, скелетных и гладких мышцах. Бета-адреномиметики могут быть селективными и неселективными, но механизм их действия сводится к активации мембранного фермента аденилатциклазы, увеличению количества внутриклеточного кальция.

Бета-адреномиметики используют в лечении брадикардии, атриовентрикулярной блокады. Эффекты, которые демонстрируют лекарства:

улучшение проводимости миокарда и бронхов;
активация гликогенолиза в печени и мышцах;
снижение тонуса матки;
учащению пульса;
балансировки микроциркуляции внутренних органов;
расслабление сосудистой стенки.

Показания для приема

Бета-адреномиметики избирательного и общего действия назначают в случае:

астмоидных состояний;
угрозы выкидыша на любом сроке беременности;
острой сердечной недостаточности;
атриовентрикулярной блокады сердечной мышцы.

Бета-адреномиметики эффективно применяются для лечения острой дыхательной и сердечной недостаточности, при угрозе преждевременных родов. Самым популярным можно назвать Вольмакс (59 рублей). Наиболее часто используют следующие препараты:

Орципреналин (Алупент) – расслабляет гладкую мускулатуру матки, препятствуя выкидышу или преждевременным родам, снимает спазм бронхов. Цена – 5 410 рублей.
Добутамин – кардиотоник, стоимость – 389 рублей.
Сальметерол – подавляет синтез гистамина, снимает спазм бронхов. Цена – 433 рубля.
Гинипрал – снимает гипертонус матки. Цена – 233 рубля.

Общими рамками ограничения к использованию бета-адреномиметиков считают:

ИБС;
ОИМ;
кардиогенный шок;
тампонада сердца;
стеноз аортального клапана;
артериальная гипертензия;
декомпенсированная ХСН;
гиповолемия;
индивидуальная непереносимость компонентов;
аритмии, атриовентрикулярная блокада;
тиреотоксикоз;
гипертиреоз;
нарушение работы печени, почек;
сахарный диабет.

Бета-адреномиметики имеют общие негативные последствия от приема:

симптомы интоксикации;
подташнивание;
приступы ишемии;
нарушение сердечного ритма;
внезапная остановка сердца
гипокалиемия;
колебания АД;
кардиосклероз;
бронхоспазм;
гипертермия неясного генеза;
флебит;
кожные сыпи;
отек Квинке;
мигрень;
тремор;
повышенная раздражительность.

Профилактика для улучшения эффективности

Чтобы результативность терапии адреномиметиками разных групп была максимальной, используют следующие приемы:

сбалансированный рацион;
нормальный питьевой баланс;
двигательная активность;
правильная дозировка препаратов после консультации с лечащим врачом;
диспансеризация для скринингового обследования общего состояния здоровья.

Выполнение простых правил – гарантирует результат.

Адреномиметики: бета и альфа, действие, препараты, применение

Адреномиметики составляют большую группу фармакологических препаратов, которые оказывают стимулирующее действие на адренорецепторы, расположенные во внутренних органах и стенках сосудов. Эффект от их влияния определяется возбуждением соответствующих белковых молекул, что вызывает изменение метаболизма и функционирования органов и систем.

Адренорецепторы имеются во всех тканях организма, они представляют собой специфические белковые молекулы на поверхности мембран клеток. Воздействие на адренорецепторы адреналина и норадреналина (естественных катехоламинов организма) вызывает самые разные терапевтические и даже токсические эффекты.

При адренергической стимуляции может происходить как спазм, так и расширение сосудов, расслабление гладкой мускулатуры или, наоборот, сокращение поперечнополосатой. Адреномиметики изменяют секрецию слизи железистыми клетками, усиливают проводимость и возбудимость мышечных волокон и т. д.

Эффекты, опосредованные действием адреномиметиков, очень разнообразны и зависят от вида рецептора, который в конкретном случае стимулируется. В организме представлены α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецепторы. Влияние и взаимодействие адреналина и норадреналина с каждой из этих молекул представляют собой сложные биохимические механизмы, на которых мы не будем останавливаться, уточнив лишь наиболее важные эффекты от стимуляции конкретных адренорецепторов.

Рецепторы α1 расположены преимущественно на мелких сосудах артериального типа (артериолах), а стимуляция их приводит к сосудистому спазму, уменьшению проницаемости стенок капилляров. Результатом действия препаратов, стимулирующих эти белки, становится повышение артериального давления, уменьшение отека и интенсивности воспалительной реакции.

α2-рецепторы имеют несколько иное значение. Они чувствительны и к адреналину, и к норадреналину, но соединение их с медиатором вызывает обратный эффект, то есть, связавшись с рецептором, адреналин вызывает уменьшение собственной секреции. Воздействие на молекулы α2 приводит к уменьшению артериального давления, расширению сосудов, усилению их проницаемости.

Преимущественной локализацией β1–адренорецепторов считается сердце, поэтому и эффект от их стимуляции будет состоять в изменении его работы – усиление сокращений, возрастание пульса, ускорение проводимости по нервным волокнам миокарда. Результатом β1-стимуляции также будет увеличение артериального давления. Кроме сердца, рецепторы β1 расположены в почках.

β2-адренорецепторы имеются в бронхах, а активация их вызывает расширение бронхиального дерева и снятие спазма. β3-рецепторы присутствуют в жировой ткани, способствуют распаду жира с выделением энергии и тепла.

Выделяют разные группы адреномиметиков: альфа- и бета-адреномиметики, препараты смешанного действия, селективные и неселективные.

Адреномиметики способны сами связываться с рецепторами, полностью воспроизводя эффект от эндогенных медиаторов (адреналин, норадреналин) – препараты прямого действия. В других случаях лекарство действует опосредованно: усиливает выработку естественных медиаторов, препятствует их разрушению и обратному захвату, что способствует повышению концентрации медиатора на нервных окончаниях и усилению его эффектов (непрямое действие).

Показаниями к назначению адреномиметиков могут стать:

Острая сердечная недостаточность, шок, внезапное падение артериального давления, остановка сердца;
Бронхиальная астма и другие заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся бронхоспазмом; острые воспалительные процессы слизистой носа и глаз, глаукома;
Гипогликемическая кома;
Проведение местной анестезии.

Неселективные адреномиметики

Адреномиметики неселективного действия способны возбуждать и альфа-, и бета-рецепторы, вызывая широкий спектр изменений во многих органах и тканях. К ним относятся адреналин и норадреналин.

Адреналин активирует все виды адренорецепторов, но считается преимущественно бета-агонистом. Его основные эффекты:

Сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и увеличение просветов сосудов мозга, сердца и мышц;
Повышение сократительной способности миокарда и частоты сокращений сердца;
Расширение просветов бронхов, уменьшение образования слизи бронхиальными железами, снижение отека.

Адреналин применяется в основном в целях оказания скорой и неотложной помощи при острых аллергических реакциях, в том числе, анафилактическом шоке, при остановке сердца (внутрисердечно), гипогликемической коме. Адреналин добавляют к анестезирующим препаратам для увеличения длительности их действия.

Эффекты норадреналина во многом схожи с адреналином, но меньше выражены. Оба средства одинаково влияют на гладкую мускулатуру внутренних органов и обмен веществ. Норадреналин повышает сократимость миокарда, сужает сосуды и увеличивает давление, но частота сердечных сокращений может даже уменьшиться, что обусловлено активацией других рецепторов клеток сердца.

Основное применение норадреналина ограничивается необходимостью подъема артериального давления в случае шока, травмы, отравления. Однако следует быть осторожными из-за риска гипотонии, почечной недостаточности при неадекватном дозировании, некроза кожи в месте введения вследствие сужения мелких сосудов микроциркуляторного русла.

Альфа-адреномиметики представлены препаратами, действующими, главным образом, на альфа-адренорецепторы, при этом они бывают селективными (только на один вид) и неселективными (действуют и на α1, и на α2-молекулы). Неселективным препаратов считается норадреналин, который стимулирует также бета-рецепторы.

К селективным альфа1-адреномиметикам относят мезатон, этилэфрин, мидодрин. Препараты этой группы оказывают хороший противошоковый эффект за счет повышения сосудистого тонуса, спазма мелких артерий, поэтому назначаются при выраженной гипотонии и шоке. Местное применение их сопровождается сужением сосудов, они могут быть эффективны при лечении аллергического насморка, глаукомы.

Средства, вызывающие возбуждение альфа2-рецепторов более распространены ввиду возможности преимущественно местного применения. Самыми известными представителями этого класса адреномиметиков считаются нафтизин, галазолин, ксилометазолин, визин. Эти препараты широко применяют для лечения острых воспалительных процессов носа и глаз. Показаниями для их назначения служат аллергические и инфекционные риниты, синуситы, конъюнктивит.

Ввиду быстро наступающего эффекта и доступности указанных средств, они пользуются большой популярностью как лекарства, способные быстро избавить от такого неприятного симптома как заложенность носа. Однако стоит быть внимательными при их применении, ведь при неумеренном и длительном увлечении подобными каплями развивается не только лекарственная устойчивость, но и атрофические изменения слизистой, которые могут носить необратимый характер.

Возможность местных реакций в виде раздражения и атрофии слизистой, а также системного влияния (повышение давления, изменение ритма сердца) не позволяет применять их длительно, а также они противопоказаны для грудных детей, лиц с гипертонией, глаукомой, диабетом. Понятно, что и гипертоники, и диабетики все же пользуются теми же каплями для носа, что и все остальные, но им стоит быть очень осторожными. Для детей производятся специальные средства, содержащие безопасную дозу адреномиметика, а мамы должны следить, чтобы ребенку не досталось лишнего их количества.

Селективные альфа2-адреномиметики центрального действия оказывают не только системное влияние на организм, они могут проходить сквозь гемато-энцефалический барьер и активировать адренорецепторы непосредственно в головном мозге. Основные их эффекты таковы:

Понижают артериальное давление и частоту сокращений сердца;
Нормализуют сердечный ритм;
Оказывают успокоительное и выраженное обезболивающее действие;
Снижают секрецию слюны и слезной жидкости;
Уменьшают секрецию воды в тонкой кишке.

Широко распространены метилдопа, клофелин, гуанфацин, катапресан, допегит, которые используются в лечении артериальной гипертензии. Способность их снижать выделение слюны, давать анестезирующий эффект и успокаивать позволяет применять их в качестве дополнительных препаратов при проведении наркоза и в виде анестетиков при спинальной анестезии.

Бета-адренорецепторы находятся преимущественно в сердце (β1) и гладких мышцах бронхов, матки, мочевого пузыря, стенках сосудов (β2). β-адреномиметики могут быть селективными, воздействующими только на один вид рецепторов, и неселективными.

Механизм действия бета-адреномиметиков связан с активацией бета-рецепторов сосудистых стенок и внутренних органов. Главные эффекты этих средств состоят в повышении частоты и силы сокращений сердца, увеличении давления, улучшении сердечной проводимости. Бета-адреномиметики эффективно расслабляют гладкие мышцы бронхов, матки, поэтому успешно применяются в терапии бронхиальной астмы, угрозы выкидыша и повышенного тонуса матки при беременности.

К неселективным бета-адреномиметикам относится изадрин и орципреналин, стимулирующие β1 и β2-рецепторы. Изадрин используют в неотложной кардиологии для увеличения частоты сердечных сокращений при сильной брадикардии или атриовентрикулярной блокаде. Раньше его также назначали при бронхиальной астме, но сейчас из-за вероятности побочных реакций со стороны сердца предпочтение отдают селективным бета2-адреномиметикам. Изадрин противопоказан при ишемической болезни сердца, а это заболевание часто сопутствует бронхиальной астме у пожилых пациентов.

Орципреналин (алупент) назначают для лечения бронхиальной обструкции при астме, в случаях неотложных кардиологических состояний – брадикардия, остановка сердца, атриовентрикулярные блокады.

Селективным бета1-адреномиметиком является добутамин, используемый при экстренных состояниях в кардиологии. Он показан в случае острой и хронической декомпенсированной недостаточности сердца.

Широкое применение получили селективные бета2-адреностимуляторы. Препараты этого действия расслабляют преимущественно гладкую мускулатуру бронхов, поэтому их еще называют бронхолитиками.

Бронхолитики могут оказывать быстрый эффект, тогда они используются для купирования приступов бронхиальной астмы и позволяют быстро снять симптомы удушья. Наиболее распространены сальбутамол, тербуталин, изготавливаемые в ингаляционных формах. Эти средства нельзя применять постоянно и в высоких дозах, поскольку возможны такие побочные эффекты как тахикардия, тошнота.

Бронходилататоры длительного действия (сальметерол, вольмакс) имеют существенное преимущество перед выше упомянутыми лекарствами: они могут назначаться длительно в качестве базисного лечения бронхиальной астмы, обеспечивают продолжительный эффект и предупреждают появление самих приступов одышки и удушья.

Сальметерол обладает наиболее продолжительным действием, достигающим 12 и более часов. Препарат связывается с рецептором и способен стимулировать его многократно, поэтому не требуется назначения высокой дозы сальметерола.

Для снижения тонуса матки при риске преждевременных родов, нарушении ее сокращений во время схваток с вероятностью острой гипоксии плода, назначается гинипрал, стимулирующий бета-адренорецепторы миометрия. Побочными эффектами гинипрала могут быть головокружение, дрожь, нарушение ритма сердца, функции почек, гипотония.

Адреномиметики непрямого действия

Помимо средств, непосредственно связывающихся с адренорецепторами, есть и другие, оказывающие косвенно свой эффект за счет блокирования процессов распада естественных медиаторов (адреналина, норадреналина), увеличения их выделения, уменьшения обратного захвата «лишнего» количества адреностимуляторов.

Среди адреноагонистов непрямого действия применяют эфедрин, имипрамин, препараты из группы ингибиторов моноаминоксидазы. Последние назначаются в качестве антидепрессантов.

Эфедрин по своему действию очень схож с адреналином, а преимуществами его являются возможность применения перорально и более продолжительный фармакологический эффект. Отличие состоит в стимулирующем воздействии на головной мозг, что проявляется возбуждением, увеличением тонуса центра дыхания. Эфедрин назначается для снятия приступов бронхиальной астмы, при гипотонии, шоке, возможно местное лечение при ринитах.

Способность некоторых адреномиметиков проникать сквозь гематоэнцефалический барьер и оказывать там непосредственное влияние позволяет применять их в психотерапевтической практике как антидепрессанты. Широко назначаемые ингибиторы моноаминоксидазы препятствуют разрушению серотонина, норадреналина и других эндогенных аминов, тем самым повышая их концентрацию на рецепторах.

Для лечения депрессии используются ниаламид, тетриндол, моклобемид. Имипрамин, относящийся к группе трициклических антидепрессантов, уменьшает обратный захват нейромедиаторов, повышая концентрацию серотонина, норадреналина, дофамина в месте передачи нервных импульсов.

Адреномиметики оказывают не только хороший терапевтический эффект при многих патологических состояниях, но и очень опасны некоторыми побочными эффектами, в числе которых аритмии, гипотония или гипертонический криз, психомоторное возбуждение и т. д., поэтому препараты этих групп должны использоваться только по назначению врача. С особой осторожностью следует их применять лицам, страдающим сахарным диабетом, выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, артериальной гипертонией, патологией щитовидной железы.

Механизм действия непрямых симпатомиметиков

Связь структуры симпатомиметика и его активность

Благодаря одинаково высокому аффинитету ко всем α- и β-адренорецепторам адреналин не активирует избирательно рецепторы определенного подтипа.

Как большинство катехоламинов он также непригоден для введения внутрь (катехол — обычное название о-гидроксифенола). Норадреналин отличается от адреналина высоким аффинитетом к а-рецепторам и низким аффинитетом к β₂-рецепторам. Синтетическое вещество изопротеренол (изопреналин) обладает противоположными свойствами.

На основании знаний о связях между структурой и активностью синтезированы симпатомиметики, которые обладают высокой селективностью к подтипам адренорецепторов.

Адренорецепторы принадлежат к классу парных рецепторов, сопряженных с белком G. Они расположены в плазматической мембране, где имеются трансмембранные спирали. Аналогично родопсину трансмембранные участки выстраиваются в виде окружности, образуя связывающую нишу для лигандов в центре. Например, адреналин избирательно распознается рецепторами через несколько участков взаимодействия (катехол-ОН-группы, а-ОН-группа, аминогруппа, ароматическое кольцо) и активируют их.

При отсутствии этих взаимодействующих групп снижается аффинитет к рецептору, однако ряд веществ все же распознается и передается переносчиками адренергической системы, в частности непрямые симпатомиметики (амфетамин).

Прямые симпатомиметики (т. е. агонисты адренорецепторов) обычно в своей структуре имеют фенэтиламин. Боковая цепь β-гидроксильной группы отвечает за аффинитет к α- и β-рецепторам. Замена аминогруппы снижает аффинитет к α-рецепторам, но повышает его к β-рецепторам (исключение: α-агонист фенилэфрин), а оптимальный аффинитет появляется после введения только одной изопропильной группы.

Повышение числа аминозаместителей увеличивает аффинитет к β₂-рецепторам (фенотерол, сальбутамол). Обе гидроксильные группы на ароматических ядрах повышают аффинитет: высокая активность на а-рецепторах связана с гидроксильными группами в положениях 3 и 4. Аффинитет к β-рецепторам сохраняется у синергиста, несущего гидроксильные группы в положениях 3 и 5 (орципреналин, тербуталин, фенотерол).

Гидроксильные группы катехоламинов ответственны за очень низкую липофильность этих веществ. Полярность повышается при физиологическом pH благодаря протонированию аминогруппы. Удаление одной или всех гидроксильных групп улучшает проходимость через мембраны — энтерогематический барьер и ГЭБ. Соответственно эти некатехоламиновые синергисты вводятся внутрь и действуют на ЦНС; однако такие структурные изменения приводят к потере аффинитета.

В отсутствие одной или обеих гидроксильных групп повышается непрямая симпатомиметическая активность, которая свидетельствует о способности вещества высвобождать норадреналин из нейронных запасов, не действуя как агонист на адренорецепторе.

Изменение положения гидроксильных групп (в орципреналине, фенотероле или тербуталине) или другого заместителя (сальбутамола) защищает от инактивации КОМТ. Введение небольшого алкильного остатка на атоме углерода рядом с аминогруппой (эфедрин, метамфетамин) повышает устойчивость к разрушению МАО; замена аминогрупп метиловым остатком с более крупными заместителями (этил в этилэфрине) нарушает дезаминирование МАО.

Поскольку требования к структуре, обусловливающей высокий аффинитет, с одной стороны, и возможность введения внутрь, с другой стороны, не совпадают, при выборе симпатомиметика принимают компромиссное решение. Если требуется высокий аффинитет адреналина, то следует пренебречь всасываемостью в кишечнике (адреналин, изопреналин). Если желательна хорошая биодоступность при пероральном введении, допускается потеря аффинитета к рецепторам (этилэфрин).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Типы адренорецепторов и их эффекты

Биологические эффекты адреналина и норадреналина реализуются через девять разных адренорецепторов (α1A,B,D, α2A,B,C, β1, β2, β3). В настоящее время клиническое значение имеет лишь классификация на α1-, α2-, β1- и β2-рецепторы. Агонисты адренорецепторов используются по различным показаниям.

а) Влияние на гладкие мышцы. Противоположное влияние негладкие мышцы при активации α- и β-адренорецепторов обусловлено разницей в передаче сигнала. Стимуляция α1-рецепторов приводит к активации фосфолипазы С через белки G_q/11, с последующей продукцией внутриклеточного посредника инозитолтрифосфата (IP₃) и повышением внутриклеточного высвобождения ионов Са 2+ .

Совместно с белком кальмодулином Са 2+ активирует киназу легкой цепи миозина, что приводит к повышению тонуса гладких мышц за счет фосфорилирования сократительного белка миозина (вазоконстрикция). α2-адренорецепторы также могут вызывать сокращение гладкомышечных клеток путем активации фосфолипазы С через βγ-субъединицы белков G_i.

цАМФ ингибирует активацию киназы легкой цепи миозина. С помощью стимулирующих белков G (G_s) β2-рецепторы вызывают повышение продукции цАМФ (вазодилатация).

Дальнейшее ингибирование киназы легкой цепи миозина приводит к расслаблению гладкомышечных клеток.

б) Вазоконстрикция и вазодилатация. Вазоконстрикция при местном введении α-симпатомиметиков может использоваться при инфильтрационной анестезии или для снятия заложенности носа (нафазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин).

Системное введение адреналина важно для повышения АД при купировании анафилактического шока и остановки сердца. Антагонисты α1-адренорецепторов используются при лечении гипертензии и доброкачественной гиперплазии простаты.

в) Бронходилатация. Бронходилатация в результате стимуляции β2-адренорецепторов занимает основное место в лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. С этой целью β2-агонисты обычно вводятся инфляционно; предпочтительными являются препараты с низкой пероральной биодоступностью и низким риском системных нежелательных реакций (фенотерол, сальбутамол, тербуталин).

г) Токолитическое действие. Расслабляющее действие на миометрий агонистов β2-адренорецепторов, например фенотерола, можно использовать для профилактики преждевременных родов. β2-вазодилатация у матери с неизбежным падением системного АД вызывает рефлекторную тахикардию, которая также частично связана с β1-стимулирующим действием этих препаратов. Более длительная стимуляция β2-рецепторов токолитическими средствами приводит к снижению их эффективности, при этом возникает необходимость в повышении дозы (десенситизация рецепторов).

д) Стимуляция сердечной деятельности. При стимуляции β-рецепторов и, следовательно, образования цАМФ катехоламины усиливают все сердечные функции, в т. ч. ударный объем (положительный инотропный эффект), скорость сокращения кардиомиоцитов, частоту импульсов, генерируемых синоатриальным узлом (положительный хронотропный эффект), скорость проведения (дромотропный эффект) и возбудимость (батмотропный эффект).

В волокнах пейсмекеров активируются цАМФ-зависимые каналы (пейсмекерные каналы), что приводит к ускорению диастолической деполяризации и более быстрому достижению порога возбуждения для потенциала действия. цАМФ активирует про-теинкиназу А, которая фосфорилирует различные белки-переносчики Са 2+ .

С помощью такого механизма ускоряется сокращение кардиомиоцитов за счет вхождения большего количества Са 2+ в клетку из внеклеточного пространства через Са 2+ -каналы L-типа и усиливается высвобождение Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (через рецепторы рианодина, RyR). Ускоренное расслабление кардиомиоцитов происходит в результате фосфорилирования тропонина и фосфоламбана (уменьшение ингибирующего эффекта Са 2+ -АТФазы).

При острой сердечной недостаточности или остановке сердца β-симпатомиметики используются в качестве средства неотложной помощи с коротким периодом действия. Они не показаны при хронической сердечной недостаточности.

е) Метаболические эффекты. β1-рецепторы через цАМФ и α1-рецепторы через сигнальные метаболические пути G_q/11 ускоряют превращение гликогена в глюкозу (гликогенолиз) (А) как в печени, так и в скелетных мышцах. Из печени глюкоза высвобождается в кровь. В жировой ткани триглицериды гидролизируются до жирных кислот [липолиз, опосредованный β2- и β3-рецепторами), которые затем попадают в кровь.

ж) Снижение чувствительности рецепторов. Длительная стимуляция агонистом активирует клеточные процессы, приводящие к уменьшению сигнала от рецепторов (десенситизация). Через несколько секунд после активации рецептора стимулируются киназы(протеинкиназа А, киназы парного рецептора белка G, GPCR). Они фосфорилируют внутриклеточные участки рецепторов, что приводит к разделению рецептора и белка G.

Фосфорилированные рецепторы распознаются адаптерным белком аррестином, который, в свою очередь, активирует внутриклеточные сигнальные метаболические пути и инициирует эндоцитоз рецепторов в течение нескольких минут. Рецепторы на клеточной поверхности удаляются путем эндоцитоза и захватываются эндосомами. Отсюда рецепторы транспортируются далее на лизосомы до разрушения или возвращаются в плазматическую мембрану (рециркуляция), где они готовы для передачи следующего сигнала.

Длительная активация рецепторов (часы) также уменьшает синтез новых рецепторных белков за счет влияния на транскрипцию, стабильность РНК и трансляцию. В целом эти процессы защищают клетку от избыточной стимуляции, но они также уменьшают действие препаратов-агонистов. При длительном или повторном введении агониста достигнутые эффекты уменьшаются (тахифилаксия). При введении β2-симпатомиметиков в виде инфузии для предупреждения преждевременных родов токолитическое действие устойчиво снижается.

Против этого процесса обычно повышают дозы лекарственного средства только в течение короткого времени, до тех пор пока нарастающая тахикардия из-за активации сердечных β-рецепторов не ограничит дальнейшее повышение дозы.

Читайте также: