Лучевая диагностика болезни Гоше

Обновлено: 18.05.2024

Лучевая диагностика болезни Гоше

а) Терминология:
1. Сокращения:
• Заместительная энзимотерапия (ЗЭТ), аваскулярный некроз (АВН)
2. Определения:
• Болезнь накопления липидов, связанная с недостаточностью лизосомальной глкжоцереброзидазы -» накопление глкжоцереброзида в макрофагах (клетки Гоше)

б) Визуализация:

1. Общие характеристики болезни Гоше:
• Наиболее значимый диагностический признак:
о Деформация дистального отдела бедра в форме «колбы Эрленмейера»

2. Рентгенологические данные:
• Рентгенография:
о Коллапс замыкательных пластинок позвонков, деформация дистального конца бедра в форме колбы Эрленмейера, АВН, патологические переломы

3. КТ признаки болезни Гоше:
• КТ с КУ:
о Гепатоспленомегалия

4. МРТ признаки болезни Гоше:
• Т1-ВИ:
о Раннее развитие АВН головки бедра
о Снижение интенсивности сигнала костного мозга вследствие накопления в клетках глюкоцереброзида
о «Раздувание» межпозвонковых дисков вследствие коллапса замыкательных пластинок
• Т2-ВИ:
о Аналогичные Т1-ВИ изменения, только снижение интенсивности сигнала костного мозга выражено в большей степени

(Слева) Т2-ВИ, сагиттальная проекция: типичные находки при нелеченой болезни Гоше: изменения замыкательных пластинок позвонков и «раздутые» межпозвонковые диски. Провал сигнала костного мозга в Т2-режиме обычно выражен в большей степени, чем в Т1. Другие изменения позвоночника отсутствуют.
(Справа) На аксиальном Т1-ВИ отмечается некоторое снижение интенсивности Т1 -сигнала костного мозга при нелеченой болезни Гоше.

в) Дифференциальная диагностика болезни Гоше:

1. Болезнь Ниманна-Пика (БНП):
• Болезнь накопления липидов, связанная с недостаточностью сфингомиелиназы
• Задержка психомоторного развития, гепатоспленомегалия, быстро прогрессирующая неврологическая симптоматика → смерть в возрасте 2-3 лет

2. Серповидноклеточная болезнь, позвоночник:
• Наследственная гемоглобинопатия
• Н-образные позвонки, инфаркты кости, остеомиелит

3. Болезнь Легга-Кальве-Пертеса:
• Часто встречающийся аваскулярный некроз головки бедра
• Отсутствие позвоночной симптоматики

г) Патология:

1. Общие характеристики болезни Гоше:
• Этиология:
о Выделяют три клинических подтипа, каждый из которых характеризуется особенностями накопления гликолипидов в клетках Гоше:
- Накопление гликозилцерамида в клетках печени, селезенки, легких
- Инфильтрация костного мозга
о Неврологические нарушения при втором и третьих типах связаны с цитотоксическим действием гликолипидов на клетки головного мозга
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивный тип наследования
• Сочетанные аномалии:
о Увеличение частоты развития болезни Паркинсона у больных и носителей

2. Стадирование, степени и классификация болезни Гоше:
• Три клинических подтипа:
о Тип 1: ненейронопатическая форма
о Тип 2: острая нейронопатическая форма
о Тип 3: хроническая нейронопатическая форма

3. Микроскопия:
• Патогномоничным признаком являются клетки Гоше (макрофаги с депозитами гликолипидов):
о Вид «мятой бумаги», ядра клеток смещены интрацитоплазматическими депозитами субстрата

(Слева) Рентгенограмма поясничного отдела позвоночника в боковой проекции: склеротичные со стороны центра извилистые линии представляющие собой зоны инфаркта, окружающие собой области неравномерной плотности. Аналогичные изменения видны на других уровнях. На уровне L4 инфаркт привел к центральному коллапсу замыкательных пластинок позвонка.
(Справа) Рентгенограмма в прямой проекции: расширение метафиза и истончение кортикального слоя дистального конца бедра, придающие ему классическую форму «колбы Эрленмейера». Неровные линии склероза представляют собой инфаркты кости.

д) Клинические особенности:

1. Клиническая картина болезни Гоше:
• Наиболее распространенные симптомы/признаки:
о Гепатоспленомегалия
о Острые болевые кризы вследствие инфарктов костей
• Другие симптомы/признаки:
о Панцитопения
о ± задержка развития, глазодвигательные нарушения (типы 2 и 3)

2. Демография:
• Возраст:
о Тип 1: различный возраст манифестации образования (дети → пожилые)
о Типы 2, 3: манифестация в раннем детстве
• Пол:
о М = Ж (все три типа)
• Эпидемиология:
о Тип 1 чаще встречается в еврейских популяциях Восточной Европы:
- Наиболее распространенное генетическое заболевание среди евреев-ашкеназов
о Тип 3: чаще всего встречается среди населения провинции Норрботтен в Швеции (1/50000)

3. Лечение болезни Гоше:
• Заместительная энзимотерапия рекомбинантными ферментными препаратами (имиглюцераза, Церезим)
• Эндопротезирование тазобедренного сустава, другие ортопедические вмешательства по поводу тех или иных поражений костей

е) Диагностическая памятка. Следует учесть:
• Клинический эффект ЗЭТ проявляется раньше, чем регрессируют рентгенологические изменения

Рентгенограмма, МРТ костей при болезни Гоше

а) Определение:
• Болезнь Гоше: лизосомальная болезнь накопления, приводящая к отложению глюкозилцереброзидов в клетках ретикул оэндоте -лиальной системы, включая костный мозг

1. Общая характеристика:
• Локализация:
о Первичное поражение осевого скелета
о Позднее (зачастую необратимое) поражение длинных костей

2. Рентгенография при болезни Гоше:
• Плотность костей:
о Генерализованная остеопения, огрубление трабекул:
- Могут отмечаться множественные литические очаги, которые кажутся до некоторой степени отграниченными
о Позднее присоединяется склероз вследствие инфаркта кости:
- Чаще всего отмечается извитой рисунок
- Может визуализироваться удвоенная плотность эндостального кортикального слоя
• Возникновение деформаций:
о Деформация по типу колбы Эрленмейера: уменьшение толщины кортикального слоя, расширение дистального метадиа-физа бедренной кости
о Недостаточная тубуляция не ограничена дистальным отделом бедренной кости; могут быть поражены метадиафизы всех длинных костей
• Остеонекроз бедренной (20% случаев) и плечевой (10% случаев) костей:
о Первоначально вследствие повышения плотности после субхондрального светлого перелома
о Далее следует коллапс вследствие остеоартрита
• Патологический перелом:
о Длинные кости
о Позвоночник (10% случаев); может проходить по типу двояковогнутой линзы, коллапса замыкательной пластинки или Н-образного коллапса центральных замыкательных пластинок

(Слева) Рентгенография в ПЗ проекции: в этом случае нарушения сфинголипидного обмена в дистальном отделе бедренной кости определяется аномальное моделирование (сужение костномозгового канала), обусловленное наполнением костного мозга клетками Гоше. Такая деформация называется деформацией по типу колбы Эрленмейера и наблюдается у 40-50% пациентов с болезнью Гоше.
(Справа) МРТ Т2ВИ, режим подавления сигнала от жира, корональный срез: у пациента с болезнью Гоше определяется область диффузного сигнала низкой интенсивности. Низкая интенсивность сигнала обусловлена хроническим накоплением сфинголипидов в ретикуло-эндотелиальных клетках. При острой форме заболевания наблюдалась бы высокая интенсивность сигнала. (Слева) Рентгенография в боковой проекции: определяется расширение метафизов, обусловленное заполнением костного мозга. Змеевидные линии склероза кости являются признаком инфарктов кости. Эндостальное расщепление как признак инфаркта кости обнаруживается менее часто. Инфаркты кости при болезни Гоше обусловлены повышением давления в коаном мозге за счет клеток Гоше.
(Справа) МРТ Т1ВИ, корональный срез: у этого же пациента определяются змеевидные контуры репаративной коаной ткани В, окружающей облааь инфаркта коаи. Имеется немного оааточной жировой ткани костного мозга с высокой интенсивно-аью сигнала. (Слева) MPT, STIR, корональный срез: определяются края об-лааи инфаркта в виде репаративной костной ткани с двойным ободком высокой и низкой интен-сивноаи сигнала. Область инфаркта окружена областью замещения костного мозга с промежуточной интенсивноаью сигнала, наблюдаемой на всем протяжении коаномозгового канала дистальнее протеза правого тазобедренного сустава.
(Справа) МРТ, постконтрааное Т1ВИ, режим подавления сигнала от жира, корональный срез: у этого же пациента наблюдается ободок контрастирования вокруг облааи инфаркта коаи. Аномалии костного мозга как в позвоночнике, так и в длинных коаях обусловлены сочетанием замещения костного мозга (частичным или полным) и инфаркта.

3. МРТ при болезни Гоше:
• Замещение костного мозга:
о Сначала очаговое, затем диффузное; низкая ИС на Т1 ВИ
о Последовательности, чувствительные к жидкости:
- Острое заболевание: от умеренной до высокой ИС
- Хроническое заболевание: низкая ИС
о Постконтрастные изображения: при хроническом заболевании в 35% случаев
о Визуализация в противофазу: потеря сигнала зависит от стадии диффузного замещения костного мозга:
- При наличии некоторого количества оставшегося жира (зачастую вокруг базально-позвоночных сосудов позвонка) будет определяться ↓ ИС
• Инфаркт кости:
о Низкая ИС; гиперинтенсивный ободок на последовательностях, чувствительных к жидкости
о Извитой рисунок наиболее распространенный; может быть очаговым или продолговатым, вдоль кортикального слоя
• Остеонекроз:
о Низкая ИС на Т1 ВИ, признак удвоенной линии с ободком высокой ИС на последовательностях, чувствительных к жидкости
• Внекостные клеточные отложения встречаются редко, но могут симулировать опухоль
• МРТ может использоваться для качественной оценки прогрессирования заболевания (вместе с анализом крови):
о Жировое содержание костного мозга (используется количественный анализ химического сдвига на визуализации)
о Печеночный индекс (мл/кг массы тела), объем селезенки

в) Дифференциальная диагностика при болезни Гоше:

1. Серповидноклеточная анемия:
• Репопуляция костного мозга может симулировать замещение костного мозга
• Остеонекроз (инфаркт диафиза, головок бедренной/плечевой костей)
• Обычно не отмечается деформация по типу колбы Эрленмейера
• Инфаркт селезенки является отличительным признаком

2. Синдром Ниманна-Пика:
• Деформация по типу колбы Эрленмейера
• Тяжелая умственная отсталость

(Слева) Рентгенография в ПЗ проекции: определяется уплощение головки бедренной кости, фиксированной винтами, и гепатомегалия, увеличенная печень смещает газ в кишечнике к центральной области брюшной полости. Остеонекроз (ОН) в сочетании с гепатомегалией является диагностическим признаком болезни Гоше.
(Справа) Рентгенография левой бедренной кости в ПЗ проекции, этот же пациент: определяется застарелый коллапс в нагружаемой области головки бедренной кости с неправильным сращением. ОН головки бедренной кости обнаруживается у 20% пациентов с болезнью Гоше. (Слева) Рентгенография в ПЗ проекции: определяется тяжелейшая спленомегалия; границы печени также выглядят крупными. Кроме тот, кости выглядят аномально плотными, что творит о диффузном инфаркте. Такое сочетание признаков наблюдается при болезни Гоше.
(Справа) Рентгенография в ПЗ проекции, этот же пациент: определяется тяжелый ОН головки бедренной коли с коллапсом головки бедренной кости и вторичным остеоартритом. Обратите внимание на генерализованное увеличение плотности кости, что характерно для болезни Гоше. (Слева) Рентгенография в боковой проекции: определяется ОН и коллапс верхних замыкательных пластинок тел двух позвонков, что обусловило их полу-Н-образную форму. Наблюдаются висцеромегалия и придавленность кишечника к задней ленке брюшной полости увеличенной печенью.
(Справа) Рентгенография в ПЗ проекции: определяется характерная картина при болезни Гоше в виде увеличения печени и селезенки, обусловливающего смещение газа в кишечнике к центру и в нижний отдел брюшной пололи. Имеется диффузное увеличение плотности кости, характерное для инфаркта кости при этом процессе.

г) Патология:
• Этиология:
о Недостаточная активность фермента глюкозилцереброзидазы
о Приводит к накоплению глюкозилцерамида внутри клеток ретикулоэндотелиальной системы:
- Отложение в кости, печени, селезенке, легких
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивное заболевание
о Ген, кодирующий глюкозилцереброзидазу: локализуется на 1q21 хромосомы

1. Стадирование и классификация болезни Гоше:
• Выделяют три основных фенотипа:
о 1 тип: наиболее распространенный:
- Различные варианты гепатоспленомегалии
- Цитопения
- Заболевания кости
- Отсутствие неврологических проявлений
о 2 и 3 типы: различные степени неврологического дефицита

1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о Симптомы поражения костей встречаются в 75% случаев:
- Костные кризы (инфаркт), остеонекроз, атипичная боль в кости, патологический перелом
о Гепатоспленомегалия

2. Демография:
• Возраст:
о 1 тип: появляется либо у детей, либо у взрослых

3. Течение и прогноз:
• У взрослых пациентов при заболевании 1 типа с легкими проявлениями может отмечаться медленное прогрессирование или даже спонтанная регрессия
• До 20% случаев при 1 типе заболевания развивается нарушение подвижности

4. Лечение:
• Слабые проявления заболевания: может отмечаться прогрессирование перед регрессом
• Заместительная терапия ферментами
• Терапия фармакологическими шаперонами

е) Список использованной литературы:
1. Meyer BJ et al: Extraosseous Gaucher cell deposition without adjacent bone involvement. Skeletal Radiol. 43(10):1495-8, 2014

а) Терминология:
• Лизосомальная болезнь накопления, приводящая к отложению глюкозилцереброзидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы, включая костный мозг

• Первичное поражение осевого скелета:
о Позднее (зачастую необратимое) поражение длинных костей

• Генерализованная остеопения, огрубление трабекул:
о Позднее присоединяется склероз вследствие инфаркта кости

• Деформация по типу колбы Эрленмейера: уменьшение толщины кортикального слоя, расширение дистального метадиафиза бедренной кости

• Остеонекроз бедренной (20% случаев) и плечевой (10% случаев) костей

• Замещение костного мозга визуализируется на МРТ:
о Вначале очаговое, затем диффузное; низкая ИС на Т1 ВИ
о Острое заболевание: от умеренной до высокой ИС на Т2
о Хроническая болезнь замещения: низкая ИС на последовательностях, чувствительных к жидкости
о При хроническом заболевании в 35% случаев

(Слева) Рисунок, сагиттальный срез: тела позвонков, подвергшихся диффузному замещению костного мозга. Показаны переломы, возникшие вследствие инфаркта кости, они могут принять форму двояковогнутой линзы, по типу сдавливания одиночной концевой пластинки или Н-образных тел позвонков.
(Справа) Рентгенография поясничного отдела позвоночника в боковой проекции: определяются склеротические тела позвонков. В центре каждою тела позвонка имеется склеротичная извитая линия, окружающие области пестрой плотности, что является патогномоничным признаком инфаркта кости. Инфаркт прогрессировал до центрального коллапса тела позвонка на уровне L4. (Слева) MРТ T1ВИ, сагиттальный срез: определяется гипоин-тенсивное диффузное замещение костного мозга и сопутствующие инфаркты. В этом случае отмечается тяжелое поражение; жировая ткань отсутствует даже вокруг базально-позвоночных со судов.
(Справа) МРТ Т2ВИ, сагиттальный срез: у этого же пациента определяется постоянный гипоинтенсивный сигнал от замещенною костного мозга. Подавляющее количество инфарктов костей остаются гипоинтенсивными, но при прочих отмечается признак двойной линии как с высокой, так и с низкой интенсивностью сигнала. Имеется небольшое сдавливание концевой пластинки на одном уровне, но несмотря на диффузное заболевание признаки существенных компрессионных переломов отсутствуют.

в) Дифференциальная диагностика:
• Серповидноклеточная анемия
• Синдром Ниманна-Пика
• Остеопетроз

г) Клинические особенности:
• Наиболее распространенная лизосомальная болезнь накопления
• М=Ж
• Симптомы поражения костей встречаются в 75% случаев:
о Костные кризы (инфаркт), остеонекроз, атипичная боль в кости, патологический перелом
• Гепатоспленомегалия
• У взрослых пациентов при заболевании 1 типа с легкими проявлениями может отмечаться медленное прогрессирование или даже спонтанная регрессия:
о До 20% случаев при 1 типе заболевания развивается нарушение подвижности
• Костные кризы с выраженной болью и отеком могут симулировать остеомиелит

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше – это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. Симптомы определяются типом патологии. Общими признаками являются увеличение печени, селезенки, снижение свертываемости крови. При I типе выявляются нарушения со стороны костной системы: остеопороз, частые переломы, инфекции костей. При II и III типе доминирует неврологическая симптоматика: судороги, паралич, косоглазие, задержка умственного развития. Диагностика основана на биохимическом анализе дефицитарного фермента. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Заболевание получило свое название по фамилии французского врача Филиппа Гоше. В 1882 году он описал симптомы и патанатомические особенности строения селезенки пациентки, которая умерла от сепсиса. Спустя несколько десятилетий при аналогичном клиническом случае Гоше определил накопление в селезенке глюкоцереброзида и недостаточность фермента глюкоцереброзидазы. Болезнь Гоше (сфинголипидоз, глюкозилцерамидный липидоз) относится к группе лизосомальных болезней накопления – наследственных патологий, при которых изменены функции клеточных органелл лизосом. Частота заболевания составляет от 1:40 тыс. до 1:70 тыс. Распространенность наиболее велика в сообществах, где допустимы браки между близкими родственниками, например, у евреев ашкенази. Носительство мутационного гена определяется примерно у 1 человека из 400.

Причины

Глюкозилцерамидный сфинголипидоз является наиболее частой формой наследственных ферментопатий. Причиной его развития считается дефект гена GBA, который кодирует фермент лизосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственную за расщепление липидов. Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%. При наличии в генотипе двух мутантных аллелей функция глюкоцереброзидазы снижается на 15-30% от нормального уровня.

Патогенез

Патогенетической основой болезни является снижение каталитической активности бета-глюкозидазы. В результате нарушается процесс расщепления гликосфинголипидов (сложных соединений липидов и углеводов) до глюкозы и церамида. Аномально прогрессивное накопление макромолекул происходит в клетках, которые характеризуются повышенной скоростью их обновления – в макрофагах. Негидролизованные липиды концентрируются в лизосомах, образуются особые клетки накопления – клетки Гоше. Первичный метаболический сбой провоцирует вторичные расстройства биохимических процессов и клеточных функций. Из-за патологии жирового обмена развивается синдром активации макрофагов. Стимулируется моноцитопоэз, увеличивается содержание макрофагов в печени, селезенке, костном мозге. Это становится причиной спленомегалии, гепатомегалии, инфильтрации костного мозга. Расстройство регуляторной функции макрофагов является провоцирующим фактором цитопении, поражения костей и суставов.

Симптомы болезни Гоше

По возрасту дебюта и особенностям клинической картины выделяют три типа болезни. Первый тип наиболее распространен, имеет хронический характер течения. Симптомы чаще проявляются к 30-40 годам, реже болезнь манифестирует в детском возрасте. Увеличение размеров печени и селезенки начинается сразу после рождения, но клинически проявляется позже. Первыми признаками патологии становятся анемия, повышенная кровоточивость. Угнетение системы кроветворения сопровождается снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата представлены болями в костях и суставах, частыми переломами, деформациями (как правило, изменяется бедренная кость). У взрослых заметна гиперпигментация на лице и ногах: кожа темнеет, приобретает оттенок от желтоватого до желто-коричневого. Возможно появление плоских красных пятен с типичной локализацией в области вокруг глаз. Рост пациентов ниже среднего.

Второй тип болезни (острый инфантильный или острый нейропатический) встречается очень редко, развивается в промежутке от рождения до полутора лет, чаще всего симптомы дебютируют в первые три месяца жизни. Характеризуется стремительным течением, плохим откликом на лечение. На первый план выходят неврологические расстройства, спровоцированные скоплением клеток Гоше в центральной нервной системе. Дети слабо кричат, вяло сосут. Нарушен глотательный рефлекс, нередко отмечаются сбои цикла дыхания. Наблюдается заметная задержка психического и физического развития. На начальной стадии заболевания мышечный тонус снижен, через 9-12 месяцев после дебюта возникает гипертонус, особенно в мышцах шеи и конечностях. Развиваются судороги, косоглазие, спастический паралич. Печень и селезенка увеличены. Дети часто болеют тяжелой пневмонией.

Третий тип – ювенильный или подострый нейропатический. Первые признаки – увеличение селезенки и печени – возникают в 2-3 года. Полная симптоматика разворачивается в период с 6 до 15 лет. Клинические проявления поражения ЦНС включают гипертонус мышц, паралич спастического типа, косоглазие, непроизвольные спазмы, судороги, затрудненный цикл дыхания с трудностью вдоха, проблемы при глотании. Имеются расстройства психического развития: снижение интеллектуальных функций, несформированность речи и письма, эмоциональная неустойчивость, психозы. Дети отстают в половом развитии. Течение болезни неуклонно прогрессирующее.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения выявляются при втором и третьем типе болезни. Поражение спинного и головного мозга приводит к нарушению дыхательного цикла, развиваются внезапные остановки дыхания, возрастает риск спазма гортани и смерти от удушья. Сниженный уровень тромбоцитов способен стать причиной обширных внутренних кровотечений. У больных с патологией первого типа распространенным осложнением является разрушение костей, их повышенная ломкость и инфекционные поражения. Ограничивается подвижность, пациенты не могут передвигаться самостоятельно, нуждаются в постороннем уходе.

Диагностика

Сбор анамнеза и физикальное обследование выполняется врачом-эндокринологом и неврологом, дополнительно назначаются консультации генетика, гематолога, офтальмолога, педиатра, психиатра. Анамнестические данные включают наличие болезни Гоше у родственников. При осмотре выявляются типичные признаки: низкий рост, патологии костей, неврологические симптомы (косоглазие, атаксия, паралич), геморрагический синдром, гиперпигментация кожи. Иногда подозрение на заболевание возникает после случайного выявления увеличенной селезенки на снимках УЗИ, угнетении кроветворной системы по данным общего анализа крови. Для подтверждения диагноза, исключения других метаболических наследственных патологий, остеомиелита, костного туберкулеза, вирусного гепатита и онкологических поражений крови проводится специфическая диагностика:

Клиническое, биохимическое исследование крови. У большинства больных определяется тромбоцитопения, лейкопения, анемия, которая у детей обычно имеет железодефицитное происхождение. В результатах биохимического анализа обнаруживается сниженная активность глюкоцереброзидазы.
Ферментный анализ клеток. При болезни Гоше в образцах сухой крови и в фибробластах кожи выявляется недостаточная активность глюкозидазы. Степень дефицитарности фермента не имеет прямой корреляции с выраженностью симптомов. Дополнительный биохимический маркер – хитотриозидаза. Этот фермент синтезируется активированными макрофагами, характерно повышение его активности в 6-10 раз.
Морфологическое изучение костного мозга. Подтверждается наличие специфических для данного заболевания структур – клеток Гоше. Результат позволяет исключить гемобластоз и лимфопролиферативное заболевание.
Исследование структуры костной ткани. С целью оценки тяжести поражения костно-суставной системы выполняется денситометрия, рентгенография и/или МРТ костей скелета. Возможен диффузный остеопороз, могут визуализироваться колбы Эрленмейера, очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза. На ранних стадиях болезни отмечается остеопения, инфильтрация костного мозга.
Визуализирующее исследование селезенки, печени. Проводится УЗИ и МРТ внутренних органов. По результатам устанавливается наличие или отсутствие очаговых поражений, измеряется объем увеличенного органа. Исходные показатели в последующем позволяют контролировать эффективность терапии.
Молекулярно-генетические исследования. ДНК-диагностика является необязательной процедурой. Подтверждение мутации в гене GBA бывает необходимо при неоднозначности биохимических исследований, а также в рамках пренатальных и преимплантационных обследований.

Лечение болезни Гоше

Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств. Общая схема включает следующие направления:

Ферментозаместительная терапия. Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
Симптоматическая терапия. При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.

Прогноз и профилактика

Благоприятный исход наиболее вероятен у пациентов с 1 типом заболевания – комплексный терапевтический подход позволяет нормализовать функциональность глюкоцереброзидазы, предупредить развитие осложнений, избежать инвалидизации. При 3 типе прогноз зависит от характера течения болезни, индивидуальной реакции организма на лечебные мероприятия. 2 тип имеет крайне тяжелые проявления и завершается гибелью больного. Профилактика проводится во время планирования беременности и на ее начальных сроках. Медико-генетическое консультирование рекомендуется семьям, имеющим близких родственников с данной патологией. При высоком риске передачи мутации будущему ребенку в первом триместре выполняется исследование уровня фермента в амниотической жидкости, решается вопрос о прерывании беременности.

2. Болезнь Гоше: современная диагностика и лечение/ Лукина Е.А.// Клиническая онкогематология. – 2009 – Т.2, №2.

4. Болезнь Гоше: клиническая картина, диагностика, лечение/ Давыдкин И.Л., Хайретдинов Р.К., Кривова С.П., Данилова О.Е.// Эффективная фармакотерапия. – 2014 - №47.

Болезнь Гоше у детей

Болезнь Гоше (БГ) – наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления, в основе которой лежит дефект гена GBA, кодирующего лизосомный фермент β-D-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственный за катаболизм липидов.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

13-15 октября, Алматы, "Атакент"

600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.

Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Классификация

• Болезнь Гоше, I тип. Патологический перелом шейки правого бедра, состояние после оперативного лечения.

При II и III типах БГ в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими [2,3,4,5,6].

Этиология и патогенез

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Присутствие двух мутантных аллелей гена GBA ассоциируется со значительным ( ≤ 30% от нормального уровня) снижением каталитической активности глюкоцереброзидазы, функция которой заключается в деградации гликосфинголипидов (или глюкоцереброзидов, глюкозилцерамидов) до глюкозы и церамидов.

Дефицит фермента приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше).
Следствием данного метаболического дефекта являются: хроническая активация макрофагальной системы, аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, нарушение регуляторных функций макрофагов. Ген GBA, кодирующий глюкоцереброзидазу, расположен в хромосомной области 1q21. В настоящее время описано около 400 различных мутаций, патогенность которых проявляется широким полиморфизмом клинических симптомов, обусловленных частичной или полной потерей каталитической активности кодируемого фермента [1,2,3,4,5,6].

Эпидемиология

Частота БГ составляет 1:40000 – 1:70000. В популяции евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является более высокой и достигает 1:450 – 1:1000 [6].

• проявлений спонтанного геморрагического синдрома (в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек) или длительных кровотечений при малых оперативных вмешательствах;

• болей в костях и суставах; давность, характер и локализацию болей, наличие в прошлом переломов костей;

• неврологической симптоматики (глазодвигательная апраксия или сходящееся косоглазие, атаксия, потеря интеллекта, нарушения чувствительности и др.);

• семейного анамнеза (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у родных братьев и сестер [1,2,3,4,5,6]).

• При проведении клинического осмотра рекомендуется включать измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, а также своеобразной гиперпигментации кожных покровов в области коленных и локтевых суставов, характерной для пациентов с БГ [1,2,3,6].

Комментарии: Клинические проявления БГ I типа разнообразны, а возраст манифестации варьирует. БГ типа 1 имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета (болезненными костными кризами и аваскулярными некрозами эпифизов, чаще головки бедренной кости).

Основные симптомы заболевания при БГ II типа возникают в первые 6 мес жизни (острая) нейропатическая форма с бульбарной и пирамидной симптоматикой, когнитивной задержкой. Течение заболевания – быстро прогрессирующее. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов:

• тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, прогрессирующая спастичность с ретракцией шеи, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы;

Главной особенностью клинических проявлений БГ III типа является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия) наблюдаются неврологические проявления, сходные с таковыми при типе 2 БГ, но менее тяжело выраженные и возникающие, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже:

Комментарии: у большинства больных с БГ выявляет тромбоцитопению, лейкопению и анемию, как проявления гиперспленизма.

Комментарии: морфологическое исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов – клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии. Детям это исследование проводят редко, строго по показаниям.

• Рекомендуется проведение биохимического исследования: определение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови, пятнах крови, высушенной на фильтровальной бумаге, определение активности хитотриозидазы в плазме крови [1,2,3,4,6].

• Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене GBА методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей [6].

• Рекомендуется оценить уровень сывороточного ферритина, ангиотензинпревращающего фермента, хемокина CCL 18 [6].

Комментарии. Характерными лабораторными симптомами при БГ также являются: повышение уровня сывороточного ферритина, ангиотензинпревращающего фермента, хемокина CCL 18, которые отражают степень активности заболевания и могут использоваться как биомаркеры для оценки динамики на фоне лечения.

Комментарии: рентгенография костей скелета необходима для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы. Изменения костной ткани могут быть представлены диффузным остеопорозом, характерной колбообразной деформацией дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей (колбы Эрленмейера), очагами остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза, патологическими переломами.

Комментарии: денситометрия и магнитно-резонансная томография (МРТ являются более чувствительными методами и позволяют диагностировать поражение костей (остеопению, инфильтрацию костного мозга) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией.

Комментарии: УЗИ и МРТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходный объем органов, что необходимо для последующего контроля эффективности заместительной ферментной терапии.

• Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопия при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии [3,5,6].

• Семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью разъяснения генетического риска [1,2,3,4,5,6].

Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при БГ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики.

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20-22-й неделе беременности.

Дифференциальный диагноз

Диагноз болезнь Гоше ставится на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования, биохимического и молекулярно-генетического анализа.

Диагноз БГ следует заподозрить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией, цитопенией и симптомами поражения костей.

Золотым стандартом диагностики является биохимическое тестирование, поскольку патогенность некоторых выявленных редких и новых мутаций требует дополнительных доказательств [2,6].

Для I типа БГ в зависимости от вида манифестации – разнообразные экзогенные и наследственные заболевания, сопровождающиеся висцеромегалией, острыми болями в костях, кровоточивостью (вирусные гепатиты, остеомиелит, костный туберкулез, гемофилия, гликогеноз, болезнь Нимана-Пика (тип В), недостаточность кислой липазы).

Для II и III типов БГ – болезнь Нимана-Пика (типы А, С), GM1-ганглиозидоз, галактосиалидоз, дефицит лизосомной кислой липазы, а также врожденная окуломоторная апраксия.

Лечение

• Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой пациентам с подтвержденным диагнозом БГ I

• Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой пациентам с хроническим поражением нервной системы (БГ III тип), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания [2,4,5,6].

• Не рекомендована ферментная заместительная терапия при II типе БГ, так как не эффективна [1,2,3,5,6].

Комментарии: ФЗТ обеспечивает устойчивое улучшение состояния пациентов: нормализует уровни гемоглобина, тромбоцитов; объем печени и селезенки (у неспленэктомизированных больных); купирует костные боли, предотвращает развитие остеонекрозов и костных кризов; приводит к нормализации роста и значительно повышает качество жизни детей с болезнью Гоше.

- велаглюцераза альфа ж,7н .
Имиглюцераза ж,7н – модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, у детей с БГ начальная доза имиглюцеразы составляет:
- при I типе БГ без поражения трубчатых костей скелета - 30 ЕД/кг на 1 введение [6,7,8];

Велаглюцераза альфа ж,7н показана для длительного лечения детей с болезнью Гоше I типа. Рекомендуемая доза составляет 30-60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения, однако применение доз выше 60 ЕД/кг не изучено [6,12,13,14,15].

При обследовании сиблингов (братьев и сестер пробанда) могут быть выявлены дети с БГ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в наблюдении, начинать их лечение необходимо при появлении первых симптомов болезни.

• При развитии проявлений остеопороза для замедления и прекращения потери костной массы, повышения ее прочности, предотвращения переломов костей в комплексной терапии рекомендуется применять: альфакальцидолж,вк, соли кальцияж,вк [1,3,5,6]

Комментарии: в качестве симптоматической терапии скелетных осложнений БГ I типа назначаются анальгетики (во время костных кризов), нестероидные противовоспалительные средства, редко, лишь при наличии показаний, - антибактериальная терапия.

• При доказанном диагнозе БГ не рекомендованы повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) [1,3,5,6].

• Не рекомендовано оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита. При хирургических вмешательствах существует повышенный риск кровотечения и инфицирования [1,2,5,6].

• Противопоказано назначение кортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома [1,2,5,6].

• Не рекомендовано и не обосновано назначение препаратов железа больным с развернутой картиной БГ, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления» [1,2,5,6].

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Ведение пациентов рекомендуется осуществлять в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторингу состояния больных при БГ I типа, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше (International Collaborative Gaucher Group). Контроль показателей крови необходимо проводить 1 раз в 3 мес, размеров паренхиматозных органов (УЗИ, МРТ) - 1 раз в 6 мес, а также при изменении дозировки препарата или при значительных клинических осложнениях (табл. 1). Определение состояния костной ткани осуществляют 1 раз в год. Определение активности хитотриазидазы на фоне ферментной заместительной терапии проводят 1 раз в 12 мес.

Рекомендуется пациентов с БГ наблюдать по месту жительства в амбулаторно-поликлинических условиях врачам педиатрам, гематологам, при БГ III типа – неврологам, при наличии костных нарушений – ортопедам, до достижения возраста 18 лет.

Рекомендуется введение ФЗТ проводить регулярно при наличии показаний в случае осложненного течения болезни - в условиях круглосуточного стационара, в стабильном состоянии – в стационаре дневного пребывания или амбулаторно 1 раз в 2 недели. До достижения клинико-лабораторной ремиссии все пациенты с БГ должны проходить контрольное обследование с целью коррекции дозы ФЗТ в круглосуточном или дневном стационаре 2 раза в год; в дальнейшем обследование проводится 1 раз в год.

Таблица 1- Принципы мониторинга болезни Гоше

АЛТ/АСТ ― аланин-/аспартатаминотрансферазы, УЗИ ― ультразвуковое исследование, МРТ ― магнитно-резонансная томография.

Читайте также: