Лейкодистрофия с кальцификацией базальных ганглиев и лимфоцитозом спинномозговой жидкости (синдром Айкарди-Гутиереса)

Обновлено: 04.12.2022

Синдром Айкарди-Гутьереса (вариант написания Айкарди-Гутиера) (AGS) - представляет собой прогрессирующую энцефалопатию с дебютом в раннем детском возрасте, сопровождающуюся кальцификацией базальных ганглиев, лейкодистрофией, хроническим лимфоцитозом спинномозговой жидкости (СПЖ) и повышением уровня альфа интерферона ликвора и отрицательными результатами серологического исследования на типичные внутриутробные инфекции.

Синдром Айкарди-Гутьерес имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, списана частичная пенетрантность у гетерозигот, и является генетически гетерогенным заболеванием, оно может быть вызвано мутациями в шести генах, соответственно, различают шесть генетических типов синдрома (Таблица 1).

AGS1 связан с мутациями в гене TREX1, расположенном на хромосоме 3p21. Ген TREX1 кодирует 3'>5' экзонуклеазу, участвующую в процессе репарации ДНК.

AGS2 обусловлен мутациями в гене RNASEH2B на хромосоме 13q14, кодирующем субъединицу B рибонуклеазы H2.

AGS3 вызван мутациями в гене RNASEH2C на хромосоме 11q13, кодирующем субъединицу C рибонуклеазы H2.

AGS4 - мутациями в гене RNASEH2A на хромосоме 19q13, кодирующем субъединицу A рибонуклеазы H2.

AGS5 - мутациями в гене SAMHD1 на хромосоме 20q11.2, кодирующем Sam-домен и HD-домен белка, функционирующего как дезоксинуклеозид-трифосфат-трифосфогидролаза.

AGS6 – мутациями в гене ADAR на хромосоме 1q21.3, кодирующем фермент, катализирующий гидролитическую деаминацию аденозина в инозин в двунитевой РНК.

В настоящее время к синдрому Айкарди – Гутьереса отнесены ранее обособленные нозологические формы – энцефалит Кри и синдром псевдо-TORCH (синдром Берейтсера – Реардона).

Таблица1. Генетическая этиология синдрома Айкарди – Гутьереса.

Тип Локус Ген AGS (%)
AGS1 3p21.3-p21.2 TREX1 >25
AGS2 13q14-q21 RNASEH2B 40
AGS3 11q13.2 RNASEH2C 15
AGS4 19p13.1 RNASEH2A 5
AGS5 20q11.2 SAMHD1 5
AGS6 1q21.3 ADAR 10

Наиболее частые у европейцев мутации, вызывающие синдром Айкарди-Гутьерес, расположены во втором экзоне гена TREX1 (с.341G>A p.Arg114His) и зарегестрированы в 12,5% всех случаев AGS, в седьмом экзоне гена RNASEH2B (с.529G>A p.Ala177Thr) – 25% всех случаев AGS, и во втором экзоне гена ADAR (с.577C>G p.Pro193Ala) – 5% всех случаев AGS.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск наиболее частых в европейской популяции мутаций в генах TREX1 (экзон2), RNASEH2B (экзон 7) и ADAR (экзон 2) методом прямого автоматического секвенирования.

Лейкодистрофия с кальцификацией базальных ганглиев и лимфоцитозом спинномозговой жидкости (синдром Айкарди-Гутиереса)

Лейкодистрофия с кальцификацией базальных ганглиев и лимфоцитозом спинномозговой жидкости (синдром Айкарди-Гутиереса) заболевание является аутосомно-рецессивным, патологическая анатомия изучена плохо, но свидетельствует о микроваскулите. В сходных случаях помимо воспалительной реакции менингеальных оболочек обнаруживалась дополнительная очаговая лейкодистрофия с сохраненными островками миелина.

Клинические проявления включают очень раннее начало в первые недели или месяцы жизни, таким образом, явная деградация отсутствует. Общее состояние пациентов плохое, отмечается заметная гипотония, чередующаяся с эпизодами опистотонуса, нарушением развития, фебрильными эпизодами; смерть в состоянии децеребрации наступает в течение нескольких лет, однако некоторые дети живут дольше (Aicardi и Goutieres, 1984; Goutieres et al, 1998). Вместе с тем, описаны случаи позднего начала в возрасте 6-12 месяцев, когда возможно менее тяжелое течение заболевания (Rice et al, 2007).

Два основных диагностических проявления:

1) наличие кальцификатов в базальных ядрах, а иногда и в перивенрикулярном белом веществе и в зубчатом ядре в сочетании с пониженной плотностью белого вещества и атрофией головного мозга;

2) устойчивый умеренный лимфоцитоз спинномозговой жидкости (10-80 клеток/мм 3 ), который носит непостоянный характер и имеет тенденцию со временем снижаться. Повреждения кожи (подобные обморожениям) отмечаются примерно в половине случаев. В большинстве случаев отмечается умеренное повышение интерферона-альфа в спинномозговой жидкости, как минимум в первый год заболевания (Lebon et al., 1988), данное проявление менее выражено в крови.

Лейкодистрофия с кальцификацией базальных ганглиев и лимфоцитозом спинномозговой жидкости (синдром Айкарди-Гутиереса)

Лейкодистрофия с кальцификацией базальных ганглиев (синдром Айкарди-Гутиереса).
На МРТ в аксиальной проекции (вверху) видны точечные кальцификаты базальных ганглиев, низкий сигнал лобных долей и диффузная умеренная атрофия головного мозга.
Следует отметить наличие кальцификации в белом веществе. МРТ базальных ганглиев (внизу): точечные кальцификаты хорошо видны на фоне сигнала низкой интенсивности.

Недавно были продемонстрированы мутации субъединиц четырех генов, кодирующих рибонуклеазу TREX1 (или хромосомы 3q21), и генов, кодирующих три субъединицы рибонуклеазы белкового комплекса H2 (Crow et al., 2006; Rice et al., 2007). Следует отличать заболевание от врожденных вирусных инфекций, в особенности вызванных цитомегаловирусом и вирусом иммунодефицита человека от случаев кальцификации базальных ганглиев без признаков поражения белого вещества, иногда в сочетании с атрофией головного мозга и без плейоцитоза, который может изначально отсутствовать или исчезает в дальнейшем.

Такие случаи нередки (Billard et al., 1989) и, вероятно, представляют собой последствия нескольких непрогрессирующих негенетических заболеваний, которые, тем не менее, также могут относиться к метаболическим болезням. В таких случаях всегда следует осуществлять поиск герпес-вирусной инфекции.

Лейкодистрофия

Лейкодистрофия — нейродегенеративное заболевание, обусловленное наследственным нарушением обмена веществ с накоплением в головном и спинном мозге метаболитов, провоцирующих разрушение миелина. Манифестирует в основном в детском возрасте задержкой психомоторного развития, двигательными расстройствами, поражением зрительных и слуховых нервов, гидроцефалией, эпилептическими приступами. Диагностируется лейкодистрофия по данным неврологического статуса, анамнеза, генетических исследований, МРТ или КТ картины головного мозга, биохимических анализов. Лечение симптоматическое. При раннем выявлении и медленном прогрессировании возможна трансплантация пуповинной крови или костного мозга.

МКБ-10

Лейкодистрофия

Общие сведения

Лейкодистрофия получила свое название в связи с поражением белого вещества мозга (с греческого leukos — белый). Различают около 60 разновидностей лейкодистрофии, определяющихся видом генной аномалии и возрастом манифестации клинических проявлений. Наряду с отдельными воспалительными поражениями ЦНС (например, лейкоэнцефалитом Шильдера) лейкодистрофия относится к синдрому диффузного склероза мозга. При этом доминирующее поражение миелина сближает ее с демиелинизирующими заболеваниями (рассеянным склерозом, РЭМ и пр.), а отдельные формы можно отнести к липидозам.

К основным формам лейкодистрофии относятся метахроматическая, суданофильная, глобоидно-клеточная, дегенерация Ван-Богарта-Бертрана, болезнь Александера, вариант Галлервордена-Шпатца. Наиболее распространены первые 3 вида лейкодистрофии. Их встречаемость колеблется от 0,4 до 1 случая на 100 тыс. новорожденных. Ряд форм лейкодистрофии являются настолько редкими, что в мировой литературе по неврологии описано всего несколько сотен их клинических наблюдений. В зависимости от возрастного периода, в котором дебютирует лейкодистрофия, каждая ее форма может подразделяться на инфантильный, поздний инфантильный, ювенильный и взрослый вариант.

Лейкодистрофия

Причины возникновения лейкодистрофии

В своей основе каждая лейкодистрофия имеет генетическую аномалию определенного фермента. Вид аномалии и локализация генной мутации пока установлены лишь для наиболее встречающихся форм патологии. В большинстве случаев лейкодистрофия имеет аутосомно-рецессивный путь наследственной передачи, однако отдельные ее формы могут наследоваться сцеплено с полом. Кроме того, не одиноки случаи спонтанных мутаций. Генетически детерминированный энзимный дефект ведет к обменным нарушениям (чаще в метаболизме липидов) с отложением определенного метаболита в нервных структурах и отдельных соматических органах, в первую очередь в печени и почках.

Следствием метаболической аномалии является разрушение миелина оболочек нервных стволов и проводящих путей, гибель нейронов с замещением их разрастающейся глиальной тканью. Морфологически лейкодистрофия характеризуется диффузными и симметрично расположенными в полушариях головного мозга зонами гибели миелина, скоплением продуктов миелинового распада, усиленной пролиферацией глии. В отдельных нозологических вариантах лейкодистрофия имеет специфическую морфологическую картину — метахроматическое или суданофильное окрашивание продуктов миелинового распада, скопление в зонах демиелинизации глобоидных клеток и т. п.

Симптомы лейкодистрофии

В большинстве случаев лейкодистрофия дебютирует в раннем детском возрасте. Новорожденные, как правило, выглядят здоровыми. Определенный период они нормально развиваются, а затем постепенно возникают различные неврологические симптомы, отличающиеся неуклонным прогрессированием. Скорость нарастания симптомов тем выше, чем раньше манифестировала лейкодистрофия. Ведущими проявлениями выступают прогрессирующая олигофрения, ухудшение зрения, тугоухость, эписиндром, спастические парезы. Первыми симптомами лейкодистрофии могут быть атаксия, мышечно-тонические расстройства (гипо- или гипертонус, мышечные подергивания), экстрапирамидные проявления, изменения поведения. Затем возникают эпиприступы, бульбарные проявления, снижается слух и зрение, отмечается интеллектуальное снижение с постепенной утратой ранее приобретенных навыков. Сенсорные расстройства не характерны. На поздних этапах развития болезни наблюдаются параличи, выраженная олигофрения, грубое расстройство глотания, амавроз, глухота. В терминальной фазе обычно отмечается децеребрационная ригидность.

Виды лейкодистрофии

Метахроматическая лейкодистрофия в зависимости от манифестации имеет 4 варианта. Врожденный вариант дебютирует в первые 1-3 мес. жизни задержкой развития и судорожным синдромом; дети не достигают возраста 1 года. Позднедетский вариант метахроматической лейкодистрофии начинается в период от 1 до 3 лет с мышечной гипотонии и слабости, атаксии, задержки психического развития (ЗПР). Затем формируется спастическая тетраплегия, афазия, псевдобульбарный синдром. В редких случаях пациенты доживают до 10-летнего возраста. Ювенильный вариант манифестирует в 4-6 лет и длится в среднем 7 лет. Взрослый вариант дебютирует в третьей декаде жизни, иногда позднее, продолжительность жизни пациентов от начала клиники варьирует в пределах 10-20 лет.

Суданофильная лейкодистрофия наследуется сцеплено с Х-хромосомой и имеет несколько разновидностей. Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера может стартовать на 1-ом году жизни или в 3-4 года. Первым признаком является крупноразмашистый нистагм, позже возникает ЗПР, мозжечковая атаксия, гиперкинезы, парезы. Наибольшее прогрессирование происходит в возрасте до 10 лет, затем заболевание принимает замедленное течение с длительными ремиссиями. Пациенты могут жить до зрелого возраста. Адренолейкодистрофия — вариант, при котором лейкодистрофия сочетается с надпочечниковой недостаточностью. Характеризуется прогрессирующим течением с летальным исходом спустя 6-8 лет от начала клиники.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе) — липоидоз с накоплением в очагах демиелинизации галактоцереброзида и образованием больших округлых глобоидных клеток. Раннедетский вариант развивается в первом полугодии жизни с гипервозбудимости и периодической гипертермии, задерживается психомоторное развитие, нарастает тонус мышц, затем развивается спастический тетрапарез, олигофрения, эписиндром, возможен опистотонус. В годовалом возрасте наступает летальный исход. Позднедетский вариант более редкий, манифестирует ухудшением зрения.

Спонгиозная дегенерация Ван-Богарта-Бертрана характеризуется эписиндромом, гиперсомнией, выраженной гидроцефалией с увеличением размеров головы, вызывающей амавроз атрофией зрительных нервов. Резкая внутричерепная гипертензия приводит к расхождению черепных швов, регистрируемому при рентгенографии черепа. Пациенты с этой формой лейкодистрофии погибают до 3-летнего возраста.

Болезнь Александера (лейкодистрофия с волокнистой формацией) обусловлена мутацией гена, ответственного за синтез GFAP белка. В результате происходит накопление в клетках глии аномального GFAP белка, содержащего волокна Розенталя. Неонатальный вариант имеет тяжелое течение с летальным исходом к концу 1-го года. Инфантильный вариант встречается примерно в половине случаев, проявляется в первые 1-2 года жизни ЗПР, затем присоединяются спастические парезы, атаксия, гидроцефалия. Дети погибают спустя несколько лет. Ювенильная лейкодистрофия Александера дебютирует в период от 4-х до 10-летнего возраста, протекает с преимущественно стволовой симптоматикой. Продолжительность жизни колеблется в пределах 10-30 лет. Взрослый вариант отличается поздней манифестацией и относительно медленным течением в пределах 10 и более лет.

Лейкодистрофия Галлервордена-Шпатца чаще всего стартует в 10-летнем возрасте. Проявляется дисфункцией стриопаллидарной системы, затем на фоне гиперкинезов прогрессирует тетрапарез, развивается гемералопия и пигментный ретинит, наблюдается снижение интеллекта, возникают эпиприступы.

Диагностика лейкодистрофии

Диагностический поиск требует привлечения ряда специалистов: невролога, педиатра, медицинского генетика, для диагностики расстройств зрения и слуха — отоларинголога и офтальмолога. Важное значение имеет изучение анамнеза болезни (возраст и симптомы дебюта, последовательность развития клиники) и семейного анамнеза (наличие лейкодистрофии у родственников). Нейросонография через родничок и эхо-энцефалография у пациентов более старшего возраста, как правило, выявляет повышение интракраниального давления. Лейкодистрофия сопровождается существенным увеличением концентрации белка, обусловленным разрушением церебральных клеток, что определяется при исследовании цереброспинальной жидкости.

С целью диагностики вида метаболической аномалии проводится целый ряд биохимических тестов с определением уровня ферментов и накапливающихся метаболитов. Очаги демиелинизации хорошо визуализируются при помощи МРТ, могут быть обнаружены и на КТ головного мозга. Обычно демиелинизация видна на МРТ головного мозга еще до клинической манифестации лейкодистрофии. Благодаря развитию генетики, лейкодистрофия имеет разработанную ДНК-диагностику, а отдельные ее формы (метахроматическая, адренолейкодистрофия, глобоидно-клеточная) — возможность пренатального диагностирования.

Лечение лейкодистрофии

На сегодняшний день лейкодистрофия не имеет эффективных способов терапии, позволяющих купировать прогрессирование симптомов. Проводится симптоматическое лечение — в основном дегидратационная и антиконвульсантная терапия. Единственным методом, способным увеличить продолжительность жизни пациентов с лейкодистрофией и улучшить качество их жизни, является трансплантация пуповинной крови или пересадка костного мозга. Трансплантация приводит к нормализации метаболизма. Однако этот процесс занимает длительное время (от 12 до 24 мес.), в течение которого продолжается прогрессирование лейкодистрофии. Поэтому зачастую тяжелая инвалидизация или гибель пациента наступает даже после успешной трансплантации.

Следует подчеркнуть, что трансплантация никак не влияет на уже развившийся неврологический дефицит, она лишь позволяет приостановить его дальнейшее прогрессирование. В связи с тем, что эффект такого лечения наступает спустя 1-2 года, оно целесообразно в случае ранней доклинической диагностики лейкодистрофии (при соответствующей настороженности родителей рожденного ребенка в связи с наличием подобной патологии в семье) или при медленно прогрессирующем варианте течения. Кроме того, необходимо учитывать, что трансплантация связана с риском ряда серьезных осложнений, таких как отторжение, реакция «трансплантат против хозяина», развитие инфекций.

Болезнь Фара

Болезнь Фара — идиопатическая симметричная кальцификация церебральных структур: подкорковых ганглиев, коры полушарий, мозжечка. Может протекать бессимптомно, клинически проявляется экстрапирамидными расстройствами (гиперкинезами, паркинсонизмом), мозжечковыми нарушениями, интеллектуальным снижением. Диагностируется по данным церебральной КТ при исключении вторичного характера кальцинированных очагов по результатам биохимических, ультразвуковых, ПЦР исследований. Лечение симптоматическое с применением средств, улучшающих тканевый обмен, цитопротекторов, препаратов леводопы, антиконвульсантов.


Болезнь Фара включает случаи первичного идиопатического отложения кальция в мозговых структурах, вторичные формы церебрального кальциноза в рамках данной патологии не рассматриваются. Первые подробные описания заболевания сделаны в 1930 году немецким невропатологом К.Т. Фаром. Болезнь Фара является редкой нозологией, распространённость составляет менее 1 случая на 1 млн. населения. Гендерные различия в заболеваемости выражаются соотношением мужчин и женщин 2:1. Патология проявляется в любом возрастном периоде, чаще в 30-60 лет. Прижизненно выявляется лишь в 1-2% случаев, что объясняется наличием бессимптомных вариантов течения, диагностикой заболевания под видом иных нейродегенеративных процессов (болезни Паркинсона, сенильной хореи).

Причины болезни Фара

Приводящие к возникновению заболевания этиологические факторы точно не установлены. Предполагают генетический характер патологии с локализацией нарушений в четырнадцатой (локус 14q13), второй (локус 2q37) хромосомах, хромосомном участке q21.1-q11.23 восьмой хромосомы. При исследовании семейных случаев выявлена генетическая гетерогенность. Установлены варианты, когда болезнь наследовалась аутосомно-доминантным и Х-сцепленным путём. Описаны спорадические случаи, при которых семейный характер патологии не прослеживается. Известно, что клиническая манифестация происходит, когда общий объём кальцификатов достигает критической величины - 3,9 см³.

Патогенез

Формирующие болезнь патогенетические механизмы окончательно не определены. Предполагаются генетически детерминированные сдвиги церебрального метаболизма, становящиеся причиной отложения в мозговых тканях избытков кальция. Выраженная кальцификация подкорковых образований становится причиной дезорганизации лобно-субкортикальной системы, регулирующей произвольные движения и обеспечивающей когнитивные функции (память, мышление, внимание).

Морфологически кальцификаты обнаруживаются симметрично в различных структурах: коре мозга, белом веществе, подкорковых ганглиях, внутренней капсуле, мозжечке, стенках мелких артерий, реже вен. Характерно наличие периваскулярных мелких кальциевых конгломератов. Наиболее массивная кальцификация выявляется в подкорковых отделах. Микроскопически кальцификаты отличаются типичной структурой, представленной нитями толщиной 140-400 мкм. Они зачастую содержат минеральные комплексы с включениями железа, меди, алюминия, фосфора, свинца, цинка, кобальта.

Классификация

В практической неврологии болезнь Фара подразделяется на две клинические формы, отличающиеся возрастом манифестации, типом преобладающей симптоматики:

  • Ювенильная форма — дебют заболевания происходит в детском или подростковом периоде. Характерны экстрапирамидные нарушения в виде атетоза, хореи, мышечной дистонии. Патология может сопровождаться олигофренией. По мере взросления отмечается смена гиперкинезов паркинсонической симптоматикой.
  • Сенильная форма — манифестирует в пожилом и среднем возрасте. Клиническая картина характеризуется доминированием симптомов паркинсонизма в сочетании с когнитивными расстройствами. Типична прогрессирующая деменция.

Симптомы болезни Фара

В типичных случаях болезнь дебютирует появлением утомляемости, неуклюжести движений, шаткости ходьбы, изменений речи, непроизвольных двигательных актов или ночных мышечных спазмов. Основу клинических проявлений составляют экстрапирамидные нарушения. В молодом возрасте это различные гиперкинезы: атетоз — непроизвольные червеобразные движения в пальцах кистей, хореоатетоз — сочетание атетоза с быстрыми насильственными движениями в конечностях, торсионная дистония — тонические мышечные спазмы, придающие телу неестественные позы. У взрослых наблюдается вторичный паркинсонизм: амимия лица, брадикинезия, замедленные скованные движения, шаркающая походка, постуральный тремор.

Симптоматика паркинсонизма зачастую сочетается с мозжечковой атаксией (дискоординация, несоразмерность движений, нистагм), пирамидной недостаточностью (слабость в конечностях, повышенные сухожильные рефлексы, патологические стопные знаки). Возможна дизартрия, дисфагия, недержание мочи. Эпилептические пароксизмы более характерны для ювенильной формы заболевания, могут отмечаться у взрослых.

Сопровождающие болезнь Фара когнитивные нарушения характеризуются снижением памяти на текущие и прошлые события, замедленным мышлением, неустойчивым вниманием, угасанием способности к аналитической и синтетической интеллектуальной деятельности. Прогрессирование расстройств когнитивной сферы у детей приводит к олигофрении, во взрослом возрасте — к развитию корково-подкорковой деменции с элементами агнозии, апраксии, алексии. Однако часть больных ювенильной формой остаются интеллектуально сохранными.

Диагностика

Основным диагностическим методом, позволяющим неврологу достоверно установить наличие очагов кальциноза в мозговых тканях, является КТ головного мозга. Интенсивность очагов на томограммах отражает уровень концентрации кальция. МРТ головного мозга значительно хуже визуализирует кальцификаты, но позволяет оценить сопутствующие дегенеративные процессы. С целью подтверждения идиопатического характера патологии проводится целый ряд дополнительных обследований:

  • Биохимический анализ крови. Производится определение электролитов крови: кальция, фосфора, железа, натрия. Отсутствие существенных отклонений позволяет исключить общие обменные нарушения в организме, приводящие к отложению кальция.
  • Определение уровня паратгормона . Нормальные показатели концентрации гормона в крови исключают наличие гипопаратиреоза, псевдогипопаратиреоза, как наиболее распространённых причин кальцификации.
  • УЗИ щитовиднойи паращитовидных желёз. У пациентов с болезнью Фара эхоскопическая картина остается в пределах нормы, что исключает связанные с поражением этих желёз гормонально-обменные нарушения.
  • ТКДГ церебральных сосудов. Необходима для оценки мозговой гемодинамики, выявления хронической церебральной ишемии как первопричины дегенеративных изменений, сопровождающихся кальцификацией.
  • ПЦР-исследования. Направлены на выявление токсоплазмы, цитомегаловируса и других инфекционных агентов, способных вызывать воспалительные изменения мозговых тканей с образованием кальцификатов.

Диагноз болезнь Фара правомочен после исключения вторичного характера церебральной кальцификации, наблюдающейся при эндокринных (гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, гипотиреоз), сосудистых (атеросклероз, амилоидоз сосудов), инфекционных (краснуха, цистицеркоз, токсоплазмоз, цитомегалия) заболеваниях. Дифференциальная диагностика проводится также с болезнью Галлервордена-Шпатца, туберозным склерозом.

Лечение болезни Фара

Поскольку патогенез заболевания остаётся неясным, терапия имеет преимущественно симптоматический характер. С целью улучшения обменных процессов применяются стимуляторы тканевого метаболизма (ацетилкарнитин, глютаминовая кислота, комплекс L-цитруллин+малат, никотинамид), цитопротекторы (рибофлавин, янтарная кислота, мельдоний). При симптомах паркинсонизма предпочтительно назначение фармпрепаратов леводопы, при гиперкинезах — холинолитиков, бензодиазепинов. Наличие эпилептических приступов служит показанием к лечению современными антиконвульсантами (леветирацетамом). В комплексной терапии применяется лечебная физкультура, водолечение, когнитивные тренинги.

Прогноз и профилактика

Клинически проявленная болезнь Фара рассматривается как хроническое нейродегенеративное заболевание. Прогноз выздоровления неблагоприятный, однако, при должном уровне поддерживающей симптоматической терапии состояние пациентов длительное время остаётся удовлетворительным. Субклинический вариант не сказывается на здоровье и когнитивных способностях больного, может быть случайной находкой при проведении компьютерной томографии. Специфические меры, позволяющие предупредить развитие болезни, не разработаны.

Синдром Айкарди

Синдром Айкарди — это Х-сцепленное генетическое заболевание, характеризующееся сочетанием агенезии мозолистого тела с формированием хориоретинальных лакун и вариабельными эмбриональными аномалиями скелета. Типичной клинической картиной выступает триада признаков: инфантильные спазмы, задержка психического развития, нарушения зрения. Диагностика осуществляется при помощи электроэнцефалографии, церебральной МРТ, офтальмоскопии, изучения зрительных потенциалов, рентгенографии. Генетические методы диагностики пока не найдены. Лечение паллиативное с назначением комбинаций антиконвульсантов для постоянного приема, периодических курсов кортикостероидов.


Синдром Айкарди
МРТ головного мозга при синдроме Айкарди

Синдром Айкарди относится к редким расстройствам эмбрионального развития нервной системы. Впервые описан в 1965 году французским детским неврологом Жаном Айкарди как заболевание, характеризующееся следующей триадой признаков: агенезия мозолистого тела, офтальмологические расстройства, мышечные спазмы. Название синдрому в честь Ж. Айкарди было дано в 1972 г. Дальнейшее его изучение расширило список характерных клинических признаков, включив в них лицевой дисморфизм, умственную отсталость, аномалии позвоночного столба. Развитие методов нейровизуализации и генетических исследований позволило сделать диагностику более точной. По данным мировой статистики, всего насчитывается около 500 заболевших. Синдром связан с патологией Х-хромосомы, встречается исключительно у девочек. У плодов мужского пола возникают аномалии, не совместимые с жизнью.

Причины

Заболевание является генетической патологией, связанной с нарушением участка на Х-хромосоме. Считается, что оно имеет доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование. Теоретически вероятность рождения больной девочки от матери, страдающей синдромом, составляет 50%. Наличие патологической Х-хромосомы у мальчиков приводит к внутриутробной смерти.

На практике генетическая передача не зафиксирована, поскольку заболевшие девочки не могут иметь потомства в силу выраженных психомоторных расстройств. Все исследованные случаи синдрома Айкарди возникали de novo. Встречаются преимущественно спорадические варианты заболевания. Исключение составляет единственный известный случай у двух сестер. В связи с малым количеством заболевших, проведение достоверного исследования мутагенных триггеров затруднительно.

Патогенетические механизмы развития заболевания находятся в стадии изучения. Предполагается, что мутации генов обуславливают расстройство нейрональной миграции, происходящей в период между 12-й и 24-й неделями эмбрионального развития. В эмбриогенезе миграция неокортикальных нейронов на периферию приводит к образованию коры и подкорковых зон. Ее нарушения обуславливают дисгенезию мозолистого тела, аномальное формирование извилин и архитектоники мозга.

В норме в мозолистом теле проходят межполушарные проводящие пути, поэтому его дисэмбриогенез влечет нарушение связей между полушариями. Макроскопически в головном мозге выявляется микрогирия, субатрофия церебральной коры, перивентрикулярные кисты, гетеротопия, агенезия мозолистого тела. Микроскопически в сетчатке отмечается истончение слоев, уменьшение количества сосудов, гиперплазия пигментного эпителия.

Синдром Айкарди

Симптомы

Дети с синдромом Айкарди рождаются без видимых патологий, обычно в срок. В большинстве случаев беременность и роды протекают без осложнений. Заболевание манифестирует инфантильными спазмами в первые месяцы жизни. Спазмы представляют собой фокальные эпиприступы, при патологии Айкарди отличаются большой вариабельностью.

Возможны миоклонии, тонические судороги, ретропульсии, пропульсии. Наблюдаются симметричные и асимметричные, единичные и серийные судорожные приступы, типична тенденция к серийности. Флексорные спазмы отмечаются у 97% пациенток. В 42% случаях заболевания инфантильные спазмы сочетаются с другими видами эпиприступов, как фокальными, так и генерализованными. Фокальные припадки происходят с вовлечением преимущественно лицевой мускулатуры.

Задержка психомоторного развития характерна для всех больных синдромом. Отмечается обедненность эмоциональных реакций, утрачен контакт с окружающими, останавливается развитие навыков и предречевое развитие. Позже присоединяются моторные расстройства: геми- и тетрапарезы с повышением или снижением тонуса мышц, возможна спастичность. В отдельных случаях описана умеренная задержка развития, легкая степень олигофрении.

Офтальмологические аномалии вариабельны, включают: атрофию зрительного нерва, микроофтальмию, колобому. Возможна катаракта, пигментный ретинит. Клинически наблюдается значительное снижение зрительной функции. Со стороны желудочно-кишечного тракта характерна неустойчивость стула, проблемы с кормлением, гастроэзофагальный рефлюкс.

Среди челюстно-лицевых дисморфий описаны асимметрия лица, гипертелоризм, аномалии ушной раковины, выступающие резцы. У 33% пациенток отмечаются дисэмбриогенетические изменения позвоночника и ребер в виде полупозвонков, расщепления позвоночника, агенезии ребра, аномального реберно-позвоночного сочленения. В возрасте после 7 лет типично замедление роста, в пубертате — задержка полового развития.

Гемангиомы, невусы и другие дерматологические проявления описаны у 20% больных. В 7% случаев синдром Айкарди протекает с аномалиями конечностей: гипоплазией пальцев, синдактилией, каптодактилией.

Осложнения

Выраженная олигофрения, двигательные расстройства с первых месяцев жизни обуславливают глубокую инвалидность ребенка. Девочки нуждаются в постоянном уходе, половина из них неспособны к элементарному самообслуживанию. Нарушение мышечной иннервации при отсутствии постоянных реабилитационных мероприятий сопровождается гипотрофиями, в случаях спастичности — развитием контрактур.

Судорожный синдром с генерализованными припадками и кластерными приступами усугубляет неврологический дефицит, олигофрению. Позвоночные аномалии приводят к развитию выраженного сколиоза. Больные с синдромом Айкарди подвержены рецидивирующей пневмонии, имеют больший риск возникновения новообразований.

Внешний вид ребенка с лицевыми аномалиями, уменьшенным кончиком носа, латерально расположенными бровями позволяет врачу предположить генетическое заболевание. В неврологическом статусе показательны мышечная гипотония или односторонняя спастичность, снижение мышечной силы в конечностях, оживление рефлексов, снижение психического развития. Диагностика синдрома осуществляется совместно с генетиками, однако специфический генетический анализ еще не разработан. Назначаются следующие исследования:

  • Электроэнцефалография. Наиболее типичным ЭЭГ-признаком синдрома Айкарди выступает гипсаритмия, появляющаяся после манифестиции инфантильных спазмов. Типично различие ЭЭГ-паттерна двух полушарий, феномен «расщепленного мозга». У ряда пациенток энцефалографическая картина имеет стертый характер. Наличие вариабельных судорожных припадков обуславливает полиморфизм изменений ЭЭГ.
  • Офтальмоскопия. Выявляет наличие хориоретинальных лакун, визуализирующихся как белесоватые депегментированные участки сетчатки. Двусторонние лакуны расположены асимметрично, в 10-20% случаев очаги диагностируются только в одном глазу. При офтальмоскопии пациенток более старшего возраста диагностируется катаракта, колобома и/или атрофия диска зрительного нерва.
  • Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП). Исследуются для определения остроты зрения в младенческом возрасте и проведения дифдиагностики с другими офтальмологическими заболеваниями. У маленьких пациенток без изменений на глазном дне острота зрения может соответствовать возрастной норме.
  • МРТ головного мозга. Визуализирует полное или частичное недоразвитие мозолистого тела, признаки корковой атрофии, пахигирию, расширение борозд. III желудочек расширен, вместе с боковыми желудочками смещен вверх, вокруг него выявляются церебральные кисты. Отмечается изменение формы латеральных желудочков, множественные области гетеротопии с отсутствием дифференцировки слоев коры, гидроцефалия.
  • Рентгенография скелета. Необходима для диагностики костных аномалий, сопровождающих синдром Айкарди.

Перинатальная ДНК-диагностика не разработана. Выявление патологии возможно в ходе ультразвукового исследования беременной. По данным УЗИ 1 триместра возможна диагностика агенезии мозолистого тела. Позже выявляются микроцефалия, интракраниальные кисти, позвоночные аномалии, прочие пороки развития.

МРТ головного мозга при синдроме Айкарди

Дифференциальная диагностика

Необходимо дифференцировать патологию Айкарди от прочих ранних мультисистемных поражений, включающих сочетание дисгенеза церебральных структур и нарушения строения сетчатки. Первым симптомом септооптической дисплазии выступает горизонтальный нистагм, отсутствующий у пациентов с синдромом Айкарди. Отличительной чертой туберозного склероза служит наличие дерматологических симптомов: гиперпигментаций, ангиофибром, участков «шагреневой» кожи. Папилло-ренальный синдром протекает с поражением почек. Дифференциальная диагностика с врожденными TORH-инфекциями проводится на основании данных лабораторных обследований.

Следует отличать синдром Айкарди от заболевания Айкарди-Гутиера с аутосомно-рецессивным типом наследования. Последнее относится к прогрессирующим лейкодистрофиям детского возраста, характеризуется потерей приобретенных навыков, лимфоцитозом цереброспинальной жидкости, повышенным уровнем альфа-интерферона, кальцификатами в подкорковых структурах.

Лечение синдрома Айкарди

В основе терапии заболевания лежит паллиативная медикаментозная помощь и реабилитационные мероприятия. Базовой схемой является сочетание противосудорожных и гормональных фармпрепаратов, что позволяет добиться снижения частоты эпиприступов. Основными компонентами лечения являются:

  • Антиконвульсанты. На первом этапе проводится монотерапия в максимально переносимой дозировке. Поскольку инфантильные спазмы при синдроме Айкарди отличаются стойкостью к противосудорожным препаратам, то приходится переходить к комбинированной схеме терапии, включающей 2-3 препарата.
  • Глюкокортикоиды. Показали свою эффективность при внутримышечном введении в течение 1-3 месяцев. В ряде случаев по назначению врача возможна более длительное глюкокортикоидное лечение.
  • Реабилитационная терапия. Направлена на поддержание двигательной активности, предотвращение мышечной атрофии, формирования контрактур при спастичности. Лечебные мероприятия включают массаж и специальную гимнастику, разработанные индивидуально с учетом имеющихся аномалий. Детям со средней степенью когнитивного дефицита показаны занятия с психологом, логопедом для максимально возможного развития навыков.

Поскольку синдром Айкарди является генетическим заболеванием с неуточненными этиофакторами генных мутаций, то его специфическая профилактика затруднительна. Возможно проведение общих профилактических мероприятий, направленных на охрану женщины от вредоносных воздействий в период беременности.

1. Синдром Айкарди/ Милованова О.А.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2011. - 111(7).

2. Синдром Айкарди/ Петухова Н.М., Павловец Л.П., Жакашева А.С.// Вестник Алматинского государственного института усовершенствования врачей. - 2010. - 1.

3. Aicardi syndrome: an epidemiologic and clinical study in Norway/ Lund, C., Bjørnvold, M., Tuft, M., Kostov, H., Rosby, O., Selmer, K. K.// Pediatric Neurology. - 2015. - 52(2).

4. Phenotype and management of Aicardi syndrome: new findings from a survey of 69 children/ Glasmacher, M. A., Sutton, V. R., Hopkins, B., Eble, T., Lewis, R. A., Park Parsons, D., & Van den Veyver, I. B. // Journal of child neurology. - 2007. - 22(2).

Читайте также: