Лечение тошноты и рвоты на цитостатики (противоопухолевые средства)

Обновлено: 27.03.2024

Поражение органов цитостатиками (противоопухолевыми средствами)

Токсические эффекты противоопухолевых средств представлены ниже с распределением по следующим категориям:
- общая токсичность;
- острая и поздняя токсичность при терапевтическом применении;
- токсичность, связанная с путем введения;
- экстравазация;
- гиперчувствительность;
- тошнота и рвота — противорвотные средства;
- специфические последствия цитотоксичности;
- "облучениеподобный" эффект — радиосенсибилизация;
- вторичная малигнизация;
- синдром лизиса опухолей;
- передозировки.

а) Кардиотоксичность цитостатиков. Цитотоксичная химиотерапия, особенно антрациклинами (доксорубицин, даунорубицин) и реже циклофосфамидом, иногда приводит к острой и поздней кардиотоксичности. Важнейшее клиническое проявление антраци клиновой кардиотоксичности — сердечная недостаточность в результате зависимой от дозы кардиомиопатии. Повышенный риск отмечен у пациентов с фоновой коронарной, сосудистой или миокардиальной болезнью, гипертензией, электронестабильностью сердца или предшествовавшей дозой доксорубицина >450 мг/м 2 .

Кардиотоксичность доксорубицина зависит от дозы и обычно проявляется, когда накопленная доза превышает 500 мг/м2. Hale и Lewis предлагают минимальное время его вливания 1 ч с периодическим элекрокардиографическим и эхокардиографическим мониторингом после процедуры. Опубликованы рекомендации по наблюдению таких пациентов.

Кардиологические изменения, вызванные противоопухолевой терапией, могут прогрессировать в течение 1 года — 15 лет после окончания лечения, приводя к функциональным нарушениям (электрокардиографически выявляемые аномалии постнагрузки и сократимости левого желудочка), которые сначала часто бессимптомны. По-видимому, у нормальных детей, получавших средние дозы антрациклинов, также можно обнаружить изменения функции миокарда, не определяемые эхокардиографией в состоянии покоя.

Сердечная функция иногда продолжает ухудшаться и после отмены доксорубицина. Окончательно оценить риск развития застойной сердечной недостаточности позволяет только биопсия эндомиокарда.

Влияние цитостатиков на легкие

б) Интоксикация легких цитостатиками. Во всех группах цитототоксичных средств есть вещества, по-видимому, индуцирующие патологию легких, влияя на их паренхиму или сосуды (эмболизация). К факторам, сочетающимся с повышенным риском лекарственного пневмонита, относятся высокая суммарная доза, пожилой возраст, кислородотерапия (при использовании блеомицина, циклофосфамида, митомицина, производных нитрозомочевины), одновременная или предшествовавшая лучевая терапия легких, применение высокотоксичных химиотерапевтических комбинаций и болезнь легких в анамнезе.

- Клиническая картина. Лекарственная интоксикация легких чаще всего приводит к одышке; в течение недель — месяцев развиваются непродуктивный кашель, утомляемость и плохое самочувствие. Аллергическое лекарственное поражение легких проявляется в течение считанных часов. Часто наблюдаются лихорадка, боль в груди и хрипы. Хотя на рентгенограмме обычно виден базилярный или диффузный сетчато-узловатый рисунок, а физиологически заметна рестриктивная дыхательная недостаточность с пониженной диффузионной способностью, для окончательного диагноза необходима биопсия легких.

- Блеомицин. Опасная для жизни интоксикация легких блеомицином может быть в значительной степени излечена высокими дозами кортикостероидов (до 80 мг преднизолона ежедневно в течение 10 сут с постепенным снижением дозы и азатиоприна (150 мг/сут).

в) Поражение сосудов цитостатиками. Противоопухолевые средства могут вызывать различные сосудистые расстройства — от бессимптомного повреждения артерий до летального тромботического микроангиопатического синдрома. Последний встречается после лечения цисплатином, блеомицином или алкалоидом барвинка.

Цитостатики поражающие сосуды

г) Поражение глаз цитостатиками. Офтальмотоксические эффекты, связанные с химиотерапией рака, приведены в таблице ниже.

Поражение глаз цитостатиками

д) Поражение нервной системы цитостатиками. При химиотерапии у многих пациентов со злокачественными опухолями возникают различного рода неврологические симптомы.

Противоопухолевые средства, вызывающие периферическую невропатию:
- Амсакрин
- Виндизин
- Винкристин
- Карбоплатин
- Прокарбазин
- Сурамин
- Таксол
- Тенипозид
- Цисплатин
- Цитарабин
- Этопозид

Нейротоксичность противоопухолевых средств

е) Поражение цитостатиками печени. Противоопухолевые антагонисты андрогеновых рецепторов включают 2 класса средств: стероидные (ципротерона ацетат, мегестрола ацетат) и нестероидные (нилутамид, флутамид) антиандрогены. К поражениям печени, наблюдаемым при использовании этих средств, относятся гепатит (цитотоксический и холестатический) и молниеносная печеночная недостаточность.

ж) Влияние пути введения цитостатика на его токсичность:

- Экстравазация. Под экстравазацией цитотоксичных средств мы понимаем случайное попадание (например, просачивание) этих веществ в околососудистое и подкожное пространство во время и после их введения в сосуды. При внутривенной химиотерапии 2—5 % всех отрицательных реакций приходится на долю местного раздражения тканей.

- Введение цитостатиков нарывного действия. Следующие правила введения средств с потенциальным нарывным действием предложили Doll и соавт.:
1. Вводить медикамент согласно рекомендациям изготовителя.
2. По возможности вводить потенциально нарывное средство через центральный сосуд. Это особенно важно, если назначено непрерывное вливание, а периферический участок введения невозможно непрерывно контролировать.
3. Чтобы обеспечить проходимость периферического сосуда, лучше всего вводить средство через свежеустановленный катетер. Избегайте участков на тыльной стороне ладони и вблизи суставов, так как в них выше риск стойкого поражения из-за близости артерий и сухожилий.
4. Вводите нарывное средство медленно через боковое ответвление катетера с текущим в вену совместимым раствором.
5. Непрерывно следите, нет ли покраснения или опухания периферического участка введения.
6. Проверяйте проходимость вены в месте введения путем аспирации оттекающей крови перед вливанием нарывного средства и каждые 2—3 мин в разные периоды вливания.
7. Просите пациента сообщать о жжении или боли в месте вливания. Некоторые специалисты рекомендуют откладывать введение противорвотных средств до завершения процедуры. Эти средства часто обладают седативными свойствами, и в результате пациент слабо реагирует на неприятные ощущения.
8. Ни в коем случае не спешите. Вводите медикамент медленно, давая ему разбавляться совместимым раствором и пристально наблюдая за местом инъекции.
9. Подробно записывайте ход процедуры, описывая место введения, его состояние, скорость введения, проверку проходимости сосуда, реакцию пациента.

- Лекарства, вызывающие местную интоксикацию в результате экстравазации. Средства, вызывающие местную интоксикацию, можно разделить на раздражающие и нарывные. Местное раздражение приводит либо к боли в месте инъекции, либо к воспалительной реакции вдоль вены. Нарывное действие выражается в образовании волдырей или явном изъязвлении. Чаще всего некроз при экстравазации бывает вызван доксорубицином. В таблицах ниже цитотоксичные средства разделены на группы в зависимости от последствий их экстравазации и представлены нарывные химиотерапевтические средства и рекомендуемые для них антидоты.

Цитостатики и их экстравазация
Антидоты цитостатиков нарывного действия

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лечение тошноты и рвоты на цитостатики (противоопухолевые средства)

Тошнота и рвота из-за цитостатической терапией у гематологических пациентов - диагностика, лечение

Тошнота и рвота являются одними из наиболее частых побочных явлений цитостатической терапии. Несмотря на то что данные осложнения не представляют непосредственной угрозы для жизни, они субъективно крайне тяжело переносятся больными. Кроме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут приводить и к вполне «объективным» проблемам: невозможности приема пероральных медикаментов, обезвоживанию, желудочным кровотечениям и т. д. В ряде случаев эти осложнения могут даже служить причиной отказа больного от продолжения лечения.

В 1983 г. при проведении опроса онкологических больных тошнота и рвота были названы пациентами как первый и второй по значимости побочные эффекты цитостатической терапии. К 2002 г. оптимизация противорвотной терапии позволила «удалить» тошноту и рвоту из десятки наиболее значимых с точки зрения пациента проблем. Необходимо отметить, что такого прогресса удалось достичь благодаря пониманию механизмов развития тошноты и рвоты, а также за счет выработки и соблюдения стандартов противорвотной терапии.

У пациентов, получающих цитостатическую терапию, было выявлено три основных типа тошноты и рвоты: острая, отсроченная и предшествующая (тошнота и рвота ожидания). Тошнота и рвота, развившиеся в первые 24 ч после введения цитостатиков, классифицируются как острые, более поздние эпизоды — как отсроченные. Данное разграничение обусловлено различными механизмами возникновения острой и отсроченной рвоты и соответственно различными подходами к их профилактике и лечению. Предшествующая тошнота и рвота (тошнота и рвота ожидания) представляет собой ситуационно обусловленную реакцию, наблюдаемую до введения цитостатиков (по типу условного рефлекса).

В то же время необходимо помнить, что тошнота и рвота у больных, получающих цитостатики, далеко не всегда полностью обусловлена их введением. Другими (кроме цитостатической терапии) причинами, вызывающими тошноту и рвоту у онкологических больных, могут быть метаболические нарушения, обструкция желудочно-кишечного тракта, метастазы в головной мозг, лекарственные препараты (опиоиды, антибиотики и т. д.). В связи с тем что в такой клинической ситуации основным методом лечения является выявление и воздействие на причины развития тошноты и рвоты, а не использование противорвотных препаратов, в данной главе они рассматриваться не будут.

Наиболее часто тошнота и рвота после химиотерапии развиваются в ответ на стимуляцию эметогенными субстанциями (цитостатики, их метаболиты, биологически активные вещества и продукты распада тканей) хеморецепторов триггерной зоны головного мозга или рецепторов вегетативных нервов. В дальнейшем посредством ряда медиаторов эметогенный стимул передается по цепочке нейронов в рвотный центр головного мозга.

Тошнота и рвота из-за цитостатической терапией у гематологических пациентов

Ведущую роль в патогенезе развития острой тошноты и рвоты играют рецепторы 5-гидрокситриптамина (серотонина) 3-го типа (5НТ3-рецепторы). Эти рецепторы стимулируются серотонином, высвобождающимся под воздействием химиотерапии из энтерохромаффинных клеток желудочно-кишечного тракта. В развитии тошноты и рвоты задействованы также допаминовые рецепторы. У пациентов, испытывающих тошноту и рвоту после химиотерапии, значительно нарастает уровень аргинин-вазопрессина, способность снижать уровень которого, возможно, лежит в основе противорвотного эффекта кортикостероидов.

Определенную роль в развитии рвоты играет нейрокинин — субстанция Р, которая реализует свой эметогенный эффект при связывании с NKl-рецепторами, расположенными в области ретикулярной формации. Ряд цитостатиков способны изменять вкусовые и обонятельные ощущения, что также может служить причиной развития тошноты и рвоты. В патогенез развития этих осложнений вовлечена и высшая нервная деятельность: неадекватное противорвотное прикрытие при предшествующих курсах химиотерапии является одним из основных факторов развития предшествующей рвоты (по типу условного рефлекса).

Согласно консенсусу Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) по степени эметогенности химиопрепараты могут быть разделены на 4 группы. Данное разделение основано на частоте возникновения тошноты и рвоты у больных, не получавших противорвотные препараты, и количестве схем противорвотной терапии, доступной в настоящее время. Необходимо отметить, что эметогенность препарата характеризует не только риск развития тошноты и рвоты, но и выраженность этих осложнений (чем выше эметогенность, тем выше риск развития и интенсивность тошноты и рвоты).

Эметогенность комбинированной химиотерапии должна рассчитываться на основании наиболее эметогенного препарата, включенного в схему, однако необходимо учитывать возможность взаимного усиления эметогенного эффекта цитостатиков в комбинации.

Как было сказано ранее, в развитии острой тошноты и рвоты наиболее часто задействованы 5НТ3-рецепторы. В настоящее время в России используют следующие селективные 5НТ3-рецепторам антагонисты: гранисетрон (китрил), ондансетрон (зофран, эмесет, латран) и трописетрон (навобан, тропиндол).

Учитывая, что в эквивалентных дозах все антиэметики из группы антагонистов 5НТ3-рецепторов равноэффективны, должен быть выбран наиболее дешевый и простой в применении препарат. Увеличение дозы свыше рекомендованной не приводит к нарастанию противорвотного эффекта, и препараты должны использоваться в минимальной рекомендованной дозе. Антагонисты 5НТ3-рецепторов должны вводиться 1 раз в сутки, так как преимущества более частого или продленного введения не доказаны. При возможности следует использовать пероральные формы препаратов, так как результаты исследований свидетельствуют об их равной эффективности с внутривенными формами при соблюдении необходимой дозы.

Адекватную противорвотную терапию (с учетом острой и отсроченной рвоты) назначают с первого курса химиотерапии. Побочные эффекты антагонистов 5НТ3-рецепторов (транзиторное повышение уровня трансаминаз, запоры и головная боль) обычно слабо выражены и не требуют лечения.

Эффективность высоких доз метоклопрамида (церукал, реглан) при профилактике и лечении острой тошноты и рвоты сопоставима с селективными антагонистами 5НТ3-рецепторов, однако побочные эффекты метоклопрамида значительно более выражены.

Кортикостероиды имеют высокую противорвотную эффективность у больных, получающих химиотерапию, а их добавление к антагонистам 5НТ3-рецепторов приводит к значительному увеличению противорвотного эффекта последних. В настоящее время признано, что кортикостероиды следует дополнительно назначать в любом случае, когда эметогенный потенциал химиотерапии делает необходимым назначение антагонистов 5НТ3-рецепторов. В связи с минимальной минералокортикоидной активностью в качестве антиэметика наиболее широко используют дексаметазон. С противорвотной целью кортикостероиды используют коротким курсом, что делает развитие их побочных эффектов маловероятным.

Ряд психотропных агентов (фенотиазины, бутирофеноны, бензодиазепины и каннабиоиды), широко использовавшихся в прошлом, по эффективности в значительной степени проигрывают антагонистам серотониновых рецепторов, а их побочные эффекты гораздо более выражены.


Использование комбинации антагонистов 5НТ3-рецепторов с кортикостероидами позволило практически решить проблему острой тошноты и рвоты. В то же время отсроченная тошнота и рвота представляют клиническую проблему до сих пор, что обусловлено иным механизмом ее возникновения и малой эффективностью антагонистов 5НТ3-рецепторов в данной ситуации.

В настоящий момент как ключевые препараты для профилактики отсроченной тошноты и рвоты рассматриваются кортикостероиды. При профилактике и лечении отсроченной рвоты комбинация дексаметазона с метоклопрамидом равноэффективна комбинации дексаметазона и антагонистов 5НТ3-рецепторов, однако в данной клинической ситуации метоклопрамид используют в стандартных дозах, что значительно снижает риск побочных явлений и делает его более предпочтительным в связи с меньшей стоимостью. При появлении первых признаков экстрапирамидных явлений введение метоклопрамида рекомендовано сочетать с дифенгидрамином (димедрол). Противорвотная терапия, направленная на профилактику отсроченной рвоты, должна проводиться в течение всего периода, когда у пациента есть риск развития этих осложнений (3 дня для высокоэметогенной терапии и 2 дня для среднеэметогенной).

На основании обобщения и анализа проведенных исследований консенсусной конференцией MASCC 2002 г. были выработаны следующие рекомендации по профилактике тошноты и рвоты у больных, получающих химиотерапию.

Крайне важным является назначение адекватной противорвотной профилактики с первого курса химиотерапии, так как у пациентов, испытывавших тошноту и рвоту во время первого введения цитостатиков, значительно повышается риск развития предшествующей и отсроченной рвоты в дальнейшем. Противорвотные препараты, используемые для лечения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обычно неэффективны при развитии рвоты предшествующей. Основными методами лечения данного осложнения являются психотерапия, релаксация, гипноз и т. д..

При использовании многодневных режимов в первый день основной проблемой является острая рвота, в последующем большее значение приобретают отсроченная тошнота и рвота. При включении в схемы высокоэметогенных препаратов использование на всем протяжении комбинации антагонистов 5НТ3-рецепторов с дексаметазоном позволяет успешно контролировать как острую, так и отсроченную тошноту и рвоту. При менее эметогенной многодневной химиотерапии (циклофосфамид per os, дакарбазин 250 мг/м2) комбинация дексаметазона со стандартными дозами метоклопрамида эффективно предотвращала развитие тошноты и рвоты.

Тошнота и рвота из-за цитостатической терапией у гематологических пациентов

Несмотря на успехи современной противорвотной терапии, ряд пациентов все же испытывают тошноту и рвоту в период проведения химио- и лучевой терапии (рефрактерная тошнота и рвота). Наиболее простой причиной этого может являться несоблюдение рекомендаций (неадекватная доза антагонистов 5НТ3-рецепторов, отсутствие кортикостероидов в схеме противорвотной терапии и т. д.). Обычно такая проблема достаточно легко разрешима и требует лишь приведения противорвотной терапии к общепринятым стандартам. Если пациент уже получает адекватную терапию, шанс на подбор эффективной противорвотной комбинации невелик. Различными исследователями были предложены следующие подходы: введение дополнительной дозы антагонистов 5НТ3-рецепторов, использование другого препарата из этой группы при последующих циклах химиотерапии, седация.

Применение этих методик позволяло добиться противорвотного эффекта у 30— 33 % больных. Надежду на уменьшение доли больных, имеющих рефрактерную тошноту и рвоту, дает появление антагонистов NK-рецепторов, которые в комбинации с антагонистами 5НТ3-рецепторов и дексаметазоном позволяли более эффективно контролировать острую и отсроченную тошноту и рвоту после высокоэметогенной терапии.

Лучевая терапия также подразделяется на высокоэметогенную (тотальное терапевтическое облучение тела, облучение верхней половины тела, облучение всего живота и забрюшинного пространства), среднеэметогенную (облучение нижней половины грудной клетки или эпигастральной области, облучение таза, облучение нижней половины тела) и низкоэметогенную (облучение головы, шеи, конечностей). При высокоэметогенной лучевой терапии пероральные антагонисты 5НТ3-рецепторов являются препаратами выбора. В случае среднеэметогенной терапии профилактику метоклопрамидом в стандартных дозах или антагонистами 5НТ3-рецепторов рекомендовано назначать только при наличии более 2 факторов риска: женский пол, возраст менее 50 лет, наличие в анамнезе тошноты и рвоты, обусловленных химио- или лучевой терапией, а также отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе.

Почти все химиотерапевтические средства при пероральном и парентеральном приеме вызывают тошноту и рвоту. В таблице ниже ряд этих веществ классифицирован в соответствии с их эметогенным потенциалом при разной концентрации. Индуцированные химиотерапией тошнота и рвота могут быть настолько сильными, что пациент не в состоянии закончить курс лечения.

а) Механизм рвоты на цитостатики. Противоопухолевые средства индуцируют рвоту через полиафферентную рефлекторную дугу. На сегодняшний день описано 3 главных афферентных пути:
(а) гуморальный с участием химических медиаторов, действующих на хеморецепторную триггерную ("пусковую") зону (ХТЗ) в стволе головного мозга;
(б) периферический, активируемый непосредственной стимуляцией нервных окончаний в желудочно-кишечном тракте;
(в) корковый, или условно-рефлекторный, активируемый стимулами (зрительными, обонятельными) или воспоминаниями, связанными с прошлыми приступами рвоты.

Ключ к профилактике рвоты, вызываемой химиотерапией, — размыкание этих рефлекторных дуг.

В ХТЗ и желудочно-кишечном тракте обнаружены дофаминергические, гистаминергические, холинергические и серотонинергические рецепторы. ХТЗ не способна самостоятельно инициировать рвоту и требует для этого стимуляции второй области продолговатого мозга, называемого рвотным центром.

Механизмы рвоты при химиотерапии

Гипотетические механизмы индукции рвоты при химиотерапии.
Химиотерапевтические агенты могут вызывать рвоту, повреждая клетки желудочно-кишечного тракта,
непосредственно воздействуя на центры в продолговатом мозге (рвотный центр и хеморецепторную триггерную зону, находящуюся в area postrema) или посредством условного (коркового) рефлекса.

б) Лечение рвоты на цитостатики. Фенотиазины (прохлорперазин), бутирофеноны (дроперидол) и замещенные бензамиды (метоклопрамид), обладая выраженной антидофаминергической активностью, широко применяются как противорвотные средства. Схемы борьбы со рвотой обычно основаны на сочетании лекарств, антидофаминергического средства в высоких дозах.

В один из эффективных противорвотных "коктейлей" вводят метоклопрамид (особенно полезен при рвоте, вызываемой цисплатином), стероиды (декадрон, метилпреднизолон) и лоразепам (ослабляет тревогу, дает седативный эффект или амнезию). В настоящее время самым мощным противорвотным средством является, вероятно, дексаметазон, и на нем следует основывать терапию. Экстрапирамидные реакции можно снимать внутривенными антигистаминными средствами, например дифенгидрамином (25-50 мг).

Главными посредниками рвотного рефлекса служат, по-видимому, рецепторы 5-гидрокситриптамина (серотонина), присутствующие как в центральной нервной системе, так и в пищеварительном тракте. Ондансетрон по эффективности соответствует метоклопрамиду и используется для профилактики острых тошноты и рвоты в первые 24 ч после сеанса химиотерапии. Рекомендации по применению ондансетрона приведены ниже.

При поздних тошноте и рвоте (на вторые-шестые сутки) и он, и метоклопрамид, по-видимому, менее эффективны, хотя последний, наверное, бывает полезен. Ондансетрон вводят внутривенно взрослым в дозах 8 мг (острая фаза), затем по 1 мг в час на протяжении 24 ч, а детям — 5 мг/м2 однократно. Для поздней фазы взрослым рекомендуют 8 мг 3 раза в сутки, а детям по 2—4 мг через каждые 8 ч.

К отрицательным эффектам при применении ондансетрона относятся головная боль, запор, повышение уровня печеночных ферментов и не часто анафилактоидная реакция. В случае его передозировки лечение в основном симптоматическое и поддерживающее. Дозы до 252 мг/сут внутривенно, по-видимому, не приводят к существенным отрицательным последствиям.

Эффективность других противорвотных средств, например имбирного корня, иглоукалывания, циклизина внутривенно и тиэтилперазина ректально, в плане профилактики и лечения индуцированной химиотерапией рвоты требует дальнейшего изучения. Дронабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол, ТНС, Marinol) может помочь пациентам с неадекватной реакцией на традиционные противорвотные средства. При его использовании наблюдались сухость во рту, седативный эффект, ортостатическая гипотензия, атаксия, головокружение и дисфория.

Эффективен также гранисетрон (Zofron, Kytril) в дозе 10 мкг/кг внутривенно в течение 5 мин за 30 мин до сеанса химиотерапии. К его нежелательным эффектам относятся головная боль, эктопическая активность сердца, запор и слабое повышение уровня печеночных ферментов. В таблице ниже приведены правила применения противорвотных средств онкологического и гематологического отделения Бристольской детской больницы.

Правила противорвотной терапии при химиотерапии у детей

Правила назначения ондансетрона взрослым и детям:

I. Тошнота и рвота, индуцированные противоопухолевой химиотерапией. Не доказано, что ондансетрон эффективнее других противорвотных средств при лечении тошноты и рвоты, индуцированных противоопухолевой химиотерапией, даже если они вызваны сильно эметогенными медикаментами

А. Ондансетрон применим для профилактики тошноты и рвоты, если для химиотерапии используется:
• средство, вызывающее рвоту более чем у 50 % пациентов (например, цисплатин, дакарбазин, мехлорэтамид, кармустин, циклофосфамид, дактиномицин, пликамицин);
• сочетание средств, вызывающее рвоту более чем у 50 % пациентов;
• средство с низким эметогенным потенциалом в стандартных дозах, но в высоких вызывающий рвоту более чем у 50 % пациентов (например, цитарабин в дозе выше 500 мг/м2, метотрексат в дозе выше 200 мг/м2, ифосфамид в дозе выше 3 г/м2);
• средство, вызывающее рвоту более чем у 50 % пациентов при определенном пути введения (например, цитарабин или метотрексат при интратекальном введении);
• экспериментальная схема, вызывающая рвоту более чем у 50 % испытуемых пациентов.

Б. Ондансетрон применим также для профилактики тошноты и рвогы, если использование других противорвотных средств (например, метоклопрамида, прохлорперазина, галоперидола) невозможно, поскольку они:
• вызывали клинически значимые побочные эффекты;
• противопоказаны, например, пациентам моложе 35 лет с высоким риском вызываемых метоклопрамидом экстрапирамидных побочных эффектов (ЭППЭ) или лицам с неврологическими расстройствами, у которых ЭППЭ могут маскировать симптомы фонового заболевания;
• не снизили число приступов рвоты до максимум двух в сутки во время предшествовавшего лечения

II. Послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР)

Ондансетрон не рекомендуется при использовании анестетиков с низким эметогенным потенциалом (например, пропофола). Данных в пользу преимуществ ондансетрона перед альтернативными схемами профилактики и лечения ПОТР мало

А. Ондансетрон применим для профилактики тошноты и рвоты у пациентов, переносящих операцию и анестезию, связанные с высокой распространенностью ПОТР (например, лапароскопию, использование ингаляционных средств, наркотиков), если пациент:
• в анамнезе отрицательно реагировал на другие противорвотные средства;
• в анамнезе страдал от ПОТР, резистентных к другим противорвотным средствам;
• подвергается вмешательству, исход которого могут ухудшить тошнота и рвота (например, операции на шее).

Б. Ондансетрон можно применять для лечения тошноты и рвоты у пациентов, перенесших операцию и анестезию, только если лечение другими противорвотными средствами:
• не снизило число приступов рвоты до максимум двух в сутки;
• привело к клинически значимым побочным эффектам.

III. Прочие соображения

A. Ондансетрон противопоказан:
• для профилактики и лечения "поздних" тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией (т. е. начинающихся более чем через 24 ч после приема химиотерапевтических средств);
• для использования "по показаниям".

Б. Слишком мало информации по безопасности и эффективности ондансетрона в перечисленных ниже случаях. Пока достаточно данных не собрано, его применение в них следует считать экспериментальным. Если дополнительная информация подтвердит его пользу в данных случаях, его назначение можно будет считать стандартным подходом

• Предупреждение или лечение тошноты и рвоты, вызванных или связанных с:
— послеоперационным состоянием (кроме ситуаций, перечисленных выше);
— "предчувствием" химиотерапии (условный рефлекс, выработавшийся под влиянием воспоминания о тошноте и рвоте после предшествовавшего введения химиотерапевтических средств);
— СПИДом или его лечением;
— применением опиатов;
— лучевой терапией;
— гипертермической терапией

B. Показано, что сочетание ондансетрона с дексаметазоном эффективнее любого из этих средств в отдельности. В некоторых случаях полезно сочетание ондансетрона с анксиолитиком (например, лоразепамом). Сочетания других противорвотных средств с ондансетроном, особенно многокомпонентных "коктейлей", следует избегать

Г. Доза ондансетрона, утвержденная FDA для случаев индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, составляет 0,15 мг/кг внутривенно каждые 4 ч 3 раза (первый раз — за 30 мин до химиотерапии). Другие изучавшиеся схемы: 32 мг внутривенно за 30 мин до химиотерапии (однократно); 8 мг внутривенно за 30 мин до химиотерапии, а затем вливание со скоростью 1 мг/ч в течение 24 ч. Позволят ли другие схемы снизить дозу без ущерба для эффективности, не известно. Дополнительное введение ондансетрона, когда его стандартные дозы не прекращали тошноту и рвоту, оказалось неэффективным

Д. В клинических испытаниях ондансетрона как средства профилактики и лечения ПОТР была эффективной однократная внутривенная доза 4 мг

Тошнота и рвота при химиотерапии

Тошнота при химиотерапии часто идет в одной связке со рвотой, их сложно разделить, в клинических исследованиях эти побочные реакции изучают не по отдельности, на самом деле это три связанных состояния, к двум основным добавляется переходное — позыв на рвоту.

Причины возникновения тошноты при химиотерапии

Про тошноту при химиотерапии узнали при первом использовании цитостатиков, но до настоящего времени нет полной ясности с понимаем механизма её развития. Патологическая реакция сопровождает множество состояний и заболеваний, но только онкологам удалось выстроить стройную систему лечения и, главное, профилактики тошноты.

Предполагается, что тошноту вызывает действие лекарств на специфические клетки слизистой кишечника — энтерохромаффинные, что приводит к выбросу ими серотонина. Серотонин действует на окончания блуждающего нерва, который несет информацию в рвотный центр головного мозга. Серотонин приносится в рвотный центр и с кровью, и из головного мозга во внутренние органы идет команда на повышение выработки слюны и желудочного сока, учащение сердцебиения и глотания, потоотделение и «холодок по коже» — на тошноту. Тошнота при химиотерапии — это «недоделанная» рвота.

Патологическая реакция инициируется цитостатиками и продуктами их трансформации, степень тошнотворности или эметогенный потенциал каждого противоопухолевого лекарства известен. Кроме серотонина в возбуждении тошноты участвуют другие раздражающие рецепторы головного мозга биологически вещества: допамин, гистамин, холин и прочие.

Виды тошноты при химиотерапии

Тошнота во время сеанса химиотерапии имеет токсическую природу и по механизму выделяют:

  • нервно-рефлекторную, то есть реакция формируется вследствие раздражения блуждающего нерва;
  • центральную, обусловленную активацией клеток головного мозга приносимыми кровью токсинами;
  • психогенную или условно-рефлекторную, когда для развития довольно воспоминаний об испытанном состоянии, отличительная особенность — появляется до введения цитостатика, то есть не требует присутствия в крови токсичных продуктов.

По времени возникновения тошнота:

  • острая, но не в смысле тягостная — это мучительно при любой интенсивности, а появившейся в первые сутки после введения цитостатика;
  • отсроченная приходит со вторых суток и до 6 дня, как правило, выраженность не столь интенсивная, как при острой, но мучает постоянством.

По интенсивности проявлений разделяют на 3 степени:

  • 0 — совсем нет;
  • 1 — подташнивание позволяет есть;
  • 2 — пациент принимает пищу, но из-за негативной реакции объем существенно уменьшен;
  • 3 — невозможно питаться.

Кто более подвержен

Тошнота — это преимущественно женское состояние, но объяснений этому не нашли, возможно, виновны гормоны, ведь на протяжении жизни женщины накапливают большой опыт тошноты.

Замечено, что люди творческих специальностей, интеллектуалы и хорошо образованные тяжелее переносят противоопухолевое лечение, не зря считается, что «горе — от ума».

Тошнота связана с эметогенным потенциалом цитостатика, но всегда индивидуальна по эмоциональной окраске и выраженности симптомов. На один и тот же химиотерапевтический препарат каждый пациент реагирует по-своему.

Какие факторы провоцируют тошноту при химиотерапии?

На частоте осложнения сказывается эмоциональное и физическое состояние.
Провоцируют реакцию повышение артериального давления и заболевания слизистой желудочно-кишечного тракта: гастриты, колиты, гепатиты.
Особенно тяжелую токсичность испытывают пациенты с опухолями головного мозга, поскольку повышенное внутричерепное давление само провоцирует рвоту.
Увеличивает вероятность тяжелой реакции схема с несколькими «тошнотворными» цитостатиками, когда суммируется эметогенный потенциал препаратов.


Сколько длится тошнота после химиотерапии?

Практически для каждого цитостатика определено время начала и завершения тошноты, так очень «рвотный» цисплатин у 90% инициирует реакцию в первые 4 часа, длится она почти сутки. До введения в клиническую практику противорвотных лекарств, уже на капельнице с цисплатином больные испытывали мучительные приступы тошноты и «фонтаном» выплескивали рвоту. Именно эти тяжкие следствия вынудили к поиску активных лекарственных средств. Эквивалентный цисплатину по рвотному потенциалу дакарбазин вызывает реакцию в первые 3 часа, но продолжатся она не дольше 8 часов.

При внутривенном введении тошнота ограничена во времени и редко продолжается больше 3–5 суток, но при длительном приёме таблетированных цитостатиков состояние практически постоянное, правда выраженность колеблется на протяжении суток, потому что связана с концентрацией токсичных продуктов в крови.

Постхимиотерапевтическая тошнота может плавно перейти в подташнивание из-за осложнений со стороны слизистых оболочек, правда, это гораздо менее мучительно и эпизоды короче, как правило, совпадают с приемом пищи.

Лечение

Для лечения эметогенной реакции используются лекарственные средства 9 фармакологических групп, начиная со специфических антагонистов рецептора NK1 (апрепитант, фосапрепитант) и рецепторов 5-НТ3 (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон) и до нейролептиков с гормональными препаратами.

Стандарты рекомендуют применять комбинации из нескольких лекарств, учитывая не только время действия по инструкции, но анализируя реакции на предыдущем цикле, прогнозировать эффективность у конкретного пациента.

Помогает коррекция модели питания:

  • не насиловать себя едой — кушать маленькими порциями и в приятном интерьере с сервировкой;
  • рекомендуется отказаться от жирного-жареного и молочного, но это как пойдёт, потому что химиотерапия изменяет вкусовые восприятия, и могут возникнуть совсем непривычные запросы на меню;
  • не помешают стимуляторы аппетита в виде горчицы, соусов и маринадов — это вредно вкушать ложками, чуть-чуть для затравки поможет не впроголодь пережить сложный период;
  • снижают подташнивание кислые продукты, но без злоупотребления;
  • ограничение жидкости во время еды позволит желудку не растягиваться, оберегая от возбуждения энтерохромаффинные клетки.


Профилактика тошноты при химиотерапии

Тошнота — один из страхов химиотерапии, к сожалению, эффективность её лечения пока не достигла желаемого, но использование оптимального набора лекарств и адекватных доз помогает уменьшить выраженность и длительность осложнения.

Профилактику начинают не за 15 минут до введения, а за несколько часов, при психогенной тошноте — за сутки и проводят его в нестандартных условиях — с музыкальным сопровождением и под курацией психотерапевта.

  • принимать лекарства не тогда, когда пришла тошнота, а до того;
  • предпочтение за ректальными свечами и внутривенными;
  • противорвотные лекарства необходимо принимать несколько дней после химиотерапии;
  • организм к химиотерапии должен подходить в хорошем состоянии, без дефицита микроэлементов и со здоровой слизистой желудочно-кишечного тракта.

При сложностях противоопухолевого лечения несоизмерима личная роль врача, богатого клиническим опытом и специальными знаниями, который укажет верный способ преодоления трудного этапа жизни, такие специалисты работают в «Евроонко».

Противоопухолевые препараты

Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия. Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны. На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

  • алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
  • антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
  • противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
  • препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
  • различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.


Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:

  • винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
  • таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
  • камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
  • эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели. Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов. Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.


Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

Препараты на гормональной основе

Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.

Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:

  • центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
  • периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
  • клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.

Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.

Побочные явления

Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.

Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях. Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин. Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.

Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.

Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения. В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.

Читайте также: