Лечение гемофилии - схема

Обновлено: 19.04.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Гемофилия: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Гемофилия является редким, но серьезным наследственным заболеванием, связанным с нарушением функции свертывания крови, что приводит к неконтролируемым и часто спонтанным кровотечениям и кровоизлияниям в различные органы и ткани. При гемофилии организм человека не может естественным способом остановить кровотечение, возникшее из-за повреждения кровеносного сосуда в результате травмы, хирургического вмешательства или стресса. Интенсивность кровотечения сопоставима с таковой у здорового человека, однако оно продолжается значительно дольше.

Кровь содержит много белков, называемых факторами свертывания, которые помогают остановить кровотечение. Существует два различных типа гемофилии. Каждый отличается дефицитом определенного фактора свертывания крови. Заболевание появляется в результате мутации гена фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или фактора свертывания IX (гемофилия В). Наиболее распространенным типом заболевания является гемофилия А, которая встречается у 80-85% больных гемофилией. В типичном случае человек с тяжелой формой гемофилии А страдает кровотечением 35 раз в год.

Тяжесть гемофилии определяется количеством фактора свертывания крови — чем он ниже, тем больше вероятность возникновения кровотечения, которое может привести к серьезным проблемам со здоровьем.

Гемофилия известна человечеству более 2000 лет. Первые сведения о заболевании содержатся в Талмуде, согласно которому мальчику не делали обрезание, если двое его старших братьев умерли из-за кровопотери, вызванной этой же манипуляцией.

Еще гемофилию называют «викторианской», или «царской» болезнью. Самой знаменитой носительницей рокового гена была английская королева Виктория. Российская императрица Александра Федоровна, будучи ее внучкой, унаследовала злосчастный ген и передала его единственному сыну императора Николая II – Алексею.

Причины появления гемофилии

Заболевание передается от родителей к ребенку, хотя примерно в трети случаев вызвано спонтанной мутацией. Гены, кодирующие оба фактора свертывания крови, локализованы в Х-хромосоме. У женщин имеются две половые хромосомы ХХ. Хромосомный набор мужчин — ХY. При рождении девочек одна Х-хромосома наследуется от матери, а другая — от отца. Мужчина, больной гемофилией, имеет одну аномальную Х-хромосому и одну неповрежденную Y-хромосому. В случаях рождения мальчиков Y-хромосома наследуется от отца, а одна из Х-хромосом — от матери.

Сыновья мужчины, больного гемофилией, и здоровой женщины будут со 100% вероятностью здоровыми, а дочери — со 100% вероятностью носительницами гемофилии. В среднем, носительницы гемофилии будут иметь 30-50% от нормального уровня фактора свертывания.

Если женщина — носительница гемофилии имеет одну Х-хромосому здоровую, а другую аномальную, то от здорового мужчины у нее с равной долей вероятности могут родится как здоровые сыновья (50%), так и больные (50%) гемофилией, а дочери также с равной долей вероятности будут или здоровыми (50%), или носительницами (50%) гемофилии. Именно поэтому гемофилией страдают в основном пациенты мужского пола, которые наследуют пораженную X-хромосому от матери.

Дочери могут болеть гемофилией с вероятностью 25%, если она есть у отца, а мать – носительница гена. Но это случается крайне редко.

Классификация заболевания

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра:

D66.0 – Наследственный дефицит фактора VIII.
D67.0 – Наследственный дефицит фактора IХ.

легкая – активность фактора 5-40% (0,05–0,40 МЕ/мл);
средняя – активность фактора 1-5% (0,01–0,05 МЕ/мл);
тяжелая – активность фактора менее 1% (менее 0,01 МЕ/мл).

Типичные:

гемартрозы крупных суставов 70-90%,
гематомы (кровоизлияния в мышцы/мягкие ткани) 20-40%,
кровотечения из слизистых (носовые, десневые, луночковые) 10%,
гематурии 5-10%.

в ЦНС – 5%,
в ЖКТ – 5%,
в области шеи/горла – 5%,
забрюшинные гематомы – 5%.

Гемофилия средней тяжести имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило, манифестируют после года. У пациентов с активностью факторов более 2% реже возникают кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы и гематурии. Наиболее типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек.

Геморрагический синдром обычно возникает вследствие значительных травм или в результате хирургического лечения. Поражение опорно-двигательного аппарата встречается чрезвычайно редко.

Общие признаки гемофилии:

длительные кровотечения после травм;
внутрисуставные кровотечения, вызывающие отек и боль;
кровоизлияние в кожу (гематомы) или мышцу и мягкие ткани;
десневые кровотечения, которое трудно остановить после удаления или потери зуба;
постинъекционные кровотечения;
кровь в моче или кале;
частые и трудно останавливаемые носовые кровотечения.

Диагностика гемофилии начинается с выявления наличия геморрагического синдрома в анамнезе у пациента и членов семьи. Сбор жалоб и анамнеза вкупе с физикальным осмотром позволяют определить необходимый объем обследования пациента.

Лабораторная диагностика

Рекомендуется проведение поэтапного лабораторного коагулологического исследования с целью верификации диагноза и исключения приобретенного дефицита фактора VIII или IX, а также исключения дефицита других факторов свертывания крови.

В качестве первого этапа выполняют коагулологический скрининг, в ходе которого определяются следующие показатели:

АЧТВ – скрининговый тест для оценки внутреннего пути активации свертывания крови (факторы XII, XI, IX, VIII, X, V и II) и мониторинга пациентов, получающих гепариновую те�.

Синонимы: Анализ крови на протромбин; Протромбин; Протромбиновое время; Протромбиновый индекс; Международное нормализованное отношение; МНО; Фактор свертывания к.

Синонимы: Анализ на тромбиновое время; ТВ; Антитромбин I. Thrombin Clotting Time (TCT); TT; Antithrombin I (AT I). Краткое описание исследования «Тромбиновое время» Тромби.

Фибриноген – белок, предшественник фибрина, составляющего основу сгустка при свертывании крови. Исследование направлено на оценку способности организма к тро�.

Синонимы: Анализ крови на тромбоциты; Тромбоциты, микроскопия (метод Фонио). Manual Platelet Count (PLT count): Indirect Method by Fonio. Краткое описание исследования «Тромб.

Синонимы: Фактор свертывания VIII; Антигемофилический фактор (АГФ); Антигемофильный глобулин. Factor VIII Coagulant Activity (VIII); Coagulation Factor VIII; Factor VIII Activity Blood Test; Antihemophilia Factor A T.

Синонимы: Фактор свертывания крови IX; Антигемофильный глобулин B. Factor IX (FIX, Christmas Factor) Activity; Coagulation Factor IX Activity; Blood Clotting Factor 9 Activity; Factor IX Activity; Antihemophilic factor IX. Кр.

Синонимы: Фактор фон Виллебранда, антиген; Антиген фактора Виллебранда; von Willebrand Factor (vWF) Antigen Test; VWF Antigen. Краткое описание исследования «Фактор Виллебр.

Синонимы: Аутоантитела (IgG) против фосфолипидов; Lupus anticoagulant panel; Lupus inhibitor; LA sensitive PTT; PTT-LA; Dilute Russell viper venom test; DRVVT; Modified Russell viper venom tes; MRVVT. Краткая характеристик�.

Для исключения приобретенных дефицитов факторов VIII или IX требуется молекулярно-генетическая диагностика.

Исследование мутаций фактора IX при гемофилии B. Тип наследования. Х-сцепленный рецессивный. Гены, которые контролируют выработку FVIII или FIX , �.

Инструментальная диагностика позволяется визуализировать кровотечения/кровоизлияния различных локализаций, а также выявить осложнения, развившиеся в результате геморрагических проявлений. По показаниям проводятся следующие обследования:

Исследование слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта с возможностью выполнения биопсии или эндоскопического удаления небольших патологич.

Ультразвуковое сканирование структуры крупных суставов и определение их функциональной активности.

Сканирование внутренних органов брюшной полости для оценки его функционального состояния и наличия патологии.

Комплексное ультразвуковое сканирование органов мочевыделительной системы, позволяющее обнаружить патологию на ранних стадиях развития.

Безопасное и информативное сканирование структур головного мозга для диагностики его патологий.

Исследование, позволяющее получить данные о состоянии органов грудной клетки и средостения.

Сканирование головного мозга, черепа и окружающих их тканей, позволяющее диагностировать различные патологии.

Лечением больных гемофилией занимается врач-гематолог. Для подтверждения наличия геморрагических проявлений или их последствий также рекомендуется проведение консультации специалистов. По показаниям возможны консультации:

неонатолога или врача-педиатра ;
врача-генетика;
травматолога-ортопеда;
хирурга ;
уролога ;
невролога ;
оториноларинголога ;
стоматолога.

Гемофилия является неизлечимым заболеванием, поэтому основная цель терапии – купирование симптомов. Главный принцип лечения – специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания. Концентраты фактора производятся либо из человеческой плазмы (плазматические), либо они генетически модифицированы (рекомбинантные).

Если препараты произведены из плазмы, принимается ряд мер, чтобы убедиться в том, что в продукте отсутствует вирусная инфекция, и что пациенты не заразятся такими вирусами, как гепатит С или ВИЧ. С этой целью применяются строгие критерии к выбору доноров плазмы. Кроме того, производители разработали различные методы по очищению и дезактивации вирусов во время производственного процесса препаратов крови. Тем не менее, пациентам следует знать, что есть теоретическая вероятность заражения через использование препаратов плазмы.

Рекомбинантные препараты создают из живых клеток, таких как моноклональные антитела. Они считаются технологически более продвинутыми и несут меньший риск вирусного заражения.

В настоящее время нет оснований для предпочтительного выбора между плазматическими или рекомбинантными препаратами.

Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Однако примерно у 30% пациентов с тяжелой гемофилией организм начинает вырабатывать антитела, что крайне затрудняет лечение, а в некоторых случаях делает его невозможным.

Существует два вида специфической терапии – профилактическая и лечение по факту возникновения кровотечений (по требованию). Во всех случаях рекомендовано сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата.

Для лечения гемофилии среди более новых лекарственных средств можно отметить фитусиран (снижает выработку природного антикоагулянтного белка – антитромбина) и концизумаб (увеличивает выработку тромбина). Генная терапия с использованием аденовирусного вектора для доставки гена фактора VIII или IX также подвергается клиническим испытаниям.

Серьезные осложнения встречаются при тяжелой и умеренной гемофилии и чаще всего проявляются в виде разрушений суставов и развития артрита. Кровотечения в сустав приводят к разрушению его нормальных тканей и развитию хронического артрита, очень болезненного и приводящего к нарушению функции сустава. Кровоизлияния в суставы отмечаются и у детей с 2-3 летнего возраста. Чаще всего поражаются крупные суставы – коленные, локтевые, голеностопные. Если кровотечение продолжается, то крайне высок риск инвалидизации и ограничения движения в суставе (в худшем случае человек может потерять конечность).

Помимо негативного влияния на качество жизни человека, кровоизлияния нередко становятся жизнеугрожающими, если происходят в жизненно важных органах, например, в мозге.

Профилактика гемофилии

Профилактическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови – необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией. Профилактическое лечение обычно назначается детям, чтобы снизить риск кровотечений и повреждений суставов. В последнее время с этой же целью профилактику стали назначать и пожилым людям. Профилактика предполагает вливание фактора свертывания крови на регулярной основе (через день), чтобы сохранить нормальное свертывание крови у больного и предотвратить спонтанные кровотечения.

Детей с гемофилией необходимо оберегать от травм, предотвращать удаление зубов путем тщательной санации полости рта и квалифицированной стоматологической помощи.

Пациентам перед оперативным вмешательством или удалением зуба проводят заместительную терапию фактором (предпочтительно с использованием рекомбинантного препарата).

Молодые люди должны осознать, что поддержание физической активности очень важно для укрепления мышц, связок и суставов. Мышечная слабость, плохая координация движений значительно повышают вероятность травмы сустава и последующего развития воспаления (артрита). Хорошая физическая форма, крепкий мышечный каркас снижают риск спорадических кровотечений. Оптимальный вид спорта для людей, страдающих гемофилией, – плавание.

Людям с гемофилией рекомендуется носить на себе медальон с информацией о болезни. Это может спасти жизнь в критической ситуации.

Для профилактики кровотечений больные гемофилией должны избегать применения аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов, поскольку они замедляют тромбоцитарную функцию.

Прививки для больного гемофилией не представляют большой опасности. Более того, в список обязательных входит вакцина против гепатита В. Большинство лекарственных препаратов все же следует принимать перорально из-за опасности кровотечения при внутримышечном введении.

Клинические рекомендации «Гемофилия». Разраб.: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов и онкологов. – 2018.
Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М.. Гемофилия в практике врачей различных специальностей // – Москва. – 2012. – 132 с.
Canadian Hemophilia Society. What is hemophilia? 2016. Last accessed 08 June 2016 .
WFH. Guidelines for the management of hemophilia. 2012. Last accessed July 2019 .

Лечение гемофилии - схема

Лечение больных гемофиликов основывается на 7 общих принципах, а именно:
1) Своевременное клиническое обследование и лабораторное исследование, с целью по возможности быстрой постановки диагноза и начала лечения.
2) Ослабление напряжения больного, который терпит сильные боли и в результате этого испуган и беспокоен.
3) Уход за больным по расписанию, которое является исключением от повседневной больничной рутины, в том смысле, что утро больного гемофилика начинается с перфузии и лишь за этим следуют уже остальные деятельности.
4) Из ряда медикаментов гемофилика надо категорически исключать аспирин и морфий.
5) Из ряда путей применения медикаментов надо исключать внутримышечную инъекцию, а подкожную инъекцию использовать в чрезвычайных случаях.
6) Терапевтику надо правильно выбирать, правильно дозировать и продолжать достаточное время, с целью получения максимальной пользы и без риска рецидива.
7) Основой антигемофилического лечения является субституцион-ная терапия дефицитным фактором.

Современная терапевтика гемофилии имеет комплексный характер и осуществляется в трех направлениях:

а) Лечение геморрагического приступа — имеющее своей целью наиболее скорое прекращение геморрагии. Ежедневно вводится путем перфузии антигемофилический материал, а именно:
1) Консервированная кровь, будучи совершенно лишенной Ф. VIII, не должна использоваться при гемофилии А; однако она содержит Ф. IX (0,5 Ед/мл) и поэтому ее можно использовать при гемофилии В. Свежая кровь имеет хороший эффект при обоих типах гемофилии, при условии ее введения путем прямой трансфузии (донор => гемофилик), посредством гидрофугированного материала. Так как для получения хороших результатов необходимы большие объемы, свежая кровь используется лишь тогда, когда она является единственной терапевтической возможностью.

2) Свежая нативная плазма, используемая в первые 2 часа после взятия крови, содержит 1 Ед Ф. VIII и Ф. IX на 1 мл; ее можно использовать при обоих типах гемофилии. В замороженном и консервированном при —30° варианте она имеет продолжительность действия 6 месяцев и поэтому ее можно складировать. Требует довольно больших объемов, вследствие чего ее надо избегать в тех случаях, когда мы опасаемся перенагрузки циркуляции.

3) Лиофизированная антигемофилическая плазма имеет срок консервирования 2 года. При растовирении в половинном объеме жидкости по сравнению с первоначальным, ее концентрация Ф. VIII и IX удваивается, что позволяет лучшую адаптацию к волемии больных, подвергающихся данному лечению.

4) Криопреципитат является концентратом Ф. VIII + Ф. I, который получается посредством специального метода — замораживания-размораживания, очень простого и экономичного. Его можно использовать только при гемофилии А. Одна доза содержит около 40 Ед Ф. VIII в объеме около 150 мл; следовательно препарат очень подходит для введения высоких доз в малых объемах. Сохраняется при —30°С, с сроком консервирования в 3 месяца. Его надо применять сразу же после размораживания при 37°С, иначе он инактивируется. Его лиофилизированный гомолог имеет срок консервирования в 1 год. Время полужизни — 8 часов.

5) Франкции I Cohn, Kekwick, Blomback — лиофилизированные препараты с сроком консервирования в 18 месяцев и высоким содержанием Ф. VIII—С, в концентрации подобной криопреципитату, но растворяются в объеме 50 мл (10 Ед/мл); они лишены фибриногена (Ф.I) и полезны только для гемофилии А. Время полужизни — 12 часов.

6) Антигемофилический глобулин, чистый, концентрированный, является наиболее активным и чистым в отношении Ф. VIII—С; изготовляется в лиофилизированном виде (срок действенности — 18 месяцев) в человеческом (250, 500 и 1000 Ед) и животном (5000 Ед) варианте; последний однако имеет антигенные свойства. Время полужизни 15 ч.

7) P.P.S.B. содержит Ф. II, VIII, IX и X в лиофилизированном виде (срок действия 18 месяцев). Используется только при гемофилии В; содержит 100 Ед Ф. IX (для детей), или 250, 500, 1000 Ед (концентрированная форма для взрослых). Время полужизни — 24 часа.

8) Фракции Feiba или Autoplex — лиофилизированные препараты, содержащие Ф. VII и Ф. X. Концентрация одного флакона — 500, 1000, 2000 Ед, растворимые в 50 мл жидкости. Показаны для лечения тяжелых геморрагических синдромов при гемофилии А, при высоком титре ингибиторов, так как их применение шунтирует место Ф. VIII в каскаде коагуляции плазмы и останавливает таким образом кровотечение. Необходимо уделять большое внимание дозировке, потому что Ф. X находится а активированном состоянии и сверхдозировка может порождать тромбозы. Время полужизни — 24 часа.

Медикаментозные дополнители комбинируются с введением антигемофилических факторов, в зависимости от нужды е-АСА (для сдерживания латентного хронического фибринолиза), антибиотики (когда существует риск инфекции кровяного потока), флавоноиды + вит. С (для повышения капиллярной резистентности), АКТГ—кортикоиды (для уменьшения риска появления антифакторов VIII или IX), аналгезики (для успокоения боли: acetamynofen, buprofen, fortral), успокаивающие (для общего седирования больного), у-глобулин (для профилактики трансфузионного гепатита) и антигистаминовые (против аллергических реакций).

Применение всех этих средств должно быть только внутривенным или пероральным; внутримышечные инъекции воспрещаются, а подкожно можно применять лишь в порядке исключения иглой номером 12, под кожу живота, сжимая место укола в течение 5 мин.

Лечение антигемофилическими препаратами проводится в виде перфузии через прибор с фильтром в свободном падении. Когда используется шприц, инъецирование делается очень медленно (10 мг/мин.), при очень низком давлении, а игла должна иметь фильтр. Фильтры должны быть специального типа (Micronite) с порами в 40 u.

Растворение (лиофилизированных) или размораживание (замороженных) препаратов должно делаться быстро при 37° и без взбалтывания производящего пену; всякое отклонение от этих норм ведет к понижению активности препарата. По окончании растворения, препарат следует вводить немедленно.

Субституционное лечение должно быть своевременным, правильно дозированным и последовательным. Оно применяется в виде скорой перфузии (150 капель/мин.). Однако лечение нельзя чрезмерно продлевать, чтобы не создавать возможность появления антифакторов.

Малые геморрагии легко ликвидируются когда уровень антигемофилического глобулина достигает около 20%, что осуществляется путем введения 10 мл антигемофилической лиофилизированной плазмы на 1 кг веса тела/12 часов; продолжительность лечения — 2—3 дня.

Средние геморрагии лечатся также антигемофилической плазмой, но уровень, на который следует поднять недостающий фактор, равняется 30%. Этого можно добиться путем введения 15 мл плазмы на кг веса тела/12 часов; продолжительность лечения — 3—5 дней.

Большие геморрагии нуждаются в уровне 50% недостающего глобулина, соответственно антигемофилической плазмы в дозе 25 мл/кг веса тела/12 часов. Имея в виду, что объем довольно крупный, доза делится на 2 полудозы (применяемые на расстоянии 6 часов). Для гемофилии А можно использовать криопреципитат или Fr. I в дозе 50 Ед/кг веса тела/ день, перфузируя препарат через каждые 12 часов, а для гемофилии В, препарат P.P.S.B. в той же дозе и таким же образом. Продолжительность лечения — 7—14 дней.

В случае катастрофических геморрагии мы употребляем в первые 3—5 дней дозы в 80 Ед/кг веса тела/день криопреципитата или Фр. Т для гемофилии А, и P.P.S.B. для гемофилии В, продолжая затем меньшими дозами (50 Ед/кг веса тела/день) еще 4—8 дней.

Ни под каким видом нельзя пренебрегать местным лечением, вклад которого составляет 30% всего антигемофилического лечения. Оно состоит в первую очередь в приведении больного в состояние покоя, в особенности в отношении органа, где произошло кровотечение. Для конечностей используются шины, гуттиера, эластичные бинты, мешочки с песком и пр.

Уже более не практикуется иммобилизация в гипсовом аппарате, так как в современном понимании, иммобилизация должна быть кратковременной (3—5 дней) и не абсолютной. Как только кровоизлияние приостановлено, практикуется ранняя мобилизация (массаж, пассивные движения, прогрессивная механотерапия, активные движения в воде или под водой, активные движения на воздухе).

В течение режима покоя рекомендуется прикладывание пузыря со льдом (Termofix или Flexible Cold Pack) на месте кровоизлияния.

На открытые раны накладывается перевязка с тромбином на губках или с фибриновыми пленками. Наконец, при зубных авульсиях десна защищаются плотно прилегающими пластинками из пластмассы.

Очень спорным вопросом была артикулярная пункция на уровне гемартроза с целью его опорожнения. До появления концентрированных антигемофилических препаратов, пункция категорически запрещалась. В настоящее время она уже не запрещена, но и нужда в ней практически перестала существовать, так как медицинское лечение хорошо и быстро ликвидирует кровоизлияние.

Если же особые случаи и требуют этого вмешательства, его надо производить с соблюдением очень строгих правил: во время его выполнения надо вводить в перфузии 500—1000 Ед антигемофилического фактора, игла должна быть тонкой, аспирация осторожной, а после пункции накладывается компрессионная перевязка.

Лечение гемофилии при появлении антител к антигемофильному фактору А - VIII

Надо упомянуть схему лечения гемофиликов типа А, у которых в течение лечения острого геморрагического явления развились в плазме ингибиторы (антитела анти-Ф. VIII).
1) Для больных с титром ингибиторов до 10 Ед В/мл достаточно массивное лечение чистым концентрированным Ф. VIII в дозе 100 Ед/кг веса тела/день, в течение около 10 дней, или же до ликвидации геморрагического синдрома.
2) Для больных с титром ингибиторов между 10—30 Ед В/мл применяется лечение, указанное в пункте 1, к которому добавляется Feiba или Autoplex в половинной дозе по сравнению с дозой применяемого Ф. VIII (50 Ед/кг веса тела/день), в течение того же времени.

3) Для больных с титром ингибиторов между 30—50 Ед В/мл применяется лечение, указанное в пункте 2, к которому добавляются иммуносупресивные вещества, как-то:
— Винкристин, в первый день 0,03 мг/кг веса тела в.в.
— Циклофосфамид в первый день 8 мг/кг веса тела в.в., затем в дни 2—5, 3 мг/кг веса тела в.в. и
— Преднисон в дни 1—5, 2 мг/кг веса тела в.в.

4) Для больных с титром ингибиторов превышающим 50 Ед В/мл применяется лечение, указанное в пункте 3, но только после предварительного произведения плазмафереза. Для этого используются аппараты типа Aminco-Hemonetics, при рабочем ритме 20 мл/мин., в течение 120 мин. У больного отбирается вся его плазма, а затем вводятся снова его форменные элементы, ресуспендированные в плазме от нормального лица, изогруппы изо-Rh, к которой добавлена предусмотренная схемой (пункт. 3) доза антигемофилического фактора.

Сеансы плазмафереза можно производить через каждые 2 дня или даже ежедневно, в случае необходимости.

б) Профилактическое гемостатическое лечение гемофилии в случаях хирургических вмешательств предследует цель осуществления эффективного гемостаза на все время вмешательства и затем постонерационно до заживления раны.

В качестве эффективных средств используются концентраты Ф. VIII (крио, фракция I, чистый глобулин) или Ф. IX (P.P.S.B.). Плазма требует слишком больших объемов, и поэтому не используется.

Схема лечения: в случае хирургических вмешательств средней важности (синовектомии, тонсилектомии, репарационнопластическая хирургия, закрытые переломы, гемороидектомии, лечение гидроцеле, резекция рожков, глазные вмешательства, экстракции децидуальных зубов, физиотерапия и коррекция порочных положений) используется та же доза, как и при больших геморрагиях; продолжительность лечения — 7—14 дней.

В случае больших хирургических вмешательств (в животе, грудной клетке, тазе, при ампутациях, пателектомиях, эксцизиях остаточных кист, эксцизиях эпифизарного хрящя, кровоточащих редукциях переломов, коррекциях порочных положений конечностей, элонгациях сухожилий, артродезах, остеотомиях, ламинектомиях, секвестротомиях, инциазиях волокнистых фасций, челюстно-лицевых операциях, экстракциях окончательных зубов, нейрохирургических вмешательствах) уровень защиты который надо обеспечить составляет 80% дефицитного фактора, что требует использования концентрированных факторов (Ф. VIII, соответственно Ф. IX) в дозах 80 Ед/кг веса тела/день в течение 7 дней; затем еще 7 дней с дозами в 60 Ед/кг веса тела/день и наконец, в последние 7 дней доза сокращается до 40 Ед/кг веса тела/день, причем перфузии делаются через каждые 12 часов.

С целью синтеза вышесказанного в полезной форме, мы приводим ниже схему — тип лечения, в которой представлены синоптически все вышеизложенные ситуации и возможности. Безусловно, она задумана как ценное руководство для проведения разумной и эффективной субституционной терапии, но ее данные не следует принимать абсолютно дословно, потому что гамма вариантов у различных больных чрезвычайно широкая. Наиболее верным терапевтическим поведением является то, которое основываясь на этой схеме, приспосабливает ее к каждому больному в отдельности, в зависимости от его клинической эволюции, сопоставляемой с результатами лабораторных тестов (биологическая мониторизация лечения).

Схема лечения гемофилии

Категории кровотечений	Уровень дефицитного фактора для гемостаза	Доза/12 ч.	Продолжительность лечения
I. Эпистаксис, откыртые кровотечения рта, легкие открытые поражения, легкие гематурии, гемартрозы, обыкновенные гематомы	20%	10 ед/кг веса тела	2—3 дня
II. Опасные гематомы: псоас, шея, скальп, небо, флексорные мышцы предплечья. Средние открытые поражения. Зубные экстракции. Диггестивные кровотечения, средние гематурии. Леткие хирургические вмешательства. Закрытые переломы. Физиотерапия для коррекции порочных положений	30%	15 ед/кг веса тела	3—5 дней
III. Абдоминальная геморрагия. Субперитонеальная геморрагия. Интраторакальная геморрагия. Открытые переломы, крупные открытые раны. Массивные гематурии. Средние хирургические вмешательства: синовэктомии, тонсилэтомии, геморроидэктомии, лечение гидроцеле, резекции рожков носовой перегородки, операции гортани, глазные операции, ортопедические хирургические вмешательства для коррекции средних порочных положений	50%	25 ед/кг веса тела	7—14 дней
IV. Геморрагии на уровне ЦНС, большие хирургические вмешательства: живот, грудная клетка, таз, ампутации, пателектомии, эксцизии остаточных кист, нефрои нефректомии, простатектомии, эксцизии эпифизарного хряща, кровоточивые редукции переломов, коррекции порочных положений конечностей, элонгации, артродезы, остеотомии, ламинектомии, секвестротомии, челюстно-лицевые операции, нейрохирургические вмешательства	80%	40 ед/кг веса тела	10—21 день

Правильно применяемое и организованное субституционное лечение совершает при гемофилии настоящие чудеса, по сравнению с положением таких больных 25—30 лет тому назад. Все же не надо терять из виду, что ото лечение может иметь и неприятные последствия у некоторых больных (к счастью очень редких). Эти последствия включают; возникновение и развитие ингибиторов, возникновение гемолитической анемии (вместе с антигемофилическими препаратами, больному вводятся через перфузию и специфические для данной кровяной группы агглютинины), передача посттрансфузионного гепатита (типа В, или нон-А-нон-В) и наконец появление хронического гепатического заболевания, без клинического выражения, но с эволюцией к циррозу.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Гемофилия: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость гемофилии. Гемофилия A (MIM №307600) и гемофилия В (MIM №306900) — Х-сцепленные нарушения свертывания крови, вызываемые мутациями в гене F8 и F9 соответственно. Мутации F8 вызывают недостаточность или дисфункцию фактора свертывания VIII; мутации F9 — фактора IX.

Гемофилия — панэтническое заболевание без расовых различий. Гемофилия А имеет встречаемость 1 на 5 000-10 000 новорожденных мальчиков. Гемофилия В встречается гораздо реже, с частотой 1 на 100 000.

Патогенез гемофилии

Система свертывания поддерживает целостность сосудистой стенки благодаря точному балансу образования и запрещения образования сгустка. Протеазы и белковые кофакторы, формирующие каскад тромбообразования, присутствуют в кровотоке как неактивные предшественники и для того чтобы сформировать сгусток фибрина, должны последовательно активизироваться в месте повреждения.

Своевременное и эффективное образование сгустка требует нарастающей активизации или усиления каскада протеаз. Факторы VIII и IX, соединенные вместе, — ключ к этому усилению; они активизируют фактор свертывания X, а активный фактор X, в свою очередь, еще более активирует факторы IX и VIII. Фактор IX функционирует как протеаза, а фактор VIII — как кофактор. Недостаток или дисфункция фактора IX или VIII вызывает гемофилию.

Мутации в гене F8 представлены делециями, инсерциями, инверсиями и точковыми мутациями. Наиболее частая мутация — инверсия, удаляющая карбоксильный конец фактора VIII; она составляет 25% всех случаев гемофилии А и 40-50% тяжелой гемофилии А. Эта инверсия возникает при внутрихромосомной рекомбинации между последовательностью в 22 интроне гена F8 и гомологичной теломерной последовательности в этом же гене.

Другой интересный класс мутаций — обратная перестановка повторов L1 в гене. Для всех мутаций гена F8 остаточная ферментативная активность комплекса факторов VIII и IX соответствует тяжести клинических проявлений болезни.

У пациентов с гемофилией В описано множество различных мутаций гена F9; но в отличие от распространенной частичной инверсии гена F8 при гемофилии А, частой мутации в гене F9 при гемофилии В не найдено. Необычный вариант F9, фактор Лейдена, вызываемый точковыми мутациями в промоторе гена F9, связан с очень низким содержанием фактора IX и тяжелой гемофилией в детстве, со спонтанным разрешением гемофилии, наступающим в пубертате, когда уровень фактора IX почти нормализуется.

Для всех мутаций в гене F9 остаточная ферментативная активность комплекса факторов VIII—IX также согласуется с тяжестью болезни.

Фенотип и развитие гемофилии

Гемофилия — классическая мужская болезнь, хотя иногда из-за смещения инактивации Х-хромосомы могут поражаться и женщины. Клинически гемофилия А и гемофилия В неразличимы. Оба заболевания характеризуются кровоизлияниями в мягкие ткани, мышцы и крупные суставы. Кровотечение начинается через несколько часов и даже дней после травмы и часто продолжается в течение дней или недель.

Детей с тяжелой формой болезни обычно диагностируют в периоде новорожденности из-за обширных кефалогематом или длительного кровотечения из пупочной ранки. Дети с умеренной формой часто не имеют гематом или гемартрозов, пока не начинают ползать или ходить, и, следовательно, остаются недиагностированными до этого времени. Пациенты с легкой формой болезни часто манифестируют только в юности или взрослом возрасте гемартрозами или длительными кровотечениями после хирургических операций или травм.

Гемофилию А и гемофилию В диагностируют и различают определением активности факторов VIII и IX. Как при гемофилии А, так и В, уровень активности фактора VIII или IX позволяет предсказать клиническую тяжесть болезни.

Особенности фенотипических проявлений гемофилии:
• Возраст начала: от раннего детства до взрослого
• Геморрагический диатез
• Гемартрозы
• Гематомы

Лечение гемофилии

Несмотря на многообещающие исследования по гено-терапии, пока другого, кроме пересадки печени, лечения при гемофилии А и В нет. В настоящее время стандартное лечение — внутривенное введение недостающего фактора. Заместительная терапия повысила ожидаемый срок жизни от 1,4 года в начале прошлого века до почти 65 лет сегодня.

Риски наследования гемофилии

Если женщина имеет гемофилию в семейном анамнезе, можно определить ее статус носительства по анализу сцепления или прямой идентификацией мутаций в гене F8 или F9. Тем не менее обычно идентификация мутаций доступна только для частой инверсии в гене F8. Выявление носительства ферментативным анализом — трудоемкое исследование, и оно широко не доступно.

Если мать — носительница мутации, каждый сын имеет 50% риск гемофилии, а каждая дочь — 50% риск унаследовать мутации F8 или F9. Вследствие низкой частоты клинически значимого смещения инактивации Х-хромосомы, девочки, унаследовавшие мутацию в генах F8 или F9, имеют низкий риск гемофилии.

Если у матери есть сын с гемофилией, но нет других больных родственников, ее априорный риск оказаться носительницей зависит от типа мутации. Точковые мутации и частые инверсии гена F8 почти всегда возникают в мужском мейозе; в результате 98% матерей мальчиков с одной из этих мутаций — носительницы вследствие новой мутации у их отцов (деда больного по матери).

В отличие от этого, мутации типа делеций обычно возникают в женском мейозе. Если тип мутации неизвестен, считают, что приблизительно треть пациентов имеют новую мутацию в F8 или F9. Применяя метод Байеса, этот риск можно модифицировать с учетом числа здоровых сыновей в семье.

Генетик заявил, что семейный анамнез напоминает Х-сцепленную аномалию свертывания крови, например гемофилию А или В, а улучшение у брата особенно похоже на гемофилию В с нарушением фактора IX (Лейдена). Для того чтобы подтвердить диагноз гемофилии, необходимо сначала обследовать брата, поскольку диагностика изолированного носительства затруднительна. Пациентка переговорила с братом, и он согласился на обследование.

Изучение его медицинских документов показало, что ему действительно в детстве была диагностирована недостаточность IX фактора, но теперь имел почти нормальные показатели фактора IX в плазме. ДНК-анализ мутации подтвердил, что у него мутация в промоторе гена F9, соответствующая фактору IX Лейдена. Обследование пациентки показало, что она не является носительницей мутации, выявленной у ее брата.

Гемофилия

Гемофилия – наследственная патология системы гемостаза, в основе которой лежит снижение или нарушение синтеза VIII, IX или XI факторов свертывания крови. Специфическим проявлением гемофилии служит склонность больного к различным кровотечениям: гемартрозам, внутримышечным и забрюшинным гематомам, гематурии, желудочно-кишечным кровотечениям, длительным кровотечениям при операциях и травмах и др. В диагностике гемофилии первостепенное значение имеет генетическое консультирование, определение уровня активности факторов свертываемости, ДНК-исследование, анализ коагулограммы. Лечение гемофилии предполагает проведение заместительной терапии: трансфузии гемоконцентратов с факторами свертывания VIII или IX, свежезамороженной плазмы, антигемофильного глобулина и др.

Общие сведения

Гемофилия – заболевание из группы наследственных коагулопатий, обусловленное дефицитом факторов свертывания плазмы крови и характеризующееся повышенной склонностью к геморрагиям. Распространенность гемофилии А и В составляет 1 случай на 10000-50000 представителей мужского пола. Чаще всего дебют заболевания приходится на ранний детский возраст, поэтому гемофилия у ребенка является актуальной проблемой педиатрии и детской гематологии. Кроме гемофилии, у детей встречаются и другие наследственные геморрагические диатезы: геморрагическая телеангиэктазия, тромбоцитопатия, болезнь Гланцмана т. п.

Причины гемофилии

Гены, обусловливающие развитие гемофилии, сцеплены с половой Х-хромосомой, поэтому заболевание наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственной гемофилией болеют практически исключительно лица мужского пола. Женщины являются проводниками (кондукторами, носителями) гена гемофилии, передающими заболевание части своих сыновей.

У здорового мужчины и женщины-кондуктора с одинаковой вероятностью могут родиться как больные, так и здоровые сыновья. От брака мужчины, больного гемофилией со здоровой женщиной рождаются здоровые сыновья или дочери-кондукторы. Описаны единичные случаи гемофилии у девочек, рожденных от матери-носителя и больного гемофилией отца.

Врожденная гемофилия встречается почти у 70 % пациентов. В этом случае наследуется форма и тяжесть гемофилии. Около 30% наблюдений приходится на спорадические формы гемофилии, связанные с мутацией в локусе, кодирующем синтез плазменных факторов свертывания крови на Х-хромосоме. В дальнейшем такая спонтанная форма гемофилии становится наследственной.

Свертываемость крови, или гемостаз, служит важнейшей защитной реакцией организма. Активизация системы гемостаза происходит в случае повреждения сосудов и начала кровотечения. Свертываемость крови обеспечивается тромбоцитами и особыми веществами – плазменными факторами. При дефиците того или иного фактора свертывания своевременный и адекватный гемостаз становится невозможным. При гемофилии в связи с дефицитом VIII, IX или других факторов нарушается первая фаза свертывания крови - образование тромбопластина. При этом увеличивается время свертывания крови; иногда кровотечение не останавливается в течение нескольких часов.

Классификация гемофилии

В зависимости от дефицита того или иного фактора свертываемости крови, различают гемофилию А (классическую), В (болезнь Кристмаса), С и др.

Классическая гемофилия составляет подавляющее большинство (около 85%) случаев синдрома и связана с дефицитом VIII фактора свертывания (антигемофильного глобулина), приводящим к нарушению образование активной тромбокиназы.
При гемофилии В, составляющей 13% случаев заболевания, имеет место недостаток IX фактора (плазменного компонента тромбопластина, фактора Кристмаса), также участвующего в образовании активной тромбокиназы в I фазе свертывания крови.
Гемофилия С встречается с частотой 1-2% и обусловлена недостаточностью XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина). На остальные разновидности гемофилии приходится менее 0,5% случаев; при этом может отмечаться дефицит различных плазменных факторов: V (парагемофилия), VII (гипопроконвертинемия), Х (болезнь Стюарта – Прауэр) и др.

Тяжесть клинического течения гемофилии зависит от степени недостаточности коагуляционной активности плазменных факторов свертывания крови.

При гемофилии тяжелой степени уровень недостающего фактора составляет до 1%, что сопровождается развитием тяжелого геморрагического синдрома уже в раннем детском возрасте. У ребенка с тяжелой гемофилией возникают частые спонтанные и посттравматические кровоизлияния в мышцы, суставы, внутренние органы. Сразу после рождения ребенка могут обнаруживаться кефалогематомы, длительные кровотечения из пуповинного отростка, мелена; позднее - продолжительные кровотечения, связанные с прорезыванием и сменой молочных зубов.
При среднетяжелой степени гемофилии у ребенка уровень плазменного фактора составляет 1-5%. Заболевание развивается в дошкольном возрасте; геморрагический синдром выражен умеренно, отмечаются кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия. Обострения случаются 2-3 раза в год.
Легкая форма гемофилии характеризуется уровнем фактора выше 5%. Дебют заболевания возникает в школьном возрасте, часто в связи с травмами или операциями. Кровотечения более редкие и менее интенсивные.

Симптомы гемофилии

У новорожденных детей признаками гемофилии могут служить длительное кровотечение из культи пуповины, подкожные гематомы, кефалогематомы. Кровотечения у детей первого года жизни могут быть связаны с прорезыванием зубов, оперативными вмешательствами (инцизией уздечки языка, циркумцизио). Острые края молочных зубов могут стать причиной прикусывания языка, губ, щек и кровотечений из слизистых оболочек полости рта. Однако в грудном возрасте гемофилия дебютирует редко в связи с тем, что материнском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы.

Вероятность посттравматических кровотечений значительно возрастает, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Для детей после года характерны носовые кровотечения, подкожные и межмышечные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы. Обострения геморрагического диатеза случаются после перенесенных инфекций (ОРВИ, ветрянки, краснухи, кори, гриппа и др.) вследствие нарушения проницаемости сосудов. В этом случае нередко возникают самопроизвольные диапедезные геморрагии. Ввиду постоянных и длительных кровотечений у детей с гемофилией имеется анемия различной степени выраженности.

По степени убывания частоты кровоизлияния при гемофилии распределяются следующим образом: гемартрозы (70—80%), гематомы (10-20%), гематурия (14-20%), желудочно-кишечные кровотечения (8%), кровоизлияния в ЦНС (5%).

Гемартрозы являются наиболее частым и специфическим проявлением гемофилии. Первые внутрисуставные кровоизлияния у детей с гемофилией случаются в возрасте 1-8 лет после ушибов, травм или спонтанно. При гемартрозе выражен болевой синдром, отмечается увеличение сустава в объеме, гиперемия и гипертермия кожи над ним. Рецидивирующие гемартрозы приводят к развитию хронического синовита, деформирующего остеоартроза и контрактур. Деформирующий остеоартроз приводит к нарушению динамики опорно-двигательного аппарата в целом (искривлению позвоночника и таза, гипотрофии мышц, остеопорозу, вальгусной деформации стопы и др.) и к наступлению инвалидности уже в детском возрасте.

При гемофилии часто возникают кровоизлияния в мягкие ткани – подкожную клетчатку и мышцы. У детей обнаруживаются непроходящие синяки на туловище и конечностях, часто возникают глубокие межмышечные гематомы. Такие гематомы склонны к распространению, поскольку излившаяся кровь не сворачивается и, проникая вдоль фасций, инфильтрирует ткани. Обширные и напряженные гематомы могут сдавливать крупные артерии и периферические нервные стволы, вызывая интенсивные боли, паралич, атрофию мышц или гангрену.

Довольно часто при гемофилии возникают кровотечения из десен, носа, почек, органов ЖКТ. Кровотечение может быть инициировано любыми медицинскими манипуляциями (внутримышечной инъекцией, экстракцией зуба, тонзиллэктомией и др.). Крайне опасными для ребенка с гемофилией являются кровотечения из зева и носоглотки, поскольку могут привести к обструкции дыхательных путей и потребовать экстренной трахеостомии. Кровоизлияния в мозговые оболочки и головной мозг приводят к тяжелым поражениям ЦНС или летальному исходу.

Гематурия при гемофилии может возникать самопроизвольно или вследствие травм поясничной области. При этом отмечаются дизурические явления, при образовании кровяных сгустков в мочевыводящих путях - приступы почечной колики. У больных с гемофилией нередко обнаруживаются пиелоэктазия, гидронефроз, пиелонефрит.

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с гемофилией могут быть связаны с приемом НПВС и др. лекарств, с обострением латентного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивным гастритом, геморроем. При кровоизлияниях в брыжейку и сальник развивается картина острого живота, требующая дифференциальной диагностики с острым аппендицитом, кишечной непроходимостью и др.

Характерным признаком гемофилии является отсроченный характер кровотечения, которое обычно развивается не сразу после травмы, а через некоторое время, иногда спустя 6-12 и более часов.

Диагностика гемофилии

Диагностика гемофилии проводится при участии ряда специалистов: неонатолога, педиатра, генетика, гематолога. При наличии у ребенка сопутствующей патологии или осложнений основного заболевания проводятся консультации детского гастроэнтеролога, детского травматолога-ортопеда, детского отоларинголога, детского невролога и др.

Супружеские пары, находящиеся в группе риска по рождению ребенка с гемофилией, должны пройти медико-генетическое консультирование еще на этапе планирования беременности. Выявить носительство дефектного гена позволяет анализ генеалогических данных и молекулярно-генетическое исследование. Возможно проведение пренатальной диагностики гемофилии с помощью биопсии хориона или амниоцентеза и исследования ДНК клеточного материала.

После рождения ребенка диагноз гемофилии подтверждается с помощью лабораторных исследований гемостаза. Основные изменения показателей коагулограммы при гемофилии представлены увеличением времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени, МНО, времени рекальцификации; уменьшением ПТИ и др. Решающее значение при диагностике формы гемофилии принадлежит определению снижения прокоагулянтной активности одного из факторов свертывания ниже 50%.

При гемартрозах ребенку с гемофилией проводится рентгенография суставов; при внутренних кровотечениях и забрюшинных гематомах – УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства; при гематурии – общий анализ мочи и УЗИ почек и т. д.

Лечение гемофилии

При гемофилии полное избавление от заболевания невозможно, поэтому основу лечения составляет заместительная гемостатическая терапия концентратами VIII и IX факторов свертывания крови. Необходимая доза концентрата определяется степенью выраженности гемофилии, тяжестью и видом кровотечения.

В лечении гемофилии выделяют два направления – профилактические и «по требованию», в период проявлений геморрагического синдрома. Профилактическое введение концентратов факторов свертывания крови показано пациентам с тяжелой формой гемофилии и проводится 2-3 раза в неделю для предупреждения развития гемофилической артропатии и прочих кровотечений. При развитии геморрагического синдрома требуются повторные трансфузии препарата. Дополнительно используются свежезамороженная плазма, эритромасса, гемостатики. Все инвазивные вмешательства у больных с гемофилией (наложение швов, удаление зубов, любые операции) проводятся под прикрытием гемостатической терапии.

При незначительных наружных кровотечениях (порезах, кровотечениях из полости носа и рта) может использоваться гемостатическая губка, наложение давящей повязки, обработка раны тромбином. При неосложненном кровоизлиянии ребенку необходим полный покой, холод, иммобилизация больного сустава гипсовой лонгетой, в дальнейшем – УВЧ, электрофорез, ЛФК, легкий массаж. Больным с гемофилией рекомендуется диета, обогащенная витаминами А, В, С, D, солями кальция и фосфора.

Прогноз и профилактика гемофилии

Длительная заместительная терапия приводит к изоиммунизации, образованию антител, блокирующих прокоагулянтную активность вводимых факторов, и неэффективности гемостатической терапии в обычных дозах. В таких случаях больному с гемофилией проводится плазмаферез, назначаются иммунодепрессанты. Поскольку больным с гемофилией проводится частое переливание компонентов крови, не исключается риск инфицирования ВИЧ-инфекцией, гепатитами В, С и D, герпесом, цитомегалией.

Легкая степень гемофилии не влияет на продолжительность жизни; при тяжелой гемофилии прогноз ухудшается при массивных кровотечениях, обусловленных операциями, травмами.

Профилактика предполагает проведение медико-генетического консультирования супружеских пар, имеющих отягощенный семейный анамнез по гемофилии. Дети, больные гемофилией, всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указан тип заболевания, группа крови и Rh-принадлежность. Им показан охранительный режим, профилактика травм; диспансерное наблюдение педиатра, гематолога, детского стоматолога и др. специалистов; наблюдение в условиях специализированного гемофильного центра.

Читайте также: