Клиника отравления цитостатиками (противоопухолевыми средствами)

Обновлено: 02.05.2024

Лечение передозировки цитостатиков (противоопухолевых средств)

а) Стабилизация состояния. Пероральная передозировка цитотоксичных лекарств (по ошибке персонала или намеренно самим пациентом) редко приводит к опасному для жизни состоянию, требующему неотложного медицинского вмешательства. Осторожности требуют в первую очередь средства, способные быстро вызывать припадки. Пациентам с аномалиями жизненно важных функций необходимо по показаниям обеспечить доступ в вену, кардиомониторинг, кислородотерапию и вспомогательную (аппаратную) вентиляцию. Основное внимание следует уделить адекватности дыхания и кровяного давления, после их стабилизации корректируя прочие отклонения.

б) Очистка пищеварительного тракта. Передозировка многих противоопухолевых средств в острой фазе индуцирует припадки, поэтому сироп ипекакуаны противопоказан. Можно подумать о промывании желудка после адекватной защиты дыхательных путей. Впрочем, применение этой процедуры, а также активированного угля и слабительных при передозировке цитотоксичных лекарств не изучалось в ходе контролируемых клинических исследований. Их польза зависит от состояния больного и времени, прошедшего с момента перорального приема.

в) Антидоты цитостатиков. Известно несколько антидотов, помогающих при передозировках противоопухолевых средств. Месна способна предупредить геморрагический цистит при лечении циклофосфамидом и ифосфамидом. Фолиновая кислота (лейковорин, цитроворум-фактор) применяется для ослабления интоксикации метотрексатом, но ее польза при отравлении винкристином не доказана. Метиленовый синий, по-видимому, помогает при энцефалопатии, связанной с изофосфамидной химиотерапией.

- Антидот доксорубицина. Декстразоксан (Zinecard) утвержден Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) как средство защиты от кардиотоксичности, вызываемой доксорубицином (препарат Adriamycin и др.) у женщин с метастатическим раком головного мозга. Применять декстразоксан начинают за 30 мин до доксорубицина. Обычно используют соотношение 1:1, 500 мг/м2 декстразолина на каждые 40 мг/м2 доксорубицина.

- Антидот метотрексата. Лейковорин (фолиновая кислота, или 5-формилтетрагидрофолат) может восполнить внутриклеточный недостаток эндогенного восстановленного фолатного кофактора (N5,N10-метилен-тетрагидрофолата), вызываемый метотрексатом. В результате он не проявляет своей цитотоксичности, обусловленной блокадой синтеза тимидина. Если лейковорин не ввести в течение 48 ч после метотрексата, его активность как антидота может быть низкой. Другие средства местной хемопротекции (аспарагиназа, тимидин) в клинической практике пока не применяются.

- Антидот 5-Фторурацила (5-ФУ). Хемопротекция от 5-ФУ заключается в ингибировании образования его метаболита 5-фторуридилаттрифосфата (5-фтор-УТФ), который включается в РНК и прекращает ее дальнейший синтез. Аллопуринол посредством своего производного оксипуринола позволяет удвоить вливаемую дозу 5-ФУ. Однако это не приводит к значительному усилению клинической реакции на химиотерапию. Проходят испытания более активные сочетания 5-ФУ с лейковорином и левамизолом.

г) Усиление выведения цитостатика. Данных в пользу каких-либо экстракорпоральных методов (гемодиализа, гемоперфузии, перитонеального диализа или обменного переливания) лечения передозировки противоопухолевых средств мало. Когда такой подход применяют (например, при использовании метотрексата), результаты оказываются неудовлетворительными. Большие объемы распределения, сильное связывание с белками, активная метаболизация цитотоксичных средств, а также ограниченный клинический опыт использования экстракорпоральных методов при их передозировках приводит к тому, что к последним в настоящее время стараются не прибегать.

д) Поддерживающая терапия при передозировке цитостатика. Основой лечения передозировок большинства цитотоксичных лекарств остаются симптоматические и поддерживающие меры.

- Судороги. Первым предпочтительным средством остается диазепам (внутривенно). Если у пациента явно затруднено дыхание или снижена ясность сознания, необходима защита его дыхательных путей (эндотрахеальная интубация).

- Лихорадка и озноб. Чтобы исключить специфическую инфекцию, необходимо неоднократно проводить посевы крови, мочи, мокроты и других источников патогенов. Бывает полезно внутривенное введение антибиотиков. Не исключена изоляция больного в асептическом боксе.

- Дефицит электролитов. При передозировке (например, актиномицина D) возможны гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия. Заместительная терапия (электролиты внутривенно) должна сопровождаться мониторингом сердечной и дыхательной функций, включая периодические определения газового состава артериальной крови.

- Диарея и воспаление слизистой оболочки рта. При поражениях полости рта используют парентеральное кормление и местную терапию. Рандомизированное исследование двойным слепым методом с плацебо в качестве контроля наводит на мысль, что наружное нанесение I мл масляного раствора витамина Е (400 мг/мл) на все пораженные участки 2 раза в день в течение 5 дней эффективно лечит индуцированное химиотерапией воспаление слизистой оболочки.

- Конъюнктивит. Промывание глаз солевым раствором; по показаниям стероиды.

- Кожа. Загрязненные цитотоксичным препаратом участки надо мыть водой с мылом и держать в солевом растворе, особенно если вещество обладает нарывным действием (например, доксорубицин).

- Тошнота, рвота.

- Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ). Ограничение приема жидкостей; мониторинг водно-электролитного баланса; если возможно, определение уровня АДГ.

- Обезвоживание. Показана инфузионная терапия с пристальным мониторингом центрального венозного давления.

- Наблюдение. Всем пациентам с подозрением на пероральную передозировку цитотоксичного лекарства назначают анализ крови (количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, гематокрит). Если через 8 ч после приема вещества симптомов нет, возможна выписка. Поскольку угнетение функции костного мозга проявляется поздно, пациента надо наблюдать еженедельно, повторяя анализ крови как минимум в течение 4 нед. Аналогичная периодическая проверка сердечно-сосудистой функции рекомендуется при передозировках (обычно внутривенных) антрациклинов. Сначала таких пациентов наблюдают еженедельно, а затем 1 раз в месяц, поскольку лекарственная кардиотоксичность развивается в течение длительного времени.

- Тяжелая нефротоксичность. Может потребоваться продолжительный гемодиализ.

- Энцефалопатия. Периодическое снятие электроэнцефалограммы, поясничные пункции для анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), компьютерная томография, исследование методом ядерно-магнитного резонанса, возможно, "промывание" ЦСЖ и реабилитация.

- Тромбоцитопения. Переливание тромбоцитарной массы, колониестимули-рующие факторы (КСФ)*.

- Анемия, низкий гематокрит. Переливание эритроцитной массы, колониестимулирующие факторы (КСФ).

- Гипертензия. Купируется маннитолом. Если нитропруссид натрия вводят пациенту с угнетением центральной нервной системы, надо быть готовым к возможным симптомам цианидной интоксикации.

- Профилактика и лечение кардиотоксичности. Польза профилактического применения препаратов наперстянки не исследовалась. Девочке в возрасте 5 лет с индуцированной доксорубицином кардиомиопатией помогла продлить жизнь пересадка сердца.

е) Интратекальная передозировка МТХ — "промывание головного мозга":

1. Откачка ЦСЖ. Как можно быстрее после передозировки или случайной интратекальной инъекции сделайте второй поясничный прокол. Начните гравитационный дренаж ЦСЖ. Откачка 30 мл ЦСЖ в первые 15 мин после поясничной передозировки может удалить примерно 95 % введенного метотрексата. Через 2 ч после инъекции таким способом иногда удается вывести из организма только менее 20 % дозы.

2. "Промывание ЦСЖ". Одного лишь дренажа ЦСЖ недостаточно для лечения массивной передозировки МТХ: значительные количества лекарства все еще сохранятся в ликворе и после завершения процедуры. Если доза МТХ выше 100 мг, откачка ЦНС должна сопровождаться вентрикулолюмбальной перфузией.
а. Проконсультируйтесь с нейрохирургом в нейрохирургическом отделении интенсивной терапии.
б. Просверлите череп, вставьте вентрикулярную канюлю Скотта в передний рог правого бокового желудочка мозга.
в. Используйте подогретый изотонический солевой раствор без консервантов.
г Введите 5 мл солевого раствора в желудочек через канюлю Скотта; откачайте 5 мл ЦСЖ через поясничную иглу.
д. За 4 ч через желудочек вводится до 550 мл солевого раствора, и такое же количество ликвора выводится из поясничного подпаутинного пространства.
е. К последним 100 мл солевого раствора можно добавить лейковорин (0,02 мг/мл). Однако польза такого потенциально эпилептогенного варианта клинически не исследована.
ж. После промывания в объеме 550 мл вентрикулярную канюлю оставьте соединенной с датчиком внутрижелудочкового давления.
з. Уровни МТХ в ЦСЖ можно измерять ежедневно.

3. Для профилактики припадков можно внутривенно ввести пентобарбитал и фенитоин.
4. При коме необходимы интубация и аппаратное дыхание.
5. Нужен мониторинг газового состава артериальной крови.
6. Через 24 ч после интратекальной передозировки используйте тимидин в качестве антидота. Тимидилатовое лечение цитотоксических эффектов МТХ предусматривает введение дозы 8 г/м2 в сутки путем непрерывного внутривенного вливания; впрочем, тимидин в этом качестве применяется как экспериментальное средство, и его эффективность окончательно не подтверждена.

7. Внимательно следите за водным балансом (поступлением и выведением жидкости) во избежание отека мозга.
8. Подумайте об ощелачивании мочи для стимуляции выведения МТХ с мочой. Однако контролируемых клинических исследований, подтверждающих эффективность этой процедуры при передозировке МТХ, не проводилось.
9. Лейковорин внутривенно можно вводить в необычно высоких дозах (1000 мг) для облегчения его прохождения через гематоэнцефалический барьер. Эту процедуру продолжают непрерывно, пока уровни МТХ в крови и ЦСЖ не снизятся до нетоксического диапазона. При использовании этого антидота требуется осторожность.
10. Отек мозга можно облегчить маннитолом. Стероиды в данном случае не предпочтительнее: их способность предупреждать индуцированную МТХ, энцефалопатию или миелопатию не доказана.

11. Могут быть полезны серийные анализы ЦСЖ на белок, глюкозу и основной миелиновый белок.
12. Аналогичный подход ("промывание" ЦСЖ) в принципе эффективен и при случайном попадании в подпаутинное пространство других токсичных веществ (например, алкалоидов барвинка, антрациклинов, цитарабина). Для подтверждения его безопасности и пользы необходимы дополнительные исследования на животных и клинические испытания.
13. Очень большое значение имеет профессиональная подготовка всех лиц, связанных с уходом за больным, получающим лекарства интратекально (лечащих и семейных врачей, студентов-медиков, сестер и фармацевтов). Назначаемые дозы должны пересчитываться каждым из них; фармацевту нужно следить за адекватной маркировкой шприцев, а сестре и врачу — проверять ее точность перед введением лекарства.

ж) Цитарабин интратекально:
1. Методику см. выше (передозировка МТХ).
2. Если нейрохирургическое вмешательство невозможно, подумайте об обменном переливании как минимум 10 х 5 мл ЦСЖ в течение 50 мин.
3. Необходим непрерывный мониторинг пациента.

з) Внутривенная или подкожная передозировка цитарабина:
1. Цитарабин быстро (период полужизни 10 мин) метаболизируется до неактивного метаболита — уридина арабинозида.
2. Лечение поддерживающее.
Существуют методы для оценки количеств, извлекаемых из спинномозговой жидкости.

и) Профилактика передозировки цитостатиков. Главное в борьбе с передозировкой — профилактика. Разработаны правила ее предупреждения в случае парентерального использования любого химиотерапевтического средства.

1. Весь персонал, работающий с химиотерапевтическими средствами, должен хорошо сознавать их потенциальную опасность. Хотя в базовых педиатрических больницах противоопухолевую химиотерапию могут получать многие пациенты, введение этих лекарств ни в коем случае нельзя считать рутинной процедурой.

2. На всех постах медсестер и везде, где готовят и вводят лекарства, необходимо иметь истории болезни с указанием обычных доз химиотерапевтических средств.

3. Все химиотерапевтические дозы необходимо точно рассчитывать и записывать в историю болезни представителю гематоонкологического отделения, включая количество в мг/кг (или эквивалентных единицах СИ), общее количество активного вещества и объем препарата.

4. Химиотерапию должен проводить только опытный врач, умеющий проверять дозы и концентрации перед введением препарата. Как и многие другие химиотерапевтические средства, винкристин следует вводить внутривенно. Экстравазация в кожу приводит к тяжелым и болезненным ожогам.

5. По возможности храните флаконы только с низкими дозами винкристина (например, 10 мл = 1 мг) и других парентеральных средств. Это существенно снижает риск массивной передозировки. Максимальная однократная доза винкристина обычно составляет 2 мг.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Осложнения противоопухолевого лекарственного лечения: кожная токсичность

Кожная токсичность – результат токсического воздействия лекарственных средств на быстро делящиеся клетки, к которым, помимо опухолевых клеток, относятся также клетки кожи и ее придатков. Это частое явление на фоне лекарственной терапии, особенно на фоне таргетной терапии EGFR-препаратами. В 70 % случаев она проявляется на фоне химиотерапии, в 35 % – иммунотерапии, в 90 % – таргетной терапии.

Важно! Кожная токсичность – это не аллергическая реакция, а побочный эффект от проводимой терапии!

Кожная токсичность тяжело воспринимается пациентами, вызывая дискомфорт, психологическую тревожность, что значимо ухудшает качество жизни.

Кожная токсичность на фоне химиотерапевтического лечения (цитостатиков)

Преимущественно развивается при приеме таблетированных лекарственных средств.

Какие препараты могут вызывать кожную токсичность

Эти побочные эффекты возникают примерно через 2–3 недели от начала химиотерапии.

Что такое ладонно-подошвенный синдром?

Это сухость, шелушение и трещины верхнего слоя кожи на ладонях и стопах.

Данное осложнение чаще возникает у пациентов с факторами риска, к ним относятся:

возраст старше 65 лет;
ожирение;
частое переохлаждение рук и ног.

Классификация осложнений, вызванных кожной токсичностью

Осложнения бывают трёх степеней, в зависимости от изменений кожи:

I степень – безболезненные изменения кожи. Это покраснения, небольшие трещины.
II степень – болезненные изменения кожи, но не ограничивающие жизнедеятельность пациента. Это небольшие волдыри и изъязвления.
III степень – тяжёлые осложнения, достаточно большие волдыри и изъязвления, отёки.

Осложнение мешает нормальной жизнедеятельности пациента. Часто невозможно нормально носить обувь, выполнять повседневные действия руками.

Профилактика ладонно-подошвенного синдрома

Ежедневный самостоятельный осмотр кожи ладоней и стоп.
Нанесение смягчающего, увлажняющего крема на кисти и стопы примерно 4–5 раз в сутки, можно и чаще – в зависимости от типа кожи.
Необходимо избегать веществ, которые раздражают кожу. Это духи, спиртосодержащие средства – их нанесение ухудшает течение осложнения.
Мыть посуду, убирать квартиру следует в плотных хозяйственных резиновых перчатках, чтобы избежать контакта с агрессивной бытовой химией.
Удалить мозоли, другие загрубевшие участки кожи аппаратным методом до начала противоопухолевого лекарственного лечения.
Использовать для ухода за кожей рук и ног только мягкие пилинги, ванночки с морской солью и не использовать агрессивные абразивные мочалки, пемзы и др. Это приводит к ухудшению течения осложнения. То, что кожа начала отшелушиваться, не значит, что нужно усиленно её тереть. С кожей нужно обращаться бережно.
Ежедневно утром и вечером необходимо мыть ноги тёплой водой. Во время водных процедур использовать мягкое мыло, промокать (не растирать) кожу полотенцем.
Носить хлопчатобумажное бельё (толстые носки, перчатки) и комфортную обувь, которая не сжимает стопы и не натирает мозоли.
Новую обувь желательно не носить. Использовать ту, которая уже разношена и комфортна для ног.
Не использовать пластыри.
Избегать длительно повторяющихся движений, вызывающих трение кожи.
Несколько раз в день давать отдых ногам – лежать ногами вверх, таким образом, чтобы они были выше головы.

Что делать, если кожные осложнения все-таки возникли?

В первую очередь рассказать о симптомах кожной токсичности своему лечащему врачу, который проводит лекарственную терапию. Если у пациента появились симптомы 3 степени (особенно во время приема капецитабина): волдыри, изъязвления, отёки на руках и/или на ногах, необходимо приостановить приём препарата и обратиться к врачу, он назначит терапию для купирования осложнения.

Особенности кожной токсичности, возникшей на фоне приема таргетных препаратов

Таргеты – самая частая причина кожной токсичности у онкопациентов. Нередко возникает осложнение 2–3 степени, что приносит достаточно длительный дискомфорт пациенту.

Какие таргетные препараты вызывают кожную токсичность

Акнеподобная сыпь

Это очень частое осложнение на фоне терапии EGFR-ингибиторами. Обычно сыпь возникает на коже лица, центральных участках груди и спины, волосистой части головы (что наиболее неприятно), в подмышечных областях и в промежности.

В зависимости от степени поражения сыпь может быть как мало распространенной, так и обильной – осложнение третьей степени.

Профилактика возникновения акнеподобной сыпи

Не умываться горячей или слишком холодной водой.
Использовать душ вместо ванны.
Свести к минимуму водные процедуры (и по частоте, и по длительности). Кожу не распаривать долго.
Использовать мягкое мыло, шампуни для ежедневного применения с увлажняющим, противомикробным действием.
Не использовать агрессивные моющие и спиртосодержащие средства.
Не использовать хозяйственное мыло или мыло, которое применяется только для мытья рук, потому что в них содержится много агрессивных поверхностно-активных веществ, раздражающих кожу.

Очень важный аспект – это защита кожи от солнца.

Защита кожи от солнца

Как защищать кожу от солнца с целью профилактики возникновения акнеподобной сыпи

Ограничить время пребывания на солнце.
Обязательно использовать головной убор.
После нанесения увлажняющих средств обязательно использовать солнцезащитные средства с SPF>30.

Как правильно наносить солнцезащитный крем

Солнцезащитный крем необходимо наносить на открытые участки тела утром, сразу после сна, и за 30 минут до выхода на улицу. Делать это необходимо регулярно, даже если есть облака. Ведь УФ-излучение проникает и через них, попадает на кожу и вызывает дополнительное раздражение.

Во время пребывания вне помещения нанесение крема необходимо возобновлять каждые 2–3 часа.

Можно использовать солнцезащитные средства в любой форме – спреи, аэрозоли, молочко или стики.

Увлажнение и смягчение кожи

Обязательно использовать увлажняющие средства для лица, шеи, груди, спины, кистей рук, везде, где может потенциально появиться угреподобная сыпь.

Увлажнение и смягчение кожи

Алгоритм профилактического ухода за кожей следующий:

1 этап – очищение кожи;
2 этап – увлажнение кожи;
3 этап – SPF-защита.

Нельзя пренебрегать ни одним из этапов ухода, вне зависимости от типа кожи. В том числе нельзя забывать об этапе увлажнения пациентам с жирной кожей. То, что жирная кожа не нуждается в дополнительном увлажнении – это миф.

Часто очищающие средства достаточно агрессивны и после этого коже требуется дополнительное увлажнение.

Что делать, если акнеподобная сыпь возникла

Сыпь может появиться через 2–3 недели после начала таргетной терапии. Если это произошло, то необходимо обязательно обратиться к лечащему врачу.

Врач осмотрит кожные покровы, определит степень распространения сыпи. В зависимости от этого будет назначено лечение. Оно может включать различные средства: от местных глюкокортикостероидов до антибактериальной терапии (в форме мазей или кремов, а также таблеток для приема внутрь). То есть лечение бывает абсолютно разным, и подобрать его должен лечащий врач.

Как ухаживать за кожей в период высыпаний

Не использовать жирные мази при возникновении акнеподобной сыпи.
В период появления острых высыпаний в области лица минимизировать или исключить использование макияжа.
Не выдавливать и не тереть воспаления.
Не использовать пилинги и высокоагрессивные очищающие средства.
Увлажнять кожу.

Кожная токсичность на фоне приема иммуноонкологических препаратов

Какие иммуноонкологические препараты вызывают кожную токсичность

Препараты, которые вызывают кожную токсичность

Одним из частых осложнений при проведении иммунотерапией является сыпь.

Сыпь может быть различной степени распространения и вида. Например, сыпь бывает похожей на пятна (пятнистая сыпь), может быть акнеподобной. Часто сопровождается зудом или жжением.

Что делать, если возникла сыпь

Необходимо обратиться к лечащему врачу, сообщить о степени распространения и сопутствующих симптомах, таких как зуд и жжение.

Лечение назначается в зависимости от клинической картины. Чаще всего это глюкокортикостероиды в виде мази.

При 3 степени осложнения применяются системные глюкокортикостероиды, доза которых рассчитывается в зависимости от массы тела. Самостоятельно использовать какие-либо средства, особенно глюкокортикостероидосодержащие, не следует.

Синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла

Это тяжелые осложнения, которые встречаются редко. Они отличаются быстрым распространением сыпи, иногда с отслойкой кожи.

В этом случае необходимо срочно обратиться к лечащему врачу-онкологу или вызвать скорую медицинскую помощь, так как эти осложнения – жизнеугрожающие.

Они требуют срочной госпитализации и системной лекарственной терапии. Не следует затягивать, ждать записи к врачу.

Достаточно редкими, но всё же возникающими на фоне системного противоопухолевого лечения осложнениями, являются паронихия и онихолизис.

Синдром Лайелла, Синдром Стивена-Джонсона

Паронихия

Это воспаление околоногтевого валика. Проявляется обычно как припухлость или покраснение.

При этом осложнении нужно обратиться к лечащему врачу, потому что лечение данной патологии может быть различным: от местных манипуляций до хирургического вмешательства.

Онихолизис

Достаточно часто возникает у пациентов, которые получают длительную терапию таксанами. Сопровождается воспалением ногтевого ложа, которое в итоге приводит к отслойке ногтя.

Что делать с пораженным ногтем? В настоящий момент единственная рекомендация – это аккуратно его обработать. Ноготь постепенно сам отрастает, то есть дополнительное какое-то лечение околоногтевого валика и ложа ногтя желательно не проводить. Если ноготь сам не отрастает, то его аккуратно срезают и после завершения противоопопухолевого лечения он вырастает уже абсолютно нормальным и никаких дополнительных манипуляций с ним проводить не нужно.

Профилактика паронихии и онихолиза

Бережный маникюр и педикюр без срезания кутикулы.
Не распаривать кисти и стопы.
Воздержаться от наращивания ногтей, покрытия ногтей гель-лаком, так как эти процедуры маскируют осложнение.
Просторная обувь, исключающая трение, образование мозолей.

До начала лекарственной терапии желательно посетить маникюрный/педикюрный салон с обработкой стопы и ногтей на руках и ногах, следить за состоянием рук и ног. Тогда лечение будет достаточно комфортным для вас и пройдёт без неприятных осложнений.

Что делать, если возникли паронихия и онихолиз

В первую очередь необходимо обратиться к своему лечащему врачу.

Если наблюдается сильный паронихий, то ногти и руки не надо мыть, только обрабатывать любым антисептическим раствором (например, 0,05 % раствором хлоргексидина биглюконата).

При тяжелой степени осложнения паронихий удаляется хирургическим путем.

Сухость и трещины кожи

Одним из самых частых осложнений на фоне как химиотерапии, так и таргетной терапии являются сухость и трещины кожи.

Сухость и трещины кожи

Сухость (или ксероз) кожи – это гетерогенное состояние кожи, проявляющееся её истончением, шелушением, мелким трещинами, ощущениями стягивания и покалывания.

Профилактика ксероза

Комплексный уход за кожей: бережное очищение с использованием синдетов или специализированных масел, увлажнение.
Ограничение контакта с водой, моющими средствами и агрессивными жидкостями.
После каждого мытья кожи необходимо обязательно использовать увлажняющий крем.

Кожная токсичность может возникнуть во время системной противоопухолевой терапии с использованием различных лекарственных препаратов.

К общим принципам профилактики кожной токсичности относится:

Ношение удобной одежды и обуви. Необходимо воздержаться от использования синтетической одежды, которая раздражает кожу, некомфортной обуви, которая давит, натирает ноги.
Защита кожи рук от агрессивных веществ.
Использование дополнительных средств для увлажнения кожи.
Выполнение до начала лекарственного лечения аккуратного маникюра без покрытия гель-лаком и наращивания ногтей.
Работа с агрессивными моющими средствами и иными веществами только в хозяйственных резиновых перчатках.

Список литературы:

Автор:

Валентина Андреевна Загоруйко,
врач-онколог, химиотерапевт НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова

Клиника отравления цитостатиками (противоопухолевыми средствами)

Передозировка цитостатиков (противоопухолевых средств) и их клиника

Интоксикация высокими дозами противоопухолевых средств часто проявляется симптомами, которые не похожи на наблюдаемые при их стандартном терапевтическом применении. Распространены расстройства центральной и периферической нервной системы, а также гепатотоксичность. Уровни лекарств в крови в целом изменяются параллельно дозе, однако между веществами одной группы наблюдаются в этом плане существенные различия. При использовании высоких доз чаще отмечаются летальные исходы. Показаны пристальный мониторинг и поддерживающая терапия.

Специфические антидоты, как правило, бесполезны, если не считать нескольких исключений, например тиосульфата натрия при вызванной цисплатином нефротоксичности.

Передозировки цитотоксических лекарств следует рассматривать с учетом сложной совокупности обстоятельств их применения:
(а) недавнее использование других схем лечения;
(б) одновременное использование нескольких химиотерапевтических средств;
(в) наличие дисфункции нескольких систем органов в связи с острым или хроническим патологическим процессом.

К этому надо добавить скудость клинического опыта лечения таких передозировок и применение в ряде случаев нестандартных путей введения (например, интратекального) зачастую новых экспериментальных средств.

В то же время в области диагностики и лечения передозировок некоторых цитотоксичных веществ накоплен уже достаточный опыт.

Однако то, что подходит для одного представителя определенного химического или биологического класса лекарств, вовсе не обязательно оказывается эффективным в отношении других включаемых в него средств.

а) Передозировка противоопухолевых антибиотиков:

- Актиномицин-D. Передозировка этого антибиотика приводит к припадкам, гипонатриемии, гиповолемии, гипокальциемии, гипомагниемии, тромбоцитопении, воспалению слизистой оболочки рта, диарее и лихорадке.

- Доксорубицин. Считается, что риск кардиотоксичности при использовании доксорубицина возрастает с 3 % при дозе 400 мг/м 2 до 7 % при 550 мг/м 2 и 18 % при 700 мг/м 2 . У этого вещества большой объем распределения. У тучных людей площадь поверхности тела при расчете дозы определяют для идеальной массы. У женщин, если исходить из формулы расчета массы тела по росту (50 кг + 2,3 кг/2,5 см > 150 см), площадь поверхности может получиться на 30 % меньше, чем при учете действительной величины массы тела (завышающей количество воды в организме), следовательно, дозу таким пациенткам надо уменьшить на 30 %. Еще больше снизить ее желательно при признаках гепатотоксичности. Кардиомиопатия чревата летальным исходом.

Наблюдались острая энцефалопатия, дизурия, нарушения походки, аномальная электроэнцефалограмма, отсутствие сухожильных рефлексов, кома, припадки, мидриаз, угнетение функции костного мозга, воспаление слизистой оболочки и повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости.

б) Передозировка алкилирующих средств (азотистых ипритов):

- Хлорамбуцил. Терапевтические дозы хлорамбуцила для взрослых и детей варьируют от 0,1 до 0,2 мг/кг в сутки. При общей дозе 4—6 мг/кг у взрослых возможна индукция миоклонии и припадков. Дозы 1,5—6,8 мг/кг иногда сочетаются с летаргией, раздражительностью, миоклонией, рвотой, болью в животе, атаксией, припадками, транзиторными электроэнцефалографическими изменениями и комой.

- Ифосфамид. Терапевтические дозы ифосфамида варьируют от 1,2 до 2,5 г/м 2 в сутки внутривенно. Дозы до 5 г/м2 вводили в течение 30 мин до 8 г/м 2 путем непрерывного вливания за 24 ч вместе с месной. По имеющимся данным, максимальные переносимые дозы у 2 пациентов соответствовали 17 г/м2, введенным путем непрерывного внутривенного вливания за 120 ч и 16 г/м2 (в обоих случаях с уропротекцией месной). Лимитирующая нефротоксичность наблюдалась при дозе 18 г/м2. По-видимому, продолжительность угнетения костного мозга, а также частота и тяжесть воспаления слизистой оболочки и почечного канальцевого ацидоза зависят от дозы.

Лечение. Антидоты для ифосфамида и его метаболитов не известны. Ввиду особенностей токсикокинетики (малый объем распределения) должен помочь диализ, однако исследованиями его эффективность не проверена.

- Циклофосфамид. Два пациента получили количество циклофосфамида, в 4 раза превышающее летальную дозу, — 1 человек скончался, а у другого наблюдалась остаточная кардиопатия.

- Мелфалан. Терапевтические дозы мелфалана варьируют от 0,15 до 0,25 мг/кг в сутки. Иногда их повышают до 2,0—2,5 мг/кг. Наблюдались обратимое угнетение функции костного мозга (лимфоцитопения через 24 ч, нейтропения и тромбоцитопения на седьмые сутки), диарея, обратимая нефропатия и умеренное изъязвление полости рта.

После передозировки мелфалана, по-видимому, проводится в основном поддерживающее и симптоматическое лечение. Применение колониестимулирующих факторов (гранулоцитарно-макрофагального, гранулоцитарного) может улучшить прогноз. Адекватных мер требуют гипокалиемия и гипонатриемия. Из-за сильного связывания мелфалана с белками и других его токсико-кинетических особенностей гемодиализ и гемоперфузия могут оказаться неэффективными. Антидоты не известны.

в) Передозировка алкилирующих средств (производных нитрозомочевины):

- Ломустин. Это средство обычно применяют в дозах 100—130 мг/м 2 перорально с интервалом 4—6 нед. Передозировка чревата панцитопенией. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

г) Передозировка поддерживающих алкилирующих средств:

- Месна. Как уропротектор, защищающий от индуцируемого циклофосфамидом и ифосфамидом геморрагического цистита, месну применяют в дозе 1500 мг/м2 в сутки (примерно 37 мг/кг в сутки) внутривенно и перорально. Токсические эффекты ее применения могут включать дискомфорт в брюшной полости и рвоту, которые, вероятно, связаны с неприятным вкусом принимаемого внутрь средства. Внутривенное введение доз выше 85 мг/кг приводило к рвоте и диарее.

д) Передозировка антиметаболитов:

- Антагонист фолиевой кислоты — метотрексат. Терапевтическое применение метотрексата (МТХ) в качестве противоопухолевого средства подразумевает введение его в дозах 20—80 мг/м 2 внутривенно и внутримышечно или 0,5—2 мг/кг перорально и 10—15 мг/м2 интратекально. Применялись и более высокие дозы: 20 мг/кг, а также 35—150 мг/кг внутривенно с "цитроворум-фактором" (фолиновой кислотой) в качестве хемопротектора. Передозировка ведет к панцитопении и тяжелому воспалению слизистых оболочек. Экстренное введение лейковорина (1000 мг/м2 внутривенно каждые 6 ч) и гемоперфузия через активированный уголь, по-видимому, эффективно снижают плазменную концентрацию МТХ.

- Интратекальное введение. При интратекальном введении метотрексат индуцирует 3 типа токсических реакций: чаще всего — химический арахноидит, обычно слабый, который появляется вскоре после инстилляции и проходит через несколько дней; при этом клинические симптомы и результаты анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) иногда симулируют бактериальный менингит. Второй тип — поражение спинного мозга и/или нервов. Возможна параплегия, либо обратимая, либо восходящая, с летальным исходом.

Наконец, иногда развиваются энцефалопатия, слабоумие, припадки и кома, ведущая к смерти. Возможно, токсичность отчасти обусловлена консервантами в составе препаратов (например, бензиловым спиртом). После случайной десятикратной интратекальной передозировки метотрексата при появлении первичных признаков острой нейротоксичности может быть полезным многократное обменное переливание цереброспинальной жидкости.

е) Передозировка пуриновых аналогов:

- 6-Меркаптопурин (6-МР). Передозировка приводит к головокружению, головной боли, боли в животе и увеличению сывороточного уровня билирубина. Характерные гепатотоксические признаки после перорального приема 6-МР — сочетание внутрипеченочного холестаза с некрозом паренхимных клеток. Эти последствия обычно проходят после отмены лекарства. Гепатотоксические реакции встречаются чаще всего при применении средства в суточных дозах выше 2,5 мг/кг. Повышение сывороточного уровня билирубина может означать неизбежный холестаз, чреватый летальным исходом. Описаны случаи смерти пациентов. Лечение поддерживающее. При лечении передозировки аллопуринол не рекомендуется, поскольку 6-МР метаболизируется до тиомочевой кислоты ксантиноксидазой, которая аллопуринолом ингибируется.

- 5-Фторурацил. Передозировка 5-фторурацила чревата тошнотой, рвотой, диареей, желудочно-кишечными язвами, кровотечением и угнетением функции костного мозга. Циметидин может повысить плазменную концентрацию данного средства и при лечении передозировок не рекомендуется. После применения 5-фторурацила наблюдалась опасная для жизни кардиотоксичность (предсердные и желудочковые аритмии, застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и внезапная смерть). На сегодняшний день определить предрасположенность пациентов к таким отрицательным реакциям трудно.

ж) Передозировка эпидофиллотоксинов — этопозида. Передозировка чревата снижением количества лейкоцитов, Т-лимфоцитов, а также бласттрансформацией.

з) Передозировка алкалоидов барвинка:

- Винкристин. После передозировки винкристина лихорадка, тошнота и рвота обычно начинаются в первые 24 ч и проходят за 1 нед. Постепенно развивается прогрессирующая периферическая невропатия, которая начинается в первую неделю с ослабления глубоких сухожильных рефлексов, особенно в дистальных частях конечностей, и прогрессирует через 10—14 сут до парестезии, а через 2—3 нед до мышечной слабости и нарушений походки; в следующие 30—45 сут происходит медленное выздоровление.

Неадекватная секреция антидиуретического гормона начинается через 3—7 сут после инъекции, часто сочетается с припадками, по-видимому, опосредованно связанными с гипонатриемией, и проходит к концу второй недели. Сенсорные расстройства появляются в первую неделю, прогрессируют до летаргии и дезориентации во вторую и проходят в следующие 2—4 нед. Угнетение функции костного мозга характеризуется лейкопенией с минимумом лейкоцитов через 10 сут и полным выздоровлением в течение 3 нед.

Желудочно-кишечные расстройства начинаются через 4—72 ч после инъекции и прогрессируют до болей в животе, непроходимости кишечника и запора за 9—13 сут; эти симптомы проходят через 2—3 нед. Спустя 2—3 нед отмечаются параличи, связанные с поражением черепных нервов, в частности птоз, и вегетативная дисфункция; за 4—8 нед состояние улучшается. Возможны алопеция и ранняя гипотензия.

Лейковорин, по-видимому, не особенно эффективен при передозировке винкристина. Пациенту в возрасте 18 лет, получившему по ошибке дозу винкристина, в 10 раз превысившую назначенную, помог плаз-маферез. Это вещество сильно связывается с белками плазмы (на 50—80 %) и не диализируется.

- Винкристин интратекально. Большинство случаев непреднамеренного интратекального введения винкристина приводило к восходящему параличу и смерти через несколько недель.

и) Передозировка виндезина. Передозировка (45 мг вместо 4,5 мг) приводит к генерализованной мышечной боли, шуму в ушах, диарее, бессоннице, жжению во рту и икоте. Пациентам обычно помогает поддерживающее лечение (лейковорин с парентеральным питанием, цитруллин 600 мг/сут, аргинин 1200 мг/сут и орнитин 600 мг/сут).

к) Передозировка блокаторов андрогенов:

- Флутамида. Введение в ходе клинических испытаний доз до 1500 мг/сут на протяжении 36 нед сочеталось с гинекомастией, болезненностью молочных желез и некоторым повышением сывороточного уровня глутаматоксалоацетаттрансаминазы. Доза флутамида, приводящая к симптомам передозировки или считающаяся опасной для жизни, не установлена.

л) Передозировка иммуномодуляторов:

- Левамизол. Опубликованных данных о передозировках левамизола нет.

- L-аспарагиназа. Описана интоксикация центральной нервной системы (летаргия, сонливость и кома), по-видимому, связанная с падением уровня аспарагина в цереброспинальной жидкости. Для купирования серьезных синдромов дисфункции головного мозга, индуцированных лекарством, проводили вливание "аспарагинового антидота", однако его эффективность требует подтверждения.

м) Передозировка циспластина:

- Острая передозировка. Острая передозировка цисплатина приводит к почечной и печеночной недостаточности, тугоухости, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, неукротимым тошноте и рвоте и/или невриту и смерти. Антидоты не известны. Гемодиализ как способ удаления платины из организма неэффективен, однако плазмаферез снижает ее плазменную концентрацию. Лечение в основном поддерживающее и симптоматическое.

К передозировке приводит, по-видимому, 3 типа ошибок:
(а) ошибочное введение за 1 день количества, назначенного на несколько суток,
(б) введение цисплатина вместо карбоплатина;
(в) неправильное указание дозы.

Чтобы свести вероятность ошибок к минимуму, изготовитель советует:
(а) указывать в назначениях только суточную дозу, а не суммарную на более продолжительный период, например: "цисплатин 25 мг/м2 в сутки в течение 4 сут", а не "цисплатин 100 мг/м2 в течение 4 сут";
(б) ввести систему проверки дозировок, если они превышают 120 мг/м 2 за курс.

В литературе указывается: "Надо соблюдать меры предосторожности, которые исключали бы непреднамеренную передозировку препарата Platinol (цисплатина)". Антидоты для передозировки цисплатина (Platinol) не известны. Гемодиализ, даже начатый в течение 4 ч после введения этого средства, по-видимому, плохо удаляет платину из организма, поскольку значительная доля цисплатина быстро связывается с белками. Лечение передозировки должно включать общеподдерживающие меры, которые помогут пациенту пережить сколь угодно долгий период интоксикации.

н) Передозировка прочих цитостатиков:

- Гидразин. Передозировка гидразина ведет к атаксии, горизонтальному нистагму, утрате чувства вибрации и парестезии. Кроме того, это средство гепатотоксично в опытах на животных и может индуцировать припадки.

- Митоксантрон. Митоксантрон — производное антрахинона, химически близкое к антрациклинам. Передозировки на уровне 140—180 мг/м 2 приводили к смерти от тяжелой лейкопении, тромбоцитопении и инфекции.

- Прокарбазин. Изготовитель прокарбазина отмечает, что к важнейшим симптомам передозировки этого средства относятся тошнота, рвота, диарея, гипотензия, тремор, судороги и кома. По-видимому, показана поддерживающая терапия.
Прокарбазин способен вызывать серьезные гематотоксические и гепатотоксические эффекты.

о) Лабораторные данные передозировки цитостатиков. Рекомендаций по рутинному мониторингу уровней цитотоксичных лекарств мало, если не считать схем применения высоких доз метотрексата. Эти уровни с точки зрения контроля и корректировки химиотерапии для клинициста бесполезны. Другие исследования (анализ крови, ЭКГ, ЭЭГ и т. п.) можно провести в большинстве медицинских учреждений.

- Вспомогательные исследования. Клиническое наблюдение пациента, получающего цитотоксичные лекарства, требует в большинстве случаев подробных и частых гематологических исследований в первые 4 нед и периодически в более поздние сроки. Они могут включать анализы периферической крови, костного мозга и другие тесты, относящиеся к крови и кроветворным органам. Необходимо также следить за почечной и печеночной функциями. Поскольку при химиотерапии часто поражаются желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система, в онкологических медицинских центрах должны быть условия для немедленного исследования и этих систем (например, рентгеноскопического, компьютерно-томографического, ядерно-магнитного резонанса, эндоскопического, анализа спинномозговой жидкости).

Е.В. Ткаченко: «Тонкости проведения противоопухолевой терапии часто недооценивают»

В этом году уже в третий раз проводится курс для врачей и медсестер «Практические аспекты проведения противоопухолевой лекарственной терапии». О цикле и важных нюансах проведения химиотерапевтического лечения рассказывает Елена Викторовна Ткаченко, врач-онколог, заведующая отделением краткосрочной химиотерапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова.

— Елена Викторовна, расскажите, пожалуйста, подробнее о курсе. Для кого он может быть полезен?

— Курс называется «Практические аспекты проведения противоопухолевой лекарственной терапии», его продолжительность – 36 академических часов. Преимущественно он предназначен для врачей-онкологов и медицинских сестер, работающих в этой области.

Первый такой цикл прошел в прошлом году для сотрудников клиники «XXIвек». Специалисты остались очень довольны, мы получили много положительных отзывов. Раньше такого цикла не было, это нововведение, поэтому появилась идея внести его в учебный план. В марте прошел второй цикл. К нам приехали специалисты из разных уголков России – из Башкирии, из Нарьян-Мара. В мае начался уже третий цикл – для специалистов из Белоруссии.

— Как появилась идея создания курса?

— Химиотерапия стремительно развивается. Когда мы только начинали, использовалось всего несколько препаратов. Все новинки и правила работы с ними мы изучали постепенно, получая практический опыт. Сегодня проводятся все новые и новые клинические исследования и появляются все новые и новые препараты.

Когда я стала заниматься преподавательской работой с клиническими ординаторами, я представила себя на их месте и осознала, что вот это огромное количество препаратов просто сваливается на врача. Так и возникла идея создания этого цикла, где мы рассказываем про общие правила химиотерапии.

— Расскажите подробнее о курсе, каким аспектам Вы уделяете особое внимание?

— Помимо основных правил проведения химиотерапии, мы также акцентируем внимание на возможных осложнениях. В частности, например, на кожной токсичности, про которую мало кто знает. Также мы рассказываем про особенности питания пациентов. Демонстрируем установку порт-систем.

В группу преподавателей входят медсестры нашего отделения, которые показывают, как они используют тот или иной инструментарий. Сейчас появилось очень много всего – различные системы, в том числе, порт-системы, которыми нужно уметь правильно пользоваться.

Мы рассказываем теорию, многое показываем на практике, и за эти годы у нас вышло уже три методические рекомендации, которые я регулярно передаю в другие регионы.

Мы активно предлагаем специалистам из других городов присоединиться к нашим образовательным программам. У нас часто проходят вебинары, онлайн-трансляции, которые позволяют врачам обучаться удаленно, не покидая рабочих мест.

— Есть какие-то моменты, которые для вас кажутся элементарными, а для врачей, которые приезжают учиться, чаще всего – открытие?

— Да, нюансов очень много. Например, если прокапать Фторурацил, через прозрачную систему, не закрытую, то вводится в лучшем случае вода, потому что он разлагается на свету. Такая же ситуация с Дакарбазином.

Если такой элементарный препарат, как Трастузумаб лишнее количество часов продержать на столе, то тоже в лучшем случае вводится вода.

Последовательность и скорость введения препаратов важны. Обычно у врача огромный поток больных, новые препараты со своими нюансами поступают часто, и не всегда есть возможность подробно изучить каждый из них. Например, уже доказано, что одновременное проведение химио- и гормонотерапии нивелирует действие друг друга.

Во время мониторинга онкологических служб регионов, я обратила внимание, что очень часто неправильно проводится противорвотная терапия. Бывает, что в одни и те же флаконы вводятся несколько препаратов, а это получается уже другое соединение. Есть только два препарата, которые можно вводить в одном флаконе, а все остальное должно быть последовательно.

Даже то, что нужно промывать систему небольшим количеством жидкости после введения препарата – для многих открытие.

— Почему курс рассчитан как на врачей, так и на медсестер?

— У нас считается, например, что врач в лучшем случае напишет дозу, а введение препарата – это работа медсестры, разведение, премедикация, промывка – это тоже на усмотрение медсестры.

Это не медсестра должна знать, а врач, какую премедикацию проводить перед введением каждого препарата. Процедурный лист расписывает врач, мы не отдаем его на усмотрение медсестры. Так происходит, например, в нашем центре.

Пациентка, которая когда-то была у меня на консультации, где я ей расписала даже процедурный лист, пришла ко мне с осложнениями. Оказалось, что, когда ей начали проводить курс химиотерапии по месту жительства, медсестра не стала вводить ей некоторые препараты, сказала, что это лишнее.

Мы можем научить врачей устанавливать порт-системы, но если медсестра не знает, как с ней обращаться, то порт-систем у нас не будет или они будут портиться. Есть манипуляции, которые должен правильно выполнить средний медицинский персонал – это правильно установить иглу, правильно капать под правильным напором.

На занятиях мы учим вводить препараты разными устройствами – инфузорами, инфузоматами. Если они вводятся неправильно, то теряют свою эффективность.

Именно поэтому мы обучаем и медсестер, и врачей. Ведь мы можем ровно столько, сколько умеет и может наша медсестра. За медсестру отвечает врач, она все-таки у него в подчинении. Если врач рулит медсестрой, то это нормально. Хотя бывает, что и наоборот, когда медсестра более опытная. Медсестра – она исполнитель, но не зачинщик идей и думатель, она может сказать врачу о технических ошибках и, если сомневается, то уточнить предписания в том же процедурном листе.

— Как проверяется самочувствие пациента перед проведением химиотерапии?

— Пациент сдает анализы, но бывают ситуации, когда они идеальные, поэтому дополнительно всегда важно спросить его о самочувствии. Например, если у него последние дни диарея, после химиотерапии она только усилится. Или если у него колет в сердце, нужно сделать сначала ЭКГ, проверить, не было ли инфаркта.

Если пациент подкашливает, нужно выяснить, что это – простуда или начинается отек легкого, например. Температуру важно проверить, померить давление, спросить, не тошнит ли, есть ли стул.

— Пациенты часто скептически относятся к дженерикам, по Вашему мнению, между ними и оригинальными препаратами действительно большая разница?

— Все зависит от производителя, также нужно правильно вводить препарат, а потом уже говорить о его эффективности. Отрицательный эффект может быть не из-за того, что препарат плохой, а потому что его неправильно ввели или хранили.

Оригинальный препарат может быть, например, запакован пластиковой пробкой, а дженерик – металлической. От условий хранения тоже многое зависит, потому что получается другое химическое соединение.

Дженерики должны делать по той же самой формуле, что и оригинальный препарат, но прямых сравнений мало.

— Что Вы посоветуете пациенту – лечиться в государственной клинике, зная, что врачи будут использовать дженерики или покупать оригинальные препараты самому и идти за свои деньги капать их в коммерческую клинику?

— Мне сложно рекомендовать пациентам покупать дорогие оригинальные препараты, потому что нет никакой гарантии, что, во-первых, это действительно оригинал, и, во-вторых, что вообще можно вылечить пациента как оригиналом, так и дженериком. И заставлять семью тратить огромные деньги на покупку оригинальных препаратов без какой-либо гарантии – неправильно.

К платным клиникам у меня неоднозначное отношение. Если эта клиника просто выполняет рекомендации, которые дали в государственном учреждении, где работают врачи с опытом, – это одна ситуация. Если ее специалисты пытаются сами что-то назначать, то это уже другое. Вообще, лечит не клиника, а конкретные люди, поэтому все зависит от квалификации врача.

Люди, к сожалению, хотят от нас только любви и ласки, а не знаний. Нужно читать не отзывы пациентов о враче, а лучше предварительно ознакомиться с биографией врача, узнать какое образование он имеет, стаж и места его работы.

Я когда-то разговаривала с врачами из Аргентины, мне понравилась их фраза: «Мы все работаем в частных клиниках, но для набора опыта мы также работаем и в государственных бесплатных клиниках, где идет огромный поток пациентов».

— Какие проблемы при проведении химиотерапии Вы отмечаете, приезжая в регионы?

— Специалисты часто недооценивают тонкости проведения противоопухолевой терапии.

В регионах большой поток пациентов, зачастую врачам некогда задумываться о новых препаратах, они также часто необоснованно быстро отменяют лечение. Только «поймали» какие-то осложнения, назвали это аллергией или непереносимостью и сразу отменили назначенную терапию. Очень часто отказывают людям в лечении просто по возрасту – пациента старше 60 лет уже не берут. В итоге он не получает лечения, хотя не все еще возможности использованы.

К сожалению, мы не можем проводить химиотерапию в нашем центре всем пациентам, у нас недостаточно мест. Поэтому мы обучаем и помогаем методически, консультируем специалистов. Наша задача заниматься научными исследованиями и брать на себя скорее эксклюзивные ситуации, лечить редкие виды онкологических заболеваний.

Читайте также: