Клиника и диагностика отравления диметилформамидом (ДМФ)

Обновлено: 01.05.2024

Отравление диметилацетамидом (ДМАА) и его лечение

Диметилацетамид (ДМАА), как и диметилформамид, способен вызывать поражение печени у человека. Выявлена взаимосвязь между количеством всосавшегося ДМАА и интенсивностью выведения его метаболита, монометилацетамида, с мочой.

Массивное поступление в организм ДМАА приводит к обратимым расстройствам высшей нервной деятельности. Нельзя допускать попадания вещества на кожу.

а) Структура и классификация. Диметилацетамид (ДМАА) — это бесцветная жидкость. Его химическая формула CH3CON(CH3)2. ДМАА хорошо растворим во многих органических и неорганических веществах, смешивается с водой, имеет высокую температуру кипения (165 °С), низкую точку замерзания (—5,6 °С) и значительную устойчивость. Молекулярная масса ДМАА составляет 87,1. Одна часть на миллион (млн-1) ррт, или 3,62 мг/м3 ДМАА, — это замещенный амид.

б) Синонимы. Ацетилдиметиламин; NN-диметилацетамид; DMAC.

в) Применение. Диметилацетамид обладает всеми свойствами превосходного растворителя. В связи с этим его широко применяют в производстве пластмасс, синтетических смол, волокон и загустителей. Он также находит применение в качестве средства, повышающего растворимость поверхностных покрытий и клеев. ДМАА способен растворять полиакрилнитрил, поливинилхлорид (ПВХ), полиамиды, производные целлюлозы, стирены и линейный полиэстер.

г) Профессиональная экспозиция. Некоторые люди ощущают присутствие ДМАА в концентрации 21 ррт. На 47 ррт реагирует все. Во многих странах в качестве предельно допустимого производственного уровня установлена величина в 10 ppm. В Соединенных Штатах допустимой нормой (при обычной продолжительности рабочего дня) также считается 10 ppm (35 мг/м3) при чрескожном воздействии.

д) Токсикокинетика отравления диметилацетамидом:

- Всасывание. ДМАА легко всасывается при пероральном, чрескожном и ингаляционном контакте с веществом. После всасывания он подвергается сначала деметилированию до монометильного производного (N-метилацетамида — ММАА) и деметилированного производного — ацетамида.

- Выведение. Около 2 % ингаляционной дозы ди метил ацетамида оказывается в моче в форме ММАА; 10 % вещества, попавшего в организм ингаляционно и через кожу, выводится почками. После воздействия ДМАА в концентрации 10 ррт выведение ММАА завершается через 30 ч. Максимальные уровни ММАА в 45 и 100 ррт (мг/л) обнаруживаются в моче, если ДМАА попадает на кожу и поступает в организм ингаляционно.

У рабочих, постоянно контактирующих с парами ДМАА (т. е. при ингаляционном и чрескожном воздействии) в концентрации от 6 до 22 ppm (8 ч ВСВ при 0,7—50 ppm ДМАА), с мочой выводится в виде ММАА около 13,5 % от попавшего в организм количества. У отдельных представителей этой группы почками выводится до 30 % ММАА.

Средние концентрации ДМАА в воздухе на рабочем месте в течение 1 нед в ходе одного из исследований составили от 0,79 до 1,08 ppm. Уровни ММАА в моче рабочих при этом достигали 10—14 ppm, причем к концу недели эти показатели увеличивались. Количество ММАА отражает степень загрязнения воздуха парами ДМАА. При 0,5 ррт ДМАА в воздухе уровень ММАА в среднем составлял 6 ppm (от 4 до 11 ppm); при 1,5 ppm ДМАА в воздухе — 14 ppm (от 7 до 20 ppm) ММА в моче.

Согласно этим данным, превышение концентрации ДМАА в воздухе на 1 ppm сопровождается повышением концентрации ММА в моче в конце рабочей смены на 10 ppm. Увеличение уровней ММАА в моче к концу недели, возможно, обусловлено чрескожным проникновением исходного вещества в организм. С точки зрения биологического мониторинга в ситуациях, когда ДМАА в воздухе появляется в концентрации 10 ppm, в моче следует ожидать уровня ММАА в 100 ppm.

- Беременность и лактация. Тератогенное действие проявилось у крыс при воздействии на них дозы ДМАА, равной 2400 мг/кг.

- Канцерогенность. Согласно имеющимся данным, ДМАА не является канцерогеном. Длительное поступление ацетамида внутрь с пищей в относительно большем количестве вызывало рак печени у крыс.

е) Клиника отравления диметилацетамидом. У работников, контактировавших с веществом в концентрации от 20 до 25 ppm, наблюдалась желтуха. Данный случай ассоциировался с чрескожным всасыванием ДМАА. У тех лиц, которые на производстве в течение 2—10 лет испытывали воздействие ДМАА, выявляется выраженная в той или иной степени гепатотоксичность. Не поступало никаких данных о взаимосвязи этой патологии с чрескожным контактом или с конкретными уровнями вещества в воздухе.

Гепатомегалия выявлялась у 14 из 41 человека из числа обследованных. Когда ДМАА применяли в качестве растворителя для получения инъекционной формы триазина, антифолата, противоопухолевого препарата, 3 или 4 инъекции за 9 дней не вызывали сколько-нибудь значимой интоксикации. Введение ДМАА в дозах 400 мг/кг на протяжении 3 или более суток у 13 из 15 больных с поздними стадиями злокачественных опухолей вызывали депрессию, сонливость, а иногда спутанность сознания и дезориентацию. У всех членов этой группы (после 4-й или 5-й инъекции) появлялись галлюцинации (в основном зрительные), нарушение чувствительности и бред.

Состояние всех больных восстановилось через несколько дней после отмены препарата с примесью ДМАА. Повторяющийся контакт здоровых людей мужского пола с ДМАА не вызывал увеличения числа случаев митозов в эпидермисе или раздражения кожи.

Считается, что немедленное токсическое действие вещества на организм и угроза жизни наступают при поступлении в системное кровообращение 400 ppm ДМАА.

ж) Лабораторные данные отравления диметилацетамидом:

- Аналитические методы. Количество ДМАА в воздухе определяется с помощью газовой хроматографии с пламенной ионной детекцией. Для определения концентрации ММАА в моче также применяют газовую хроматографию.

- Нарушения. У 9 из 10 работников, которые контактировали с ДМАА в течение 7—10 лет, и у 10 из 20 подвергавшихся воздействию вещества в течение 2—7 лет выявлялась задержка бромсульфталеина (БС). У них же регистрировались признаки нарушения функции печени (повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в сыворотке). У людей, на протяжении многих лет трудившихся в цехах по производству жаропрочного эмалированного провода, обращали на себя внимание возрастание уровня гемоглобина и числа лейкоцитов в крови, а также спорадическое повышение активности аминотрансфераз сыворотки.

з) Лечение отравления диметилацетамидом. Диметилацетамид (ДМАА), не действуя раздражающе на кожу, тем не менее способен проникать в организм человека через поврежденные кожные покровы. В связи с этим одно лишь измерение концентрации вещества в воздухе на рабочем месте может быть недостаточным и не отражать ситуацию в целом, если вещество во время работы иногда попадает также и на кожу.

Имеется взаимосвязь между тем количеством ДМАА, которое всасывается и выделяется с мочой, поэтому результаты биомониторинга уровня метаболитов в моче, когда задействованы как ингаляционный, так и контактный путь поступления большого количества ДМАА в организм, являются более надежным критерием оценки. Лиц, контактирующих с ДМАА, нужно информировать о вредных последствиях такой экспозиции для здоровья и обучать приемам работы, которые могли бы предотвратить кожный контакт. Следует подчеркнуть значение использования соответствующей спецодежды.

Руководство предприятий обязано усовершенствовать производственный процесс, чтобы концентрации ДМАА на рабочем месте не превышали рекомендуемого NIOSH и разрешенного OSHA уровня, равного 10 ppm.

С кожи ДМАА быстро смывают проточной водой. Вещество, попавшее в глаза, удаляют посредством обильного орошения физиологическим раствором. В последнем случае необходим осмотр офтальмологом. Проникновение ДМАА в желудочно-кишечный тракт требует симптоматической терапии и наблюдения в условиях стационара, а также, по показаниям, периодического исследования функции печени.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

ДИМЕТИЛФОРМАМИД, профессиональные вредности

ДИМЕТИЛФОРМАМИД, профессиональные вредности, — диметиламид муравьиной к-ты, бесцветная, огнеопасная жидкость со специфическим запахом; применяется в производстве синтетического волокна — нитрона и при органическом синтезе в качестве растворителя, обладает местным раздражающим и обще-токсическим действием, t °_кип 153 °; упругость пара 3,7 мм (при t° 20 °). Хорошо растворим в воде и органических растворителях, на свету не разлагается.

Получают Диметилформамид дегидратацией диметиламмониевой соли муравьиной к-ты или оксосинтезом из диметиламина.

Предполагают, что токсичность Диметилформамида обусловлена воздействием как целой молекулы, так и его метаболитов. Экспериментальные исследования на животных показали, что минимальная смертельная концентрация Диметилформамида для белых мышей при двухчасовой экспозиции составляет 4000 мг/м 3 . Воздействие Д. в концентрации 300— 500 мг/м 3 в течение 6 мес. (6 раз в неделю по 4 часа ежедневно) приводит к развитию у подопытных крыс признаков общетоксического действия. Концентрация, равная 30-50 мг/м 3 , в этих же условиях эксперимента не вызывает признаков хронической интоксикации. У двухмесячного потомства, полученного от крыс, подвергавшихся воздействию Д. в концентрации 600±20 и 50±7 мг/м 3 , обнаружены функциональные нарушения ц. н. с. и печени. Концентрации 10±1,4 и 4±0,4 мг/м 3 , не вызывая функциональных и морфологических изменений в материнском организме, приводят к нарушению эмбриогенеза.

Основные морфологические изменения в органах экспериментальных животных, погибших и убитых в разные сроки после воздействия Д., характеризуются поражением ц. н. с., печени, почек, а также сосудистыми нарушениями.

ПДК в воздухе рабочей зоны 10 мг/м 3 , в атмосферном воздухе населенных пунктов (максимальная разовая и среднесуточная) 0,03 мг/м 3 , в воде водоемов санитарно-бытового водопользования по влиянию на общий сан. режим водоема 10 мг/л. Д. относится ко второму классу опасности.

Обнаружение Д. выше 10±5 мг/л в моче работающих свидетельствует о сан. неблагополучии.

Определение Д. в воздухе и крови основано на разложении Д. едкой щелочью до диметиламина и определении его с 2,4-динитрохлорбензолом. Р-р при этом окрашивается в желтый цвет. Колориметрический метод определения Д. в моче основан на взаимодействии его с солянокислым гидроксиламином, образующим в щелочной среде гидроксамовую к-ту.

Чувствительность определения: 10 мкг в анализируемом объеме.

Клиническая картина острого отравления Д. характеризуется следующими симптомами: головная боль, общая слабость, головокружение, тошнота, рвота; отмечен случай моторной афазии и пареза верхних конечностей. У лиц, подвергавшихся воздействию Д. в концентрации 80—300 мг/м 3 в течение 1 — 1,5 лет, выявлены астеновегетативный синдром, артериальная гипотония, доминирующие признаки функциональных и органических нарушений ц. н. с. в виде энцефалопатий с преимущественным поражением гипоталамостволовых образований головного мозга. При этом содержание Д. в суточной пробе мочи составляет в среднем 15±5 мг/л. После перевода на работу вне контакта с Д. все явления скоро регрессируют. Хрон. отравления Д. почти не встречаются.

Лечение отравлений симптоматическое. При развитии поражения системы кроветворения (анемия, лейкопения)— гемостимулирующая терапия.

Профилактика отравлений димeтилформамидом на производстве сводится к механизации и герметизации оборудования, организации приточновытяжной вентиляции, защите кожи и глаз от прямого попадания на них Д., проведению предварительных и периодических медосмотров.

Библиография: Быховская М. С., Гинзбург С. Л. и Хализова О. Д. Методы определения вредных веществ в воздухе, с. 554, М., 1966; Казакевич М. А. Воздействие диметилформамида на нервную систему рабочих производства синтетического волокна «нитрон», Врач, дело, № 6, с. 103, 1964; Муравьева С. И. и др. Выделение диметилформамида с мочой в зависимости от уровней и продолжительности воздействия, Гиг. труда и проф. заболев., № 12, с. 36, 1975; Стасенкова К. П. О токсичности диметилформамида, в кн.: Токсикология новых промышленных хим. веществ, под ред. А. А. Летавета и А. А. Канареевской, в. 1, с. 54, М., 1961; Шевелева Г. А. и Говорченко В. И. К вопросу об избирательности эмбриотропного действия диметилформамида при ингаляционном воздействии в низких концентрациях, в кн.: Токсикология новых промышленных хим. веществ, под ред. Н. Ф. Измерова и И. В. Саноцкого, в. 14, с. 32, М., 1975, библиогр.; Кimmerle G. a. Eben A. Metabolism studies of N,N-dimethylformamide, Int. Arch. Arbeitsmed., v. 34, p. 109, 1975, bibliogr.; Massmann W. Die arbeitshygienische Beurteilung des Dimethylformamids, Zbl. Arbeitsmed., Bd 6, S. 207, 1956, Bibliogr.

Клиника и диагностика отравления диметилформамидом (ДМФ)

NIOSH сформулировал перечень симптомов, позволяющих говорить о реализации вредного влияния ДМФ на организм человека ("NIOSH Alert Fact Sheet").

У работников, которые контактируют с диметилформамидом, отмечались боли в животе, тошнота, рвота, головокружение, головные боли, потеря аппетита и непереносимость алкоголя.

а) Действие на печень. Считается, что гепатотоксичность диметилформамида дозозависима. У работающих на производстве с применением ДМФ в биоптатах печени выявляли некрозы и стеатоз. Отдаленные последствия токсического действия ДМФ на печень не выяснены.

б) Рак семенников от диметилформида. В ряде исследований, в ходе которых оценивали состояние лиц, контактирующих с ДМФ на производстве, указывалось на возможную роль данного вещества в развитии рака яичек. В экспериментах на животных не удалось выявить ни способности провоцировать мутации, ни канцерогенности ДМФ.

В работе, предпринятой по инициативе производителей ДМФ с целью изучения состояния здоровья лиц, контактирующих с данным веществом, не было выявлено никакого превышения общего уровня заболеваемости раком семенников, но обнаружено значительное увеличение числа злокачественных меланом, опухолей полости рта и глотки. Международное агентство по изучению рака классифицировало ДМФ как "возможный" канцероген.

г) Лабораторные данные отравления диметилформидом:

- Аналитические методы. Количество диметилформамида и метилформамида в крови можно определить с помощью азотселективной газовой хроматографии после экстракции этанолом. Количественная оценка уровня метилформамида в моче осуществляется также с помощью газовой хроматографии с пламенной ионной детекцией. Чувствительность данного метода обеспечивает выявление вещества в концентрациях от 5 до 500 мг/л.

- Нарушения. У работников, занятых на производстве с использованием ДМФ, отмечалось повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. В дифференциальной диагностике токсического и алкогольного гепатита можно опираться на соотношение ACT/АЛТ. О первом говорит соотношение АСТ/СЛТ меньше единицы.

Нормализация уровня печеночных ферментов происходит медленно в течение 1—7 мес. В одном из исследований повышение этого показателя было зафиксировано у тех, кто занят в производстве ДМФ и постоянно контактирует с веществом без случайных резких подъемов концентрации паров во внешней среде или возникновения других аварийных ситуаций. Последствия длительного воздействия ДМФ на организм человека не выяснены.

- Вспомогательные исследования. Вслед за контактом с ДМФ в высокой концентрации может наблюдаться повышение активности креатининфосфокиназы (КФК). Чрескожное и ингаляционное поступление вещества в организм, достаточное, чтобы спровоцировать боли в животе, артериальную гипертензию, лейкоцитоз и поражение печени, иногда сопровождается появлением порфобилиногена в моче. Оказалось, что обмен пигментов связан с интенсивностью воздействия ДМФ.

Диметилформамид — универсальный промышленный растворитель

Диметилформамид — органическое соединение, амид, производное карбоновой муравьиной кислоты. Правильное химическое название — диметиламид муравьиной кислоты, N,N-диметилформамид. Его формула C3H7NO или (CH3)2NC(O)H. Часто можно встретить сокращенные наименования: ДМФ или ДМФА. В промышленности реактив получают различными способами:

реакцией муравьиной кислоты и диметиламина;
взаимодействием метилформиата с диметиламином;
пропусканием угарного газа через диметиламин.

Свойства

Хорошо очищенный и правильно хранящийся ДМФ — бесцветная нелетучая густая жидкость без запаха. На практике вещество, как правило, содержит небольшое количество продуктов разложения, которые придают несильный, но вполне ощутимый «рыбный» запах. Хорошо растворяется в воде и почти во всех органических растворителях, исключая алифатические (не ароматические) углеводороды. Смешивается с муравьиной кислотой, тетрахлорэтиленом, ксилолами. Горит. Смесь паров с воздухом может быть взрывоопасной. Относится к группе биодеградируемых веществ (способных разрушаться под действием микроорганизмов).


Диметилформамид оптом	Диметилформамид хч

В химических реакциях проявляет свойства слабых оснований. Реагирует с неорганическими кислотами с образованием неустойчивых солей. Взаимодействует с сильными щелочами, спиртами (реакция алкоголиза), другими органическими веществами. Химическая реакция с гидридом натрия NaH протекает с активным выделением тепла, поэтому должна проводиться в бане со льдом и с применением всех мер безопасности.

Меры предосторожности

ДМФА — токсичное вещество, обладающее высокой проникающей способностью; 2-й класс опасности. Может попасть в организм через неповрежденные кожные покровы. Оказывает раздражающее воздействие на слизистые глаз. В случае попадания в глаза, их следует сразу же промыть большим количеством воды. Считается канцерогеном, обладает способностью преодолевать плацентарный барьер плода и вызывать патологии развития ребенка, поэтому беременные не допускаются к работе с ДМФ. На рабочем месте сотрудники должны использовать спецодежду, резиновые перчатки, защитные очки и респиратор, исключающий вдыхание паров. Помещение должно быть вентилируемым. Если процесс позволяет, то рекомендуется заменять токсичный диметилформамид безопасным диметисульфоксидом.

Симптомами острого отравления диметилформамидом являются слабость, головная боль, головокружение, тошнота, рвота. Отравление приводит к поражению центральной нервной системы и системы кроветворения. Прогноз лечения положительный, хотя и не быстрый.

Хранят в герметичной таре в помещениях, приспособленных для горючих веществ — проветриваемых, сухих, защищенных от высоких температур, открытого огня, возможных источников возгорания.

Применение

Диметилформамид обладает высокой растворяющей способностью, химически устойчив, стабилен при относительно высоких температурах, не летуч, очень хорошо смешивается с водой и большинством растворителей, его переработка не требует больших затрат. Благодаря всем этим достоинствам, реактив широко применяется во многих сферах деятельности.

Как растворитель при изготовлении пластиков, разнообразных синтетических волокон, пленок, пестицидов, виниловых смол и клеев, эпоксидных смол, акриловых красок и лаков.
В химпроме — для проведения органических синтезов (универсальный растворитель, катализатор, ингредиент хим. реакций), для экстракции ароматических углеводородов; получения альдегидов, полиамидов.
В текстильпроме с помощью ДМФ изготавливают акриловое волокно, искусственную кожу, полиуретановые покрытия для тканей повышенной влаго- и износоустойчивости. Для нужд медицины производят матрасы и хирургические пленки.
Для выделения ацетилена, бутадиена, алифатических углеводородов, кислых газов из газовых смесей после переработки нефти. Для очистки смазочных масел неорганической природы.
В аналитической химии — для спектрографических исследований.
В фармацевтике используется для производства лекарственных препаратов. Применяется в медицинских приборах для лабораторных анализов ин-витро.
Применяется для реставрации предметов искусства.

Отравление диметилформамидом (ДМФ) и его побочные эффекты

В Соединенных Штатах примерно 94 000 производственных рабочих потенциально подвержены экспозиции диметилформамида (ДМФ). Клинические исследования позволяют говорить о взаимосвязи между воздействием ДМФ и поражением печени, а также о его потенциальной канцерогенности, поскольку имеются некоторые данные о возможной причинно-следственной связи с развитием злокачественных опухолей семенников, простаты, полости рта, глотки и злокачественных меланом.
Не исключено, что ДМФ вызывает повреждение печени при отравлении Т61 — ветеринарным препаратом, который применяют с целью эвтаназии.

Синонимы: ДМФ, DMFA.

а) Применение. Диметилформамид — это широко используемый как в лабораторных условиях, так и в промышленности реагент, превосходный растворитель. Он незаменим в первую очередь в производстве изделий из полиуретана и акриловых волокон, а также фармацевтических препаратов, пестицидов и др..

Он входит в состав текстильных красок и пигментов, растворителей для отгонки красителей и нанесения покрытий, составов для печати, клеев. В ветеринарии он служит растворителем для некоторых препаратов.

б) Токсичные уровни. Присутствие диметилформамида в воздухе в концентрации в 3500 ppm вызывает развитие немедленных токсических реакций, опасных для жизни.

в) Токсикокинетика диметилформида:

- Всасывание. Диметилформамид быстро всасывается через кожу, из воздуха при дыхании и при попадании в желудочно-кишечный тракт. В крови его выявляют в концентрации, равной в среднем 2,8 мкг/мл, если человек в течение 4 ч находился в среде с содержанием паров вещества 21 ppm; причем через 4 ч после этого ДМФ в крови уже не обнаруживается. Если концентрация паров составляет 87 ppm и таким воздухом человек дышит на протяжении 4 ч, то в крови пиковый уровень диметилформамида достигает 14 мкг/мл, а метилформамида — 8 мкг/мл (измерения сделаны через 0 и 3 ч после воздействия паров вещества).

- Выведение. Концентрация метаболита ДМФ, метилформамида, через 4 ч после экспозиции устанавливается на уровне 1 — 2 мкг/мл. ДМФ метаболизируется посредством N-деметилирования до метилформамида и формамида, которые в основном выделяются с мочой. Почками в форме N-метилформамида выводится 2—6 % диметилформамида, попавшего в организм ингаляционным путем. Значительная часть всосавшегося ДМФ выводится в неизмененном виде легкими.

Вероятно, именно уровень N-метилформамида в моче следует считать наиболее надежным показателем интенсивности профессионального контакта с диметилформамидом.

Диметилформамид (HCON(CH₃)₂) => Метилформамид (HCONHCH₃) => Формамид (HCONH₂).

Если за 24 ч с мочой выделяется более 50 мг N-метилформамида, то можно говорить о воздействии на человека ДМФ в концентрации 20 ppm.

Количество N-метилформамида в моче, которая была собрана по окончании рабочей смены, не превышающее 40—50 мг/г креатинина, свидетельствует о том, что, по-видимому, на человека воздействовали безопасные концентрации токсина. По крайней мере об этом можно говорить, если учитывать показатели печеночных функций как в остром, так и в отдаленном (5 лет) периоде. Сведений об отдаленных последствиях токсического действия ДМФ пока еще недостаточно.

Их предстоит получить в ходе проспективных исследований проб воздуха и мочи на ДМФ и его метаболиты с одновременным мониторингом печеночных функций. Однако в ситуации, когда проникновение ДМФ через кожу исключается, указанная концентрация N-метилформамида в анализах, взятых после смены, соответствует концентрации паров ДМФ в воздухе, равной 14 мг/м3 (45 ррт) при 6-часовой экспозиции, что превышает норматив NIOSH/OSHA, равный 10 ppm.

- Взаимодействие с другими веществами. Употребление алкоголя во время или после экспозиции к диметилформамиду может привести к дисульфирамоподобной реакции в виде покраснения лица, головокружения, приступов потливости, тошноты, сердцебиения, одышки и обморочного состояния. Вероятно, такой симптомокомплекс является следствием подавления активности ацетальдегиддегидрогеназы метилформамидом. То, как ДМФ влияет на беременность и лактацию, в ходе исследований не изучалось.

Читайте также: