Клиника цитомегаловирусной инфекции - поражения органов

Обновлено: 01.05.2024

Цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, обусловленное высокораспространенным вирусом герпеса 5-го типа, характеризующаяся политропностью поражений органов и систем, сложными иммунологическими реакциями со стороны макроорганизма, с формиров

Abstract. Cytomegalovirus infection is an infectious disease caused by the highly common herpes virus type 5, characterized by polytropic lesions of organs and systems, complex immunological reactions on the part of the macroorganism, with the formation of a long, often lifelong persistence of the virus in the body. Currently, there is an increase in the incidence of cytomegalovirus infection in all countries of the world. According to epidemiological data, most people become infected with cytomegalovirus during their lives. Thus, in Europe and the United States, 40-60% of the adult population is seropositive for cytomegalovirus; in developing countries, the prevalence of cytomegalovirus infection is even higher – 80% of children and almost the entire adult population. Among pregnant women, specific antibodies to cytomegalovirus are determined from 40% in developed to 100% in developing countries. The frequency of intrauterine transmission of cytomegalovirus ranges from 0,2-2,2%, averaging 1% in the population. The variety of clinical forms, from a subclinical course to the development of severe life-threatening forms in special, immunocompromised groups of patients, makes cytomegalovirus infection a complex and urgent problem of modern medicine. One of the main «target organs» for cytomegalovirus is the hepatobiliary system. A small number of observations, limited data on the pathogenesis of the development of liver damage in cytomegalovirus infection in children, as well as the lack of uniform regulatory documents for the diagnosis and treatment of these conditions in pediatric practice served as the basis for writing this article. The paper provides relevant data on the pathogenesis, clinical picture, diagnosis, as well as approaches to the treatment of cytomegalovirus hepatitis in children. For citation: Karpovich G. S., Shestakov A. E., Mihajlenko M. A., Serova Yu. S. Cytomegaloviral hepatitis in children: current state of the problem // Lechaschi Vrach. 2022; 1 (25): 25-29. DOI: 10.51793/OS.2022.25.1.004

Резюме. Цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, обусловленное высокораспространенным вирусом герпеса 5-го типа, характеризующаяся политропностью поражений органов и систем, сложными иммунологическими реакциями со стороны макроорганизма, с формированием длительной, нередко пожизненной персистенции вируса в организме. В настоящее время отмечается рост заболеваемости цитомегаловирусной инфекцией во всех странах мира. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение своей жизни инфицируются цитомегаловирусом. Так, в Европе и США серопозитивны по цитомегаловирусу 40-60% взрослого населения, в развивающихся странах распространенность цитомегаловирусой инфекции еще более высока – 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к цитомегаловирусу определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах. Частота внутриутробной передачи цитомегаловируса колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции. Многообразие клинических форм, от субклинического течения до развития тяжелых жизнеугрожающих форм у особых, иммунокомпроментированных групп пациентов, делает цитомегаловирусную инфекцию сложной и актуальной проблемой современной медицины. Одним из основных органов-мишеней для цитомегаловируса является гепатобилиарная система. Малое число наблюдений, ограниченные данные о патогенезе развития поражения печени при цитомегаловирусной инфекции у детей, а также отсутствие единых регламентирующих документов по диагностике и лечению указанных состояний в педиатрической практике послужили причиной для написания данной статьи. В работе приведены актуальные данные о патогенезе, клинической картине, диагностике, а также подходах к терапии цитомегаловирусного гепатита у детей.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – инфекционное заболевание, вызванное герпесвирусом 5-го типа (Cytomegalovirus). Характеризуется полиморфной клинической симптоматикой и специфичной морфологической картиной с присутствием цитомегалических клеток на фоне лимфогистиоцитарных инфильтратов. В настоящее время ЦМВИ является одной из наиболее актуальных вирусных проблем инфекционной патологии, что обусловлено ее широким распространением, многообразием путей передачи, чрезвычайно большим спектром клинических проявлений, а также частым развитием тяжелых форм инфекции в определенных группах пациентов. Европейским регионарным бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ЦМВИ отнесена к числу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Многие эксперты считают необходимым принципиально изменить отношение к цитомегаловирусу (ЦМВ) и усилить борьбу с его распространением [2, 3].

Общие сведения

У людей с эффективным иммунитетом ЦМВИ в большинстве случаев характеризуется латентным течением. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит относительно редко и зачастую у пациентов с приобретенными или врожденными иммунодефицитными состояниями (ИДС) [4]. В настоящее время, учитывая развитие биомедицинских технологий, в частности разработку и широкое использование цитостатических препаратов, а также высокоактивной биологической терапии, перманентный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией, рост онкопатологии и числа тяжелых аутоиммунных патологий, актуальность ЦМВИ не вызывает сомнений. Это одна из наиболее частых причин самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, врожденных пороков развития и фетопатий [4, 5].

Сегодня отмечается рост заболеваемости ЦМВИ во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с указанными выше причинами [5]. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение жизни инфицируются ЦМВ. Так, в Европе и США 40-60% взрослого населения серопозитивны по ЦМВ, в развивающихся странах распространенность ЦМВИ еще выше – 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к ЦМВ определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах. Частота внутриутробной передачи ЦМВ колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции [2].

Учитывая, что ЦМВ характеризуется политропностью, клиническая картина может включать различные синдромы, однако одним из наиболее частых проявлений является синдром поражения печени. Наиболее распространенным заболеванием печени, связанным с ЦМВ, является острый гепатит, тяжесть которого варьирует от бессимптомного повышения аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также самоограничивающегося гепатита до тяжелого поражения печени с развитием острой печеночной недостаточности (ОПчН). Кроме того, могут наблюдаться и нетипичные проявления, такие как холестатические формы острого гепатита, развитие хронического гепатита, а также вероятный дебют аутоиммунного гепатита [6, 7].

В зависимости от времени инфицирования ЦМВ выделяют врожденный и приобретенный гепатит. Поражение печени – характерный признак врожденной ЦМВ-инфекции – встречается у 40-63,3% больных [8, 9]. Врожденный ЦМВ-гепатит (ЦМВГ) всегда развивается как первично-хронический процесс. Поражение печени часто сочетается с другими пороками развития: атрезией желчевыводящих путей, поражением нервной системы, легких, почек и др. [10, 11]. В этиологической структуре неонатальных гепатитов ЦМВ-этиология составляет до 40% [12]. К концу первого года жизни поражение печени при врожденной ЦМВИ отмечается редко – примерно в 2% случаев [13]. Приобретенный ЦМВГ может протекать в форме острой инфекции в рамках мононуклеозоподобного синдрома, а также как самостоятельное заболевание, заканчиваясь выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени или первично-хроническим процессом 14.

Эпидемиология

Патогенез

ЦМВИ может протекать в виде первичной инфекции у ранее неинфицированных (серонегативных) пациентов, реинфекции или реактивации у инфицированных (серопозитивных) людей; может вызывать острое, латентное и хроническое течение врожденных или приобретенных форм болезни. При острой ЦМВИ могут поражаться практически все типы клеток человеческого организма – эндотелиальные, эпителиальные, гладкомышечные, фибробласты, нейроны, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и многие другие, то есть вирус не имеет избирательной клеточной цели, что объясняет многообразие клинических форм поражения у различных групп пациентов [18].

Патогенез ЦМВГ до настоящего времени не до конца ясен. Традиционно считается, что ЦМВ поражает желчные протоки с развитием холестатического гепатита. Однако обнаружено, что вирус оказывает и прямое цитопатическое действие непосредственно на паренхиму печени, таким образом, ЦМВ является прямым гепатотропным агентом.

В формировании изолированного поражения гепатоцитов при ЦМВГ важную роль может играть непосредственное попадание возбудителя в кровь (парентеральный механизм инфицирования). Возбудитель сразу оказывается в системном кровотоке, откуда и попадает в паренхиму печени, где оказывает цитопатическое действие на клетки печени.

В патогенезе изолированного ЦМВГ нельзя исключить и роль различных генотипов ЦМВ, а также полиморфизма генов-кандидатов главного комплекса гистосовместимости (HLA-система) на хромосоме 6 восприимчивого индивидуума 19. В процессе формирования патологических изменений возникают интерстициальное воспаление, васкулиты, дистрофические изменения в окружающих тканях, сопровождающиеся лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией. Изменения могут иметь локальный или диффузный характер и различную степень выраженности. Поражение клеток ретикулоэндотелиальной системы и развитие гепатолиенального синдрома может сопровождаться анемией, лимфопенией и тромбоцитопенией. Специфичность морфологической картины при ЦМВГ, в том числе и в паренхиме печени, определяют цитомегалические клетки типа «совиный глаз» и лимфогистиоцитарные инфильтраты [22].

Образующиеся по ходу инфекции специфические антитела соединяются с вирусными антигенами и формируют иммунные комплексы, вовлекающие в патологический процесс другие органы и системы [21, 22].

Особое свойство ЦМВИ – способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетать продукцию интерферонов (ИНФ), в первую очередь ИНФ-α. Внедрение ЦМВ приводит к иммунной перестройке в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в связи с угнетением экспрессии антигена макрофагами, подавлением пролиферативной активности лимфоцитов (что коррелирует с тяжестью болезни), угнетением фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза [23]. Указанные изменения в иммунной системе приводят к формированию неэффективного иммунного ответа, что ухудшает течение основного патологического процесса, приводит к формированию предрасположенности к развитию вторичных вирусных и бактериальных инфекций.

Подходы к диагностике

Диагноз ЦМВГ устанавливают после тщательного анализа клинико-анамнестических данных, лабораторных и инструментальных методов обследования.

Ведущими методами этиологической диагностики являются определение антител (anti-CMV IgM, anti-CMV IgG + IEA IgG с определением авидности), а также качественная и количественная полимеразная цепная реакиця (ПЦР) для определения ДНК вируса в крови, слюне и моче и некоторых других средах [24].

Первым в сыворотке крови появляется IgM, сохраняющийся в среднем около 4 недель. В последующем возможно выявление IgG, для которых обязательно определение авидности. Данный показатель указывает на давность течения инфекционного процесса. Стоит отметить, что серодиагностика позволяет установить диагноз не во всех случаях [16]. При использовании серологических методик для диагностики острых ЦМВГ возможна перекрестная реакция с вирусом Эпштейна–Барр и гепатита Е [24].

У новорожденных серологические исследования редко информативны, особенно при манифестной клинике, так как врожденная иммунная система ко времени требуемого серологического ответа еще не эффективна. Отсутствие специфических фетальных IgM даже на фоне острой тяжелой ЦМВИ (серологическая ниша) – общая черта этого онтогенетического периода. Указанные маркеры начинают продуцироваться только через несколько месяцев [25].

На настоящем этапе золотым стандартом диагностики ЦМВИ, в том числе и ЦМВГ, является ПЦР-диагностика. Количественная ПЦР служит методом раннего выявления и способствует своевременному лечению ЦМВИ. Данная методика полностью заменила культуральный метод, который в настоящее время не используется из-за своей сложности и чрезмерной длительности. Положительная ПЦР на ДНК ЦМВ, наряду с наличием IgM или повышением IgG более чем в 4 раза, в большинстве случаев указывает на активную ЦМВИ 25. Диагностически значимой средой с точки зрения ПЦР-диагностики, безусловно, является кровь. Обнаружение ДНК ЦМВ в крови свидетельствует о виремии – активном течении инфекционного процесса, а наличие ДНК в слюне и моче при «положительной» крови в отсутствие количественного результата ПЦР косвенно свидетельствует о высокой вирусной нагрузке. В свою очередь наличие ДНК ЦМВ в слюне и моче при отсутствии генома в крови свидетельствует скорее о персистенции вируса без выраженной активности инфекционного процесса.

Если лабораторная диагностика не дала результата, методом выбора, как и при любом неуточненном гепатите, является биопсия печени. Гистологически ЦМВГ характеризуется классическим цитопатическим действием вируса на гепатоциты, эпителий билиарного тракта, эндотелиальные клетки и клетки Купфера. Инфицированные клетки имеют как цитоплазматическое, так и ядерное увеличение с цитоплазматическими и внутриядерными включениями. Другие неспецифические изменения предполагают умеренный лобулярный гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, портальную мононуклеарную инфильтрацию и микроабсцессы [26]. Также в некоторых случаях возможно использование иммуногистохимического исследования. Следует отметить, что биопсия печени, как перкутанная, так и трансъюгулярная, на настоящем этапе считается малоинвазивной процедурой и не несет высоких рисков, что позволяет считать ее решающим методом обследования, особенно при неуточненных поражениях печени.

Подходы к лечению

Учитывая, что в основе патогенеза ЦМВГ лежит прямое вирусное поражение, ведущее значение принадлежит этиотропной терапии. Несмотря на токсичность противовирусных анти-ЦМВ-препаратов при развитии у ребенка угрожающей жизни манифестной ЦМВИ, в частности острого ЦМВГ, применение ганцикловира и валганцикловира показано и необходимо после обязательного предварительного анализа риска и пользы. Ганцикловир впервые применен у новорожденных в конце 1980-х гг., в последующем было многократно показано, что он хорошо переносится в том числе и детьми, а также эффективен при лечении манифестных форм ЦМВИ. Препарат назначают в дозе 5-6 мг/кг два раза в сутки в среднем в течение 6 недель. Стоит отметить, что препарат обладает выраженными токсическими свойствами, поэтому применяется при наличии строгих показаний. Ограничения применения ганцикловира также связаны с необходимостью реализации для его инфузии венозного доступа с массивным кровотоком, у детей зачастую – центрального венозного катетера.

Альтернативой к инвазивному использованию ганцикловира стало введение валганцикловира, рандомизированное исследование эффективности которого завершено в 2015 г. Препарат обладает менее выраженными токсическими свойствами. Согласно международному Консенсусу 2017 г., лечение валганцикловиром показано детям со среднетяжелой врожденной ЦМВИ – 16 мг/кг 2 раза в сутки до 6 месяцев.

С патогенетической точки зрения важна гепатопротективная терапия. Наиболее доказанным в этом отношении препаратом является урсодезоксихолевая кислота, которая назначается в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки, курс зависит от динамики холестатического и цитолитического синдрома, а также от течения основного заболевания в целом.

Учитывая иммунные нарушения, реализующиеся при ЦМВИ и проявляющиеся депрессией различных звеньев иммунитета, а особенно интерферонопродукции, рационально применение иммуномодулирующей терапии препаратами интерферона альфа-2 бета.

При реализации тяжелых форм ЦМВГ с развитием ОПчНв терапии рационально применять стероиды (2 мг/кг по преднизолону) для купирования мезенхимально-воспалительного синдрома в паренхиме печени. При развитии печеночной энцефалопатии показаны препараты лактулозы. При отсутствии эффекта от проводимой терапии, прогрессировании ОПчН, а также при формировании хронического гепатита с признаками развития цирроза печени показано проведение трансплантации органа при соответствии характеристик кандидата на трансплантацию. В свою очередь при лечении легких или бессимптомных форм ЦМВГ используется симптоматическая терапия [16, 28].

Заключение

ЦМВИ – это крайне сложное патологическое состояние, характеризующееся поражением многих органов и систем. Одним из основных проявлений ЦМВИ является способность ЦМВ поражать гепатоциты с развитием ЦМВГ. Сложность клинической и лабораторной диагностики ЦМВГ, отсутствие единого подхода к терапии и диагностике, отсутствие дальнейшего диспансерного наблюдения за указанными пациентами требуют особого внимания практикующих специалистов к этому заболеванию. Прежнее мнение о «мягкой» природе ЦМВИ подлежит пересмотру в свете новых научных и клинических данных. ЦМВИ является одной из актуальнейших проблем современной педиатрии и инфектологии, необходимо дальнейшее совершенствование методов диагностики и лечения как изолированного поражения гепатобилиарной системы, так и ЦМВИ в целом для оптимизации оказания медицинской помощи данной категории пациентов.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1 ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России; 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, 52
2 ГБУЗ НСО ДГКБ № 3; 630040, Россия, Новосибирск, ул. Охотская, 81
3 ООО «Главный пациент»; 630089, Россия, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 217/1

Сведения об авторах:

Information about the authors:

Цитомегаловирусный гепатит у детей: современное состояние проблемы/ Г. С. Карпович, А. Е. Шестаков, М. А. Михайленко, Ю. С. Серова
Для цитирования: Карпович Г. С., Шестаков А. Е., Михайленко М. А., Серова Ю. С. Цитомегаловирусный гепатит у детей: современное состояние проблемы // Лечащий Врач. 2022; 1 (25): 25-29. DOI: 10.51793/OS.2022.25.1.004
Теги: дети, инфекция, гепатобилиарная система, гепатит

Клиника цитомегаловирусной инфекции - поражения органов

Цитомегаловирусная инфекция больных с низкой степенью иммуносупрессии. Наиболее часто первичная инфекция у серонегативных пациентов наблюдается после трансфузий препаратов крови от серопозитивных доноров. Частота развития ЦМВ-инфекции зависит от количества перелитой крови. Например, после операции на открытом сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения, когда через циркуляторное русло больного проходит кровь от десятка доноров, частота культурального выделения ЦМВ из крови составляет около 40 %.

Типичным клиническим проявлением служит мононуклеозоподобный синдром, который клинически неотличим от инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр: высокая лихорадка, увеличение лимфатических узлов, редко сыпь, напоминающая краснушную. В крови обнаруживается умеренный, до 15—20*109/л, лейкоцитоз с более или менее значительным повышением количества атипичных лимфоцитов и значительно реже — тромбоцитопения и анемия. По иммунофенотипу атипичные лимфоциты относятся к активированным эффекторам (CD8+, HLA DR+), функционально цитотоксичным в отношении ЦМВ-инфицированных клеток.

В отличие от инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр, гетерологичные антитела в этом случае не обнаруживаются, поскольку ЦМВ не инфицирует В-лимфоциты. Более редкими клиническими проявлениями являются ЦМВ-гепатит и ЦМВ-колит. ЦМВ-гепатит не имеет каких-либо патогномоничных признаков, протекает с холестазом, умеренным цитолизом и является самоограниченным синдромом.

Цитомегаловирусная инфекция больных со значительно сниженным иммунитетом

К этой группе относятся больные после аллогенной трансплантации костного мозга, а также подвергающиеся комбинированной иммуносупрессивной терапии реципиенты солидных органов. Особенно возрастает риск ЦМВ-заболевания после применения антитимоцитарного глобулина (АТГ), анти-CD3-антител и неполностью совместимых или неродственных трансплантаций костного мозга. В этой группе пациентов риск развития тяжелой ЦМВ-инфекции максимален.

Самым грозным клиническим проявлением ЦМВ-инфекции является пневмония, которая наиболее часто наблюдается после аллогенной ТКМ, особенно после кондиционирования с включением тотального облучения тела. Как правило, ЦМВ-пневмония дебютирует через 50—60 дней после аллогенной ТКМ и проявляется повышением температуры тела, сухим навязчивым кашлем, одышкой и прогрессирующей гипоксемией. Рентгенологически определяются двусторонние интерстициальные инфильтраты.

Очень редко дебют ЦМВ-пневмонии отмечается до 21-го дня после ТКМ, в то время как случаи поздней, после 100-го дня, ЦМВ-пневмонии нередки. Группу особенно высокого риска поздней ЦМВ-пневмонии составляют больные, получавшие продленные курсы ганцикловира в раннем посттрансплантационном периоде в рамках режимов профилактической или упреждающей терапии.

Летальность при ЦМВ-пневмонии составляет 80—100 %. Даже самая эффективная терапия высокими дозами внутривенного иммуноглобулина в сочетании с ганцикловиром не позволяет значительно улучшить показатель выживаемости, который в самых оптимистических исследованиях не превышает 50 %.

Поражение желудочно-кишечного тракта цитомегаловирусной инфекцией

Все отделы кишечника могут быть вовлечены в патологический процесс. Соответственно желудочно-кишечный синдром складывается из любых комбинаций симптомов поражения пищевода, желудка, желчного пузыря, тонкой и толстой кишки. Заболевание характеризуется тошнотой, рвотой, болями в животе, жидким стулом, гемоколитом, нарушением эвакуации пищи из желудка.

При эндоскопическом исследовании обнаруживают язвенные или эрозивные изменения слизистой оболочки пораженного отдела, при гистологическом исследовании биоптата — характерные ЦМВ-включения.

Поражение печени цитомегаловирусной инфекцией

У онкогематологических больных в отличие от больных после трансплантации печени ЦМВ-гепатит очень редко бывает тяжелым. Он характеризуется лихорадкой, небольшой гепатомегалией и незначительным повышением активности трансаминаз. Желтуха и гипербилирубинемия встречаются редко.

ЦМВ-синдром

Нечастым, но достаточно типичным проявлением реактивации ЦМВ-инфекции является ЦМВ-синдром. Для него характерны лихорадка, панцитопения, умеренное увеличение печени и селезенки, незначительный цитолиз. Этот синдром может стать причиной длительной необъяснимой цитопении у гематологических больных.

Ретинит при цитомегаловирусной инфекцией

В отличие от больных СПИДом ЦМВ-ретинит редко встречается после аллогенной ТКМ, является казуистикой при химиотерапии или иммуносупрессивной терапии и практически всегда ассоциирован с длительно персистирующей ЦМВ-виремией. При офтальмоскопии обнаруживают периваскулярные инфильтраты, кровоизлияния и некрозы. Такое поражение сетчатки получило название «творог с кетчупом». ЦМВ-ретинит — тяжелое прогрессирующее заболевание, не поддающееся полному излечению и обратному развитию. Цель терапии при этом состоянии — предотвращение прогрессии поражения сетчатки и наступления слепоты.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) у гематологических больных

Среди вирусных инфекций, поражающих больных с нарушениями иммунитета, герпетическим вирусам принадлежит особая роль. С одной стороны, вирусы этой группы часто вызывают тяжелые органные поражения, напрямую угрожающие жизни больного, а с другой — разработанные методы вирусологического мониторинга, профилактической и упреждающей терапии позволяют свести этот риск к минимуму.

В статьях на нашем сайте рассмотрены особенности эпидемиологии и клинической картины инфекций, вызываемых лишь несколькими герпес-вирусами, наиболее часто встречающихся у гематоонкологических больных, а также изложены рациональные подходы к диагностике и лечению этих заболеваний.

Цитомегаловирус (ЦМВ) — один из самых частых вирусных спутников человека. В развитых странах 50—80 % населения в возрасте до 50 лет переносят инаппарантную инфекцию и являются серопозитивными по ЦМВ, в то время как в странах с низким или средним социально-экономическим развитием практически 100 % населения к 30 годам являются серопозитивными. Такая же закономерность наблюдается в различных в отношении материальной обеспеченности слоях населения: при высоком материальном достатке и часто соответствующем ему более высоком культурном уровне средний возраст первичной ЦМВ-контаминации, регистрируемой по сероконверсии, значительно выше, чем при среднем и низком достатке.

Причина этого феномена кроется, по всей вероятности, в менее строгих гигиенических правилах и традициях (например, облизывание матерями детских сосок, пользование одной и той же посудой и столовыми приборами и т. д.).

Как и все вирусы герпес-группы, ЦМВ никогда не элиминируется после перенесенной острой инфекции, а переходит в латентное состояние, в котором он чаще всего пожизненно удерживается сформированным ЦМВ-специфическим иммунитетом. Клеточным «домом» латентного ЦМВ служит строма различных органов (почки, печень, костный мозг, кишечник). Этим, кстати, объясняется более эффективная передача ЦМВ при трансплантации солидных органов, чем при переливании клеточных компонентов крови.

Главными эффекторами антицитомегаловирусного иммунитета являются вирусспецифические цитотоксические лимфоциты, в то время как все типы антител в лучшем случае играют вспомогательную роль. Отсюда очевидно, что наиболее уязвимой группой в отношении развития тяжелой первичной инфекции или клинически значимой реактивации являются больные с врожденным либо приобретенным (в том числе ятрогенным) дефицитом клеточного иммунитета.

Кроме факта наличия клеточного иммунодефицита, важный фактор риска — его длительность. Классической демонстрацией данного положения является различие в частоте реактивации ЦМВ и развития ЦМВ-синдрома и ЦМВ-пневмонии у реципиентов при трансплантации аллогенного и аутологичного костного мозга. При одинаковой исходной степени иммуносупрессии, но несоизмеримо более короткой ее продолжительности ЦМВ-пневмония, которая развивалась у 30—40 % реципиентов после аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) до разработки упреждающего или профилактического лечения ганцикловиром, является казуистикой (не более 0,5 %) после аутологичной трансплантации.

Группы риска в отношении развития тяжелой ЦМВ-инфекции:
1) перинатально инфицированные новорожденные (особенно недоношенные);
2) дети с тяжелыми комбинированными врожденными иммунодефицитами;
3) больные СПИДом;
4) реципиенты аллогенной трансплантации гемо-поэтических стволовых клеток;
5) реципиенты солидных органов.

В отношении больных, которым проводят стандартную химиотерапию по поводу лейкозов, лимфом или солидных опухолей, статистики, оценивающей частоту развития ЦМВ-ассоциированных клинических синдромов, не существует, хотя описаны как отдельные случаи, так и небольшие серии тяжелых проявлений ЦМВ-инфекции в данных группах.

Справедливо считать, что развитие клинически значимых симптомов ЦМВ-инфекции теоретически возможно у любого больного после цитотоксической иммуносупрессивной терапии, однако большинство таких больных составляют реципиенты аллогенной ТКМ. Наличие современных специфичных и чувствительных методов быстрой диагностики делают абсолютно неприемлемой эмпирическую терапию не только потому, что такое лечение достаточно дорого и токсично, но и потому, что цена ошибки и соответственно неадекватного лечения при постановке диагноза только по клиническим симптомам слишком велика. Так, на основании клинической картины очень трудно отличить ЦМВ-пневмонию от пневмоцистоза или лучевого пневмонита, а затяжной ЦМВ-гепатит — от хронического гепатолиенального кандидоза.

Как отмечалось, подавляющее большинство взрослых больных и значительный процент детей в нашей стране ЦМВ-серопозитивны, поэтому наблюдать в гематологическом стационаре первичную ЦМВ-инфекцию приходится нечасто. Непосредственная передача ЦМВ от одного больного к другому маловероятна, если больные не вступают в контакт более близкий, чем это предписано больничным режимом. В зависимости от серологического статуса, степени и длительности иммуносупрессии проявления ЦМВ-инфекции у гематологических больных могут быть различными.

Клиника и диагностика цитомегалии. Лечение и профилактика ЦМВ - цитомегаловирусной инфекции

Инкубационный период при приобретенной ЦМВ-инфекции неизвестен, так как начальные симптомы ее, как правило, отсутствуют. Клиническая манифестация возникает после какого-либо ослабляющего воздействия на организм человека. Общепринятой клинической классификации ЦМВ-инфекции не существует. Ниже приводится классификация, предложенная сотрудниками клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии (Ю.В. Лабзин, А.П. Казанцев, Н.Н. Попова). Выделяют следующие клинические формы

ЦМВ-инфекции
А. Приобретенная цитомегалия:
1. Латентная (локализованная);
2. Острая мононуклеозная,
3. Генерализованная цитомегалия.

Б Врожденная цитомегалия
Острая и хроническая формы.
В Цитомегалия у ВИЧ-инфицированных и других лиц с ослабленным иммунитетом

Латентная форма приобретенной ЦМВ-инфекции характеризуется только наличием специфических антител. Каких-либо симптомов болезни при ней не наблюдается. По некоторым данным, у здоровых лиц (доноров) антитела обнаруживали почти у 2/3 обследованных.

Острая форма ЦМВ-инфекции проявляется повышением температуры и симптомами интоксикации. По течению она более всего напоминает инфекционный мононуклеоз, но при ней отсутствуют тонзиллит и лимфаденопатия, как это имеет место при мононуклеозе. В периферической крови - относительный лимфоцитоз с атипичными мононуклеарами (более 10%), чаще нормоцитоз и умеренная лейкопения. Монотест и гетерофильные антиэритроцитарные антитела не определяются. В ряде случаев течение болезни напоминает грипп или вирусный гепатит. Длительность острой формы болезни от 2 до 6 недель, после чего сохраняются постинфекционная астения и вегетосо-судистая дистония. Могут быть осложнения: пневмония (интерстициальная или сегментарная), плеврит, миокардит, артрит, энцефалит, синдром Гийена-Барре.

Генерализованная форма встречается редко и наблюдается у лиц с ослабленным иммунологическим фоном Клинически проявляется лихорадкой, симптомами интоксикации, увеличением печени, лимфаденопатией, вяло текущей пневмонией (в мокроте обнаруживают клетки, характерные для цитомегалии).

Врожденная цитомегаловирусная инфекция характеризуется клиникой, зависящей от сроков инфицирования плода. Она неотличима от других инфекций (краснуха, токсоплазмоз, корь и др.), поражающих плод внутриутробно

У больных СПИДом цитомегаловирусная инфекция протекает тяжело и является частым спутником его терминальной стадии, приводяк гибели больного. При трансплантации органов (почек, сердца, печени, костного мозга и других органов) она возникает через 1-4 мес после операции; протекает тяжело в виде пневмонии, гепатита, поражения глаз, сепсиса. Может быть причиной дисфункции трансплантанта.

Клинически ЦМВ-инфекцию диагностировать невозможно Диагноз устанавливается лабораторно при цитоскопии слюны, мочи, биопсииного материала, в которых находят цитомегалические клетки С помощью ПЦР возможно обнаружение специфической вирусной ДНК Используются серореакции (ИФА, РИА, РИФ, иммуноблотинг)для поиска специфических антител различных классов. При острых формах ЦМВ-инфекции образуются IgM, при обострениях латентной - одновременно IgM и IgG. При стихании клинических проявлений продуцируются только IgG.

Лечение цитомегаловирусной инфекции представляет трудную задачу. Эффективных этиотроп-ных препаратов пока не существует. Применение интерферона, ацик-ловира, виразола, видарабина не дает заметных результатов. Ганцик-ловир оказывает некоторое положительное действие при ретинитах, но не замедляет развития поражений легких, печени и др Обнадеживает назначение фоскарнета, цимевена. Для превентивного лечения внутриутробной ЦМВ-инфекции рекомендуется введение нормального человеческого иммуноглобулина (по 6-12 мл внутримышечно с интервалами 2-3 недели в течение первых трех месяцев беременности). Проводят патогенетическое и симптоматическое лечение. Прогноз при латентной форме благоприятный, при генерализованной и врожденной формах болезни - серьезный.

Единственный источник инфекции - человек. Вирус присутствует в слюне, грудном молоке, моче, испражнениях, сперме, секретах из уретры, влагалища, шейки матки, а также в крови и спинномозговой жидкости. Инфицированность женщин детородного возраста составляет от 60 до 80% обследованных.

Передача инфекции возможна различными путями: воздушно-капельным, контактным (при поцелуях, половым), при использовании нестерильных шприцев, биологических жидкостей, тканей и органов при трансплантациях. У беременных женщин, инфицированных цитомегаловирусом, передача инфекции плоду происходит трансплацентарно и во время родов
Специфическая профилактика отсутствует. Проводится обследование доноров и беременных женщин на наличие антител к вирусу ЦМВ. Наиболее эффективной мерой могло бы стать обследование женщин до зачатия Мероприятия в очаге инфекции не проводятся.

Цитомегаловирус ( Болезнь с включениями , Вирусная болезнь слюнных желез , Инклюзионная цитомегалия , Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) )

Цитомегалия – это инфекционное заболевание вирусного генеза, передающееся половым, трансплацентарным, бытовым, гемотрансфузионным путем. Симптоматически протекает в форме упорной простуды. Отмечается слабость, недомогание, головные и суставные боли, насморк, увеличение и воспаление слюнных желез, обильное слюноотделение. Часто протекает бессимптомно. Опасна цитомегалия беременных: она может вызывать самопроизвольный выкидыш, врожденные пороки развития, внутриутробную гибель плода, врожденную цитомегалию. Диагностика осуществляется лабораторными методами (ИФА, ПЦР). Лечение включает противовирусную и симптоматическую терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Другие названия цитомегалии, встречающиеся в медицинских источниках, - цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ), инклюзионная цитомегалия, вирусная болезнь слюнных желез, болезнь с включениями. Цитомегалия является широко распространенной инфекцией, и многие люди, являясь носителями цитомегаловируса, даже не подозревают об этом. Наличие антител к цитомегаловирусу выявляется у 10—15% населения в подростковом возрасте и у 50% взрослых людей. По некоторым источникам, носительство цитомегаловируса определяется у 80% женщин детородного периода. В первую очередь это относится к бессимптомному и малосимптомному течению цитомегаловирусной инфекции.

Причины

Возбудитель цитомегаловирусной инфекции – цитомегаловирус - относится к семейству герпесвирусов человека. Клетки, пораженные цитомегаловирусом, многократно увеличиваются в размерах, поэтому название заболевания «цитомегалия» переводится как «клетки-гиганты». Цитомегалия не является высоко заразной инфекцией. Обычно заражение происходит при тесных, длительных контактах с носителями цитомегаловируса. Цитомегаловирус передается следующими путями:

воздушно-капельным: при чихании, кашле, разговоре, поцелуях и т.д.;
половым путем: при сексуальных контактах через сперму, влагалищную и шеечную слизь;
гемотрансфузионным: при переливании крови, лейкоцитарной массы, иногда - при пересадке органов и тканей;
трансплацентарным: во время беременности от матери плоду.

Нередко цитомегаловирус находится в организме многие годы и может ни разу не проявить себя и не нанести вреда человеку. Проявление скрытой инфекции происходит, как правило, при ослаблении иммунитета. Угрожающую по своим последствиям опасность цитомегаловирус представляет у лиц со сниженным иммунитетом (ВИЧ-инфицированных, перенесших трансплантацию костного мозга или внутренних органов, принимающих иммунодепрессанты), при врожденной форме цитомегалии, у беременных.

Патогенез

Попадая в кровь, цитомегаловирус вызывает выраженную иммунную реакцию, проявляющуюся в выработке защитных белковых антител – иммуноглобулинов М и G (IgM и IgG) и противовирусной клеточной реакцией - образованием лимфоцитов CD 4 и CD 8. Угнетение клеточного иммунитета при ВИЧ-инфекции приводит к активному развитию цитомегаловируса и вызываемой им инфекции.

Образование иммуноглобулинов М, свидетельствующих о первичной инфекции, происходит спустя 1-2 месяца после заражения цитомегаловирусом. Через 4-5 месяцев IgM заменяются на IgG, обнаруживающиеся в крови в течение всей последующей жизни. При крепком иммунитете цитомегаловирус не вызывает клинических проявлений, течение инфекции происходит бессимптомно, скрыто, хотя наличие вируса определяется во многих тканях и органах. Поражая клетки, цитомегаловирус, вызывает увеличение их размера, под микроскопом пораженные клетки похожи на «глаз совы». Цитомегаловирус определяется в организме пожизненно.

Даже при бессимптомном течении инфекции носитель цитомегаловируса является потенциально заразным для неинфицированных лиц. Исключение составляет внутриутробный путь передачи цитомегаловируса от беременной женщины плоду, который происходит в основном при активном течении процесса, и лишь в 5% случаев вызывает врожденную цитомегалию, в остальных же носит бессимптомный характер.

Симптомы цитомегалии

Врожденная цитомегалия

В 95% случаев внутриутробное инфицирование плода цитомегаловирусом не вызывает развития заболевания, а протекает бессимптомно. Врожденная цитомегаловирусная инфекция развивается у новорожденных, матери которых перенесли первичную цитомегалию. Врожденная цитомегалия может проявляться у новорожденных в различных формах:

петехиальная сыпь – мелкие кожные кровоизлияния - встречается у 60-80% новорожденных;
недоношенность и задержка внутриутробного развития плода - встречается у 30% новорожденных;
желтуха;
хориоретинит – острый воспалительный процесс в сетчатке глаза, часто вызывающий снижение и полную потерю зрения.

Летальность при внутриутробном инфицировании цитомегаловирусом достигает 20-30%. Из выживших детей большая часть имеет отставание в умственном развитии или инвалидность по слуху и зрению.

Приобретенная цитомегалия у новорожденных

При инфицировании цитомегаловирусом в процессе родов (при прохождении плода по родовым путям) или в послеродовом периоде (при бытовом контакте с инфицированной матерью или грудном вскармливании) в большинстве случаев развивается бессимптомное течение цитомегаловирусной инфекции. Однако у недоношенных младенцев цитомегаловирус может вызывать затяжную пневмонию, к которой часто присоединяется сопутствующая бактериальная инфекция. Часто при поражении цитомегаловирусом у детей отмечается замедление в физическом развитии, увеличение лимфоузлов, гепатит, сыпь.

Мононуклеозоподобный синдром

У лиц, вышедших из периода новорожденности и имеющих нормальный иммунитет, цитомегаловирус может вызывать развитие мононуклеозоподобного синдрома. Течение мононуклеазоподобного синдрома по клинике не отличается от инфекционного мононуклеоза, вызываемого другой разновидностью герпесвируса – вирусом Эбштейна-Барр. Течение мононуклеозоподобного синдрома напоминает упорную простудную инфекцию. При этом отмечается:

длительная (до 1 месяца и более) лихорадка с высокой температурой тела и ознобами;
ломота в суставах и мышцах, головная боль;
выраженные слабость, недомогание, утомляемость;
боли в горле;
увеличение лимфоузлов и слюнных желез;
кожные высыпания, напоминающие сыпь при краснухе (обычно встречается при лечении ампициллином).

В отдельных случаях мононуклеозоподобный синдром сопровождается развитием гепатита – желтухой и повышением в крови печеночных ферментов. Еще реже (до 6% случаев) осложнением мононуклеозоподобного синдрома служит пневмония. Однако у лиц с нормальной иммунной реактивностью она протекает без клинических проявлений, выявляясь лишь при проведении рентгенографии легких.

Длительность течения мононуклеозоподобного синдрома составляет от 9 до 60 дней. Затем обычно наступает полное выздоровление, хотя на протяжении нескольких месяцев могут сохраняться остаточные явления в виде недомогания, слабости, увеличенных лимфоузлов. В редких случаях активизация цитомегаловируса вызывает рецидивы инфекции с лихорадкой, потливостью, приливами и недомоганием.

Цитомегаловирусная инфекция у лиц с ослабленным иммунитетом

Ослабление иммунитета наблюдается у лиц, страдающих синдромом врожденного и приобретенного (СПИД) иммунодефицита, а также у пациентов, перенесших пересадку внутренних органов и тканей: сердца, легкого, почки, печени, костного мозга. После пересадки органов пациенты вынуждены постоянно принимать иммунодепрессанты, ведущие к выраженному подавлению иммунных реакций, что вызывает активность цитомегаловируса в организме.

У пациентов, перенесших трансплантацию органов, цитомегаловирус вызывает поражение донорских тканей и органов (гепатит – при пересадке печени, пневмонию при пересадке легкого и т. д.). После трансплантации костного мозга у 15-20% пациентов цитомегаловирус может привести к развитию пневмонии с высокой летальностью (84-88%). Наибольшую опасность представляет ситуация, когда инфицированный цитомегаловирусом донорский материал пересажен неинфицированному реципиенту.

Цитомегаловирус поражает практически всех ВИЧ-инфицированных. В начале заболевания отмечаются недомогание, суставные и мышечные боли, лихорадка, ночная потливость. В дальнейшем к этим признакам могут присоединяться поражения цитомегаловирусом легких (пневмония), печени (гепатит), мозга (энцефалит), сетчатки глаза (ретинит), язвенные поражения и желудочно-кишечные кровотечения.

У мужчин цитомегаловирусом могут поражаться яички, простата, у женщин – шейка матки, внутренний слой матки, влагалище, яичники. Осложнениями цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных могут стать внутренние кровотечения из пораженных органов, потеря зрения. Множественное поражение органов цитомегаловирусом может привести к их дисфункции и гибели пациента.

Диагностика

С целью диагностики цитомегаловирусной инфекции проводится лабораторное обследование. Постановка диагноза цитомегаловирусной инфекции основана на выделении цитомегаловируса в клиническом материале или при четырехкратном повышении титра антител.

ИФА-диагностика. Включает определение в крови специфических антител к цитомегаловирусу - иммуноглобулинов М и G. Наличие иммуноглобулинов М может свидетельствовать о первичном заражении цитомегаловирусом либо о реактивации хронической ЦМВИ. Определение высоких титров IgМ у беременных может угрожать инфицированию плода. Повышение IgМ выявляется в крови спустя 4-7 недель после заражения цитомегаловирусом и наблюдается на протяжении 16-20 недель. Повышение иммуноглобулинов G развивается в период затухания активности цитомегаловирусной инфекции. Их наличие в крови говорит о присутствии цитомегаловируса в организме, но не отражает активности инфекционного процесса.
ПЦР-диагностика. Для определения ДНК цитомегаловируса в клетках крови и слизистых (в материалах соскобов из уретры и цервикального канала, в мокроте, слюне и т. д.) используется метод ПЦР-диагностики (полимеразной цепной реакции). Особенно информативно проведение количественной ПЦР, дающей представление об активности цитомегаловируса и вызываемого им инфекционного процесса.

В зависимости от того, какой орган поражен цитомегаловирусной инфекцией, пациент нуждается в консультации гинеколога, андролога, гастроэнтеролога или других специалистов. Дополнительно по показаниям проводится УЗИ органов брюшной полости, кольпоскопия, гастроскопия, МРТ головного мозга и другие обследования.

Лечение цитомегаловирусной инфекции

Неосложненные формы мононуклеазоподобного синдрома не требует специфической терапии. Обычно проводятся мероприятия, идентичные лечению обычного простудного заболевания. Для снятия симптомов интоксикации, вызываемой цитомегаловирусом, рекомендуется пить достаточное количество жидкости.

Лечение цитомегаловирусной инфекции у лиц, входящих в группу риска, проводится противовирусным препаратом ганцикловиром. В случаях тяжелого течения цитомегалии ганцикловир вводится внутривенно, т. к. таблетированные формы препарата обладают лишь профилактическим эффектом в отношении цитомегаловируса. Поскольку ганцикловир обладает выраженными побочными эффектами (вызывает угнетение кроветворения - анемию, нейтропению, тромбоцитопению, кожные реакции, желудочно-кишечные расстройства, повышение температуры и ознобы и др.), его применение ограничено у беременных, детей и у людей, страдающих почечной недостаточностью (только по жизненным показаниям), он не используется у пациентов без нарушения иммунитета.

Для лечения цитомегаловируса у ВИЧ-инфицированных наиболее эффективен препарат фоскарнет, также обладающий рядом побочных эффектов. Фоскарнет может вызывать нарушение электролитного обмена (снижение в плазме крови магния и калия), изъязвление половых органов, нарушение мочеиспускания, тошноту, поражение почек. Данные побочные реакции требуют осторожного применения и своевременной корректировки дозы препарата.

Прогноз

Особую опасность цитомегаловирус представляет при беременности, так как может провоцировать выкидыш, мертворождение или вызывать тяжелые врожденные уродства у ребенка. Поэтому цитомегаловирус, наряду с герпесом, токсоплазмозом и краснухой, относится к числу тех инфекций, обследоваться на которые женщины должны профилактически, еще на этапе планирования беременности.

Профилактика

Особенно остро вопрос профилактики цитомегаловирусной инфекции стоит у лиц, входящих в группу риска. Наиболее подвержены инфицированию цитомегаловирусом и развитию заболевания ВИЧ-инфицированные (особенно больные СПИДом), пациенты после трансплантации органов и лица с иммунодефицитом иного генеза.

Неспецифические методы профилактики (например, соблюдение личной гигиены) неэффективны в отношении цитомегаловируса, так как заражение им возможно даже воздушно-капельным путем. Специфическая профилактика цитомегаловирусной инфекции проводится ганцикловиром, ацикловиром, фоскарнетом среди пациентов, входящих в группы риска. Также для исключения возможности инфицирования цитомегаловирусом реципиентов при пересадке органов и тканей необходим тщательный подбор доноров и контроль донорского материала на наличие цитомегаловирусной инфекции.

Читайте также: