Измерение церебрального метаболизма. Методы

Обновлено: 18.04.2024

Церебральный метаболизм. Регуляция

Основной задачей нейроанестезиолога является поддержание баланса между метаболическими потребностями головного мозга и соответствующими поступлениями, чтобы свести к минимуму риск появления неврологических нарушений. Понимание основ церебрального метаболизма позволяет анестезиологу принимать верные решения при назначении лекарственных препаратов, выборе техники анестезии во время оперативного вмешательства и во время интенсивной терапии.

Физиология метаболизма спинного и головного мозга во многом совпадает. Мозг — орган высокой физиологической активности. На его долю приходится:
• 20% сердечного выброса,
• 25% всего потребления глюкозы,
• 20% общего потребления кислорода. Энергозатраты мозга классически распределяются на:
• Основной обмен (45%)—взаимодействие клеток, синтез белка, ионные градиенты.
• Активный обмен (55%) — генерация нервных импульсов.

Когда ЭЭГ показывает ровную линию, энергозатраты мозга сведены к основному обмену. Дальнейшее углубление седации не дает большего снижения энергозатрат.

Субстраты мозга

• Предпочтительный энергетический субстрат для клеток ЦНС—глюкоза, но возможно также использование кетоновых тел, лактата, аминокислот.
• Аэробный метаболизм осуществляется путем окислительного фосфорилирования.
• В покос путем окислительного фосфорилирования образуется 99% А'ГФ.
• Анаэробный метаболизм происходит путем гликолиза.
• Активация нейронов связана с усилением гликолиза.
• Кетоновые тела в норме обеспечивают менее 1% энергетических потребностей, но в случае продолжительного голодания их доля в энергетическом обеспечении может достигать 60%.

Зависимость метаболизма от кровотока

• В нормальных условиях церебральный метаболизм и кровоток тесно взаимосвязаны.
• При утрате взаимосвязи или сниженном кровотоке компенсаторно может повыситься экстракция кислорода из артериальной крови, что проявляется снижением концентрации кислорода в капиллярной крови.
• Если кровоток недостаточно высок для обеспечения метаболических потребностей, увеличивается доля анаэробного метаболизма.
• Длительная ишемия ведет к дефициту АТФ и нарушению трансмембранных ионных градиентов.

• Критическое снижение кровотока, приводит к необратимому повреждению тканей:
- при травматическом повреждении мозга 15 мл/100 г/мин
- при ишемическом инсульте 5-8,5 мл/100 г/мин.

Энергетические взаимодействия нейрон/глия

• Глиальные клетки—вспомогательные клетки нервной системы, выполняющие опорную и метаболическую функцию.
• Астроциты (тип глиальных клеток)—активные метаболические «партнеры» нервной ткани. Между ними и нейронами идет постоянный обмен субстратами и метаболитами, что ведет к взаимосвязи метаболизма нейронов и глиальных клеток.
• Астроциты осуществляют анаэробный этап метаболизма глюкозы путем гликолиза.

• Лактат поступает из астроцитов в связанные с ними нейроны, где продолжается аэробный этап метаболизма.
• Нейрональная активность приводит к высвобождению калия и глутамата, которые затем поглощаются астроглией.
• Энергия, необходимая для поглощения калия и глутамата, выделяется путем усиленного гликолиза.

Факторы, влияющие на церебральный метаболизм

На церебральный метаболизм могут оказывать влияние физиологические изменения, лекарственные средства, заболевания. Некоторые из этих факторов могут быть искусственно преобразованы для компенсации изменившихся физиологических потребностей.

• Нейрональная активация — процесс, не затрагивающий уровень церебрального метаболизма в целом, а вызывающий регионарные изменения мозгового кровотока и потребления кислорода мозгом:
- бодрствование
- движение
- чувственное восприятие
- боль
- судороги.

• Изменения температуры:
- изменение температуры на 1 °С вызывает изменение потребления кислорода мозгом на 5-10%.
- при низких температурах изменения могут быть более значительными.
- изоэлектрическая ЭЭГ наблюдается при охлаждении головного мозга до 20 С.

• Патологические состояния:
- потребность мозга в кислороде при деменции снижена.
- при травме головного мозга возникают различные изменения метаболизма мозга.
- при субарахноидальном кровоизлиянии метаболическая потребность мозга в кислороде снижается, но может повыситься при возникновении судорог.

• Эндотоксины не оказывают непосредственного воздействия на потребление мозгом кислорода.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Измерение церебрального метаболизма. Методы

Спинномозговая жидкость. Объем, состав и обмен ликвора

Спинномозговая жидкость заполняет желудочки мозга и субарахноидальное пространство вокруг головного и спинного мозга и действует как буферная система, отделяя головной и спинной мозг от твердых стенок черепа и позвоночного столба:
• Ликвор вырабатывается сосудистыми сплетениями боковых и третьего желудочков мозга путем фильтрации и секреции.
• Также значительное количество ликвора возможно производится вне сосудистых сплетений.
• Ликвор у взрослых продуцируется со скоростью 0,4 мл/мин. Скорость продукции ликвора пропорциональна метаболизму и с возрастом снижается.

Объем ликвора. Оценки общего объема ликвора менялись по мере появления более точных методов измерения. Последние исследования с помощью МРТ показали, что внутричерепной объем ликвора у взрослых при мерно 170 мл. Желудочки содержат 25 мл, спинельный объем составляет около 100 мл.

Циркуляция ликвора. В нормальных условиях ликвор из боковых желудочков попадает в III желудочек, затем через Сильвиев водопровод в IV желудочек, затем ликвор покидает IV желудочек через латеральное и срединное отверстия (Люшка и Мажанди соответственно), большая часть обтекает базальные цистерны и направляется к верхнему сагиттальному синусу. Часть ликвора стекает вдоль позвоночного столба к люмбальному метку.

Свободное перемещение ликвора по всей системе—необходимое условие компенсации повышения внутричерепного объема и предотвращения градиента давления. Если свободный ток ликвора нарушен (травма, мальформация Арнольда-Киари, окклюзионная гидроцефалия) возникает патологический градиент давления.

Абсорбция ликвора. Ликвор возвращается в венозную кровь через пахионовы грануляции, которые являются выростами паутинной оболочки и проходят через твердую мозговую оболочку (ТМО) в венозные синусы:
• Абсорбция ликвора — односторонний, главным образом пассивный процесс. Повышение венозного давления или снижение внутричерепного давления приводит к снижению абсорбции ликвора.
• Сопротивление абсорбции можно оценить с помощью инфузионных тестов. Нормальное значение около 6-10 мм рт.ст./мл/мин.
• При некоторых патологических состояниях (например, нормотензивной гидроцефалии) ликвор может просачиваться в паренхиму мозга, откуда впоследствии абсорбируется.

Ликворное (спинномозговое) давление. Давление ликвора зависит от места измерения (интракраниальное или люмбальное), а также положения пациента:
• ВЧД ликвора в норме 7-15 мм рт. ст. в горизонтальном положении и снижается до-10 мм рт. ст. в вертикальном положении.
• Люмбальное давление в вертикальном положении равно ВЧД (7-15 мм рт.ст.) и выше в положении сидя.
• Давление ликвора зависит от дыхания и пульса.
• Давление ликвора также подвержено влиянию изменений венозного давления (например, повышение венозного давления в грудной клетке при кашле).

Состав ликвора. Продукция ликвора — активный процесс, поэтому по своему клеточному и ионному составу он отличается от крови.
СО2 и бикарбонат спинномозговой жидкости. Концентрация бикарбоната в ликворе несколько ниже, чем в плазме крови, в то время как РСО₂ и концентрация ионов водорода несколько выше. In vitro буферная емкость ликвора мала, но соотношение ликвора и бикарбоната плазмы in vivo предполагает поддержку рН.

Kатионы ликвора. Концентрация натрия в ликворе примерно такая же, как в плазме крови, содержание калия — примерно 60% от плазменного, кальция 50%, а магния несколько выше, чем и плазме крови.
Анионы спинномозговой жидкости. Концентрация хлоридов в ликворе выше, чем в плазме крови.

Глюкоза ликвора. Содержание глюкозы в ликворс обычно составляет от половины до 2/3 от плазменной концентрации. Более низкое содержание глюкозы говорит о бактериальном менингите.
Белок ликвора. Общая концентрация белка значительно ниже, чем в плазме крови. Очень высокая концентрация белка в ликворс (1-3 г/л) возможна при синдроме Гийена-Барре. У пациентов с рассеянным склерозом могут выявляться аномальные олигоклональные антитела.

Клетки спинномозговой жидкости. В не кровоточащем образце должно быть меньше пяти лейкоцитов на кубический миллиметр с очень слабым полиморфизмом. Острое кровоизлияние ведет к появлению в ликворе всех клеток крови. Образцы ликвора, взятые более чем через 12 часов после САК, могут быть ксантохромными из-за присутствия продуктов распада тема.

Учебное видео анализа ликвора в норме и при менингите

ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия

Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, Санкт-Петербург

Особенности церебрального метаболизма глюкозы у больных с когнитивными нарушениями при болезни Паркинсона

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(5): 46‑51

Цель исследования. Изучение связи между начальными признаками когнитивных расстройств и церебральным метаболизмом глюкозы в разных областях головного мозга по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при болезни Паркинсона (БП) для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий. Материал и методы. Были обследованы две группы пациентов с БП I—III стадии, 14 больных без когнитивных нарушений и 13 — с умеренными когнитивными расстройствами. В контрольную группу вошли 10 человек без когнитивных нарушений, их возраст соответствовал возрасту пациентов основных групп. Оценку выраженности когнитивных нарушений проводили с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобных тестов (БЛТ), теста рисования часов. Скорость церебрального метаболизма глюкозы (СМГ) оценивали с помощью ПЭТ с радиофармпрепаратом [18F]-фтордезоксиглюкоза. Результаты. По сравнению с контрольной группой при БП наблюдалось снижение СМГ в лобной (поля Бродмана (ПБ) 9, 10, 11, 46, 47), затылочной (ПБ 19), теменной (ПБ 39), височной (ПБ 20, 37) и поясной (ПБ 32) коре. У больных в группе БП-УКР при сравнении с группой БП без когнитивных расстройств определялось снижение СМГ в лобной (ПБ 8, 9, 10, 45, 46, 47), теменной (ПБ 7, 39, 40) и поясной (23, 24, 31, 32) коре. Снижение СМГ в ПБ 7, 8, 23, 24, 31, 40 выявлялось только при сравнении групп БП и БП-УКР, но не БП с группой «возрастной нормы». Можно предположить, что указанные зоны ассоциированы именно с когнитивной дисфункцией. Выявленный паттерн снижения СМГ, ассоциированный с когнитивными нарушениями при БП, может иметь диагностическое значение — использоваться для доклинической диагностики когнитивных нарушений при БП, а также контроля эффективности проводимой терапии.

Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с повреждением дофаминергических нейронов черной субстанции, накоплением в них α-синуклеина, проявляющееся двигательными расстройствами (гипокинезия в сочетании с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью) и широким спектром немоторных проявлений, к которым относятся нейропсихиатрические, вегетативные, сенсорные, гастроэнтерологические и др. [1, 2]. Когнитивные расстройства (КР) при БП выявляются в 90—95% случаев. На начальных стадиях болезни они связаны в первую очередь с замедлением психических процессов и ухудшением внимания. Однако в 20,5% случаев умеренные КР (УКР) диагностируются уже на ранних стадиях болезни, а на поздних — их частота возрастает до 42,3% [3]. Позднее выявление КР и отсутствие терапии способствуют развитию деменции и, как следствие, социально-бытовой, профессиональной и психологической дезадаптации, снижению качества жизни пациентов и их близких. При К.Р. снижается комплаентность больных, а следовательно, эффективность противопаркинсонической терапии. При деменции (на поздних стадиях заболевания наблюдается у 30—40% пациентов) возможность назначения противопаркинсонических препаратов ограничена риском развития психотических нарушений на фоне дофаминергической терапии. Смертность среди пациентов с БП и деменцией достоверно выше, чем у их сверстников с БП без деменции. Своевременное и адекватное лечение КР снижает риск инвалидизации, финансовые расходы по уходу за пациентом и улучшает прогноз [4, 5].

Для выявления КР традиционно применяются методики психологического тестирования. Однако в связи с развитием функциональных методов нейровизуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), появляются новые возможности как для дифференциальной диагностики БП и других форм паркинсонизма, так и прогнозирования развития КР и деменции при БП. В частности, для диагностики БП с помощью ПЭТ традиционно используется радиофармпрепарат (РФП) 18F-DOPA, с помощью которого обнаруживаются изменения преимущественно в нигростриарной системе и корковых моторных центрах, при этом уровень накопления РФП обратно коррелирует с выраженностью двигательных нарушений. Существуют данные о связи накопления 18F-DOPA с когнитивными нарушениями, в частности дефицитом кратковременной памяти и скорости речи с накоплением 18F-DOPA в лобной коре [6].

Достаточно хорошо изучены локальные изменения церебрального метаболизма глюкозы (МГ), определяемые при помощи ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ), ассоциированные с моторными нарушениями при БП: обнаружен паттерн, включающий в себя повышенный МГ в паллидоталамической области и варолиевом мосту с относительным снижением в корковых моторных областях, причем выраженность метаболических изменений коррелирует со степенью тяжести нарушений по Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) [7—10] и клиническим ответом на противопаркинсоническую терапию [10, 11]. На данный момент подобный паттерн обнаружен в восьми независимых популяциях больных БП [12].

В то же время КР при БП не всегда коррелируют с моторными. Для таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и фронтотемпоральная дегенерация, характерный паттерн нарушений церебрального МГ признан в качестве диагностического признака [13]. Поиск подобного паттерна для специфической формы КР, сопровождающих БП, имеет большое практическое значение, поскольку выявление его на ранней (доклиническая) стадии КР позволит проводить своевременную профилактику развивающегося когнитивного дефицита.

Рядом авторов [12, 14] были получены данные о существовании паттерна измененного церебрального МГ, связанного с КР при БП. С. Lozza и соавт. [9] выделили специфический метаболический паттерн, связанный с исполнительными функциями, причем паттерны, коррелирующие с когнитивными и моторными функциями, были статистически независимы друг от друга. Эти результаты подтверждают, что отвечающие за моторные и немоторные нарушения при БП нервные пути функционально разделены, по крайней мере, в состоянии спокойного бодрствования [9, 12, 15].

Существуют также данные, что при БП обнаруживается изменение МГ в задней височно-теменно-затылочной ассоциативной и лимбической коре, напоминающее нарушения при болезни Альцгеймера, но с более выраженным затылочным гипометаболизмом и менее выраженным — в медиальных височных областях. Такие изменения имеют место уже при умеренных КР (УКР) и достигают максимума при деменции [14]. ПЭТ-исследования [16, 17] также выявили корреляции церебрального метаболизма в нигростриарной системе с результатами нейропсихологических тестов.

Таким образом, сопоставление показателей когнитивных тестов и церебрального МГ в разных областях коры больших полушарий может способствовать выявлению механизмов, приводящих к когнитивным нарушениям при БП, и поиску критериев для ранней и доклинической диагностики.

Цель исследования — изучение связи между начальными признаками когнитивного снижения и скоростью метаболизма глюкозы (СМГ) в разных участках головного мозга по данным ПЭТ у больных БП для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий.

Материал и методы

Были обследованы две группы пациентов с БП I—III стадии: 14 больных без КР и 13 — УКР. В группу контроля вошли 10 человек без КР.

Диагноз БП устанавливали по критериям Банка головного мозга общества болезни Паркинсона Великобритании (UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank, 1988). Для оценки степени тяжести БП использовали шкалу Хена—Яра. Для определения выраженности основных двигательных нарушений при БП — UPDRS, часть III. У 39% пациентов наблюдалась акинетико-ригидная, у 61% — дрожательно-акинетико-ригидная форма БП; у 45% — было преобладание лево-, а у 55% правосторонней двигательной симптоматики.

Оценку выраженности когнитивных нарушений проводили с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [18] с максимальной оценкой 30 баллов; батареи тестов оценки лобной дисфункции (FAB) c максимальной оценкой 18 баллов; тест рисования часов с максимальной оценкой 10 баллов [19]. Выбор скрининговых шкал был обусловлен возможностью использования в повседневной практике врача-невролога. Анализ когнитивных нарушений проводили в соответствии с модифицированными критериями синдрома УКР [19] и МКБ-10. Краткая характеристика групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Краткая характеристика обследованных групп

ПЭТ-исследование выполняли на позитронно-эмиссионном томографе Scanditronix PC2048. ФДГ вводили внутривенно в дозе 1—5 mCi, сканирование длительностью 20 мин начиналось через 30—40 мин после введения. Для количественного анализа СМГ применяли следующую методику: на первом этапе индивидуальные изображения приводили к стандартной форме — координатному пространству стереотаксического атласа Талайрака [20], для чего использовали пакет программ Statistical Parametric Mapping (SPM-8) [21]. Затем при помощи программы WFU PicAtlas [22] вычисляли средние значения накопленной активности в областях интереса, соответствующих полям Бродмана (ПБ). Подробное описание методики приведено в литературе [23]. Для оценки различий в группах и выявления корреляционных зависимостей применяли нормализацию накопленной активности в ПБ на среднюю накопленную активность в разных референтных зонах (островок Рейля) и сенсорной и моторной коре (ПБ 1—4) (среднее значение для правого и левого полушарий). Оптимальной референтной зоной является интактная согласно клиническим данным область, функциональная активность которой не подвержена случайным флюктуациям. Однако такой интактной области может и не быть, и тогда при анализе целесообразно использовать сравнение результатов, полученных с использованием разных референтных зон [24].

Результаты и обсуждение

По результатам визуального анализа ПЭТ в группах БП без и с УКР регистрировалось изменение МГ в передних подкорковых ядрах и зрительных буграх (могло быть как снижение, так и повышение СМГ). Также определялось диффузное снижение МГ в конвекситальной коре больших полушарий. В группе контроля определялось диффузное неоднородное снижение в латеральной и медиальной коре больших полушарий, соответствующее нормальным возрастным изменениям.

В результате корреляционного анализа (по Спирмену) в объединенной группе пациентов был обнаружен ряд корреляций СМГ в разных ПБ с общим баллом FAB (табл. 2). Достоверных корреляций с другими тестами выявлено не было.

Таблица 2. Коэффициенты корреляции общего балла по FAB и СМГ в разных ПБ Примечание. * — p

При статистическом анализе групповых различий СМГ (тест Манна—Уитни) было выявлено, что по сравнению с группой контроля при БП наблюдалось снижение СМГ в лобной (ПБ 9, 10, 11, 46, 47), затылочной (ПБ 19), теменной (ПБ 39), височной (ПБ 20, 37) и поясной (ПБ 32) коре. При этом различия между группами контроля и БП с УКР практически везде выдерживали поправку на множественность сравнений методом Бонферрони (p<0,0016) во всех рассматриваемых областях, а в группе БП без УКР такую поправку выдерживали различия в ПБ 9 и 10 правого полушария (табл. 3).

Таблица 3. Достоверность (p) межгрупповых различий СМГ в ПБ у пациентов обследованных групп

У больных в группе БП с УКР при сравнении с группой без УКР определялось снижение СМГ в лобной (ПБ 8, 9, 10, 45, 46, 47), теменной (ПБ 7, 39, 40) и поясной (ПБ 23, 24, 31, 32) коре.

Наибольшее количество корреляций уровня СМГ с результатами FAB, а также зон со сниженным СМГ при БП было выявлено при использовании в качестве референтной зоны островка Рейля; зон, в которых такое снижение выявлялось бы только при использовании в качестве референта усредненного значения СМГ в первичной сенсорной и моторной коре обоих полушарий, не было. Это свидетельствует о целесообразности использования именно островковой коры (в случае ее интактности с точки зрения возможных коморбидных патологий) при ПЭТ-ФДГ исследовании пациентов с БП.

Отметим, что снижение СМГ в ПБ 7, 8, 23, 24, 31, 40 выявлялось только при сравнении групп БП без и с УКР, но не групп БП с контролем. Можно предположить, что указанные зоны ассоциированы именно с когнитивной дисфункцией, в то время как другие, в которых были обнаружены достоверные различия, — с патогенезом БП вообще.

Кроме того, поскольку были выявлены корреляции СМГ только с показателями FAB, но не других тестов, можно предположить, что FAB более чувствителен для выявления КР при БП на ранней стадии развития. Таким образом, проведенный анализ позволяет предположить, что когнитивная дисфункция при БП связана преимущественно с гипометаболизмом глюкозы в ПБ 7, 8, 23, 24, 31, 39, 40 (см. рисунок).

ПБ, ассоциированные с развитием когнитивной дисфункции при БП.

Полученные результаты не противоречат данным литературы. Некоторые авторы отмечают, что у пациентов с БП при прогрессировании деменции наблюдается снижение СМГ в префронтальной коре и нижней половине теменных долей в сочетании с повышением уровня МГ в полушариях мозжечка. Так, C. Huang и соавт. [12] обнаружили паттерн нарушения СМГ, связанный с КР при БП: снижение СМГ в лобной и теменной долях с относительным повышением в черве мозжечка и зубчатых ядрах. В дополнение к этому менее выраженные региональные изменения определяются в нижней теменной дольке, латеральной префронтальной коре и медиальной престриарной области, причем представительство некоторых из этих областей в паттерне было асимметричным с относительно большим вовлечением одного из полушарий. В плане диагностики важно, что данный паттерн не подвергался изменению под действием антипаркинсонической терапии (внутривенное введение леводопы или глубокая стимуляция мозга). Вместе с тем СМГ в указанных областях коррелировала с результатами когнитивных тестов на память и исполнительные функции.

Другие авторы сообщают о корреляциях результатов MMSE, теста памяти на слова, вербального ассоциативного теста, тестов Струпа и Висконсинского со сниженной перфузией в нижней теменной области, задней поясной коре и предклинье, но не в лобной ассоциативной коре [25]. F. Nobili и соавт. [14] показали, что амнестическому типу УКР, наблюдающемуся при БП, сопутствует особый паттерн гипометаболизма глюкозы, подобный характерному для развивающейся при БП деменции. P. Lee и соавт. [26] сообщают о повышении метаболизма в некоторых областях ассоциативной коры после терапии ривастигмином у больных БП и деменцией, что подтверждает важную роль холинергической денервации при когнитивном нарушении при БП.

Истощение стриарного дофамина считается одной из причин КР при БП [27]. Прямые дофаминергические связи между вентральной покрышечной областью и префронтальной корой также могут оказывать влияние на изменение когнитивной сферы [28, 29]. Возможным объяснением появления, связанного с КР при БП паттерна гипометаболизма, является снижение префронтальной активности вследствие нарушения мезокортикальной дофаминергической афферентации [28] и снижения нигрокаудальной импульсации [8, 17]. В то же время при антипаркинсонической терапии, воздействующей на дофаминовую нейротрансмиссию, не наблюдается значительных изменений в паттерне гипометаболизма [29]. Таким образом, нарушение работы дофаминергической системы не может полностью объяснить КР при БП, в патологический процесс вовлекаются и другие нейротрансмиттерные системы, в частности холинергическая [30]. Дефицит ацетилхолинэстеразы выявляется уже на ранних стадиях БП и усиливается при развитии деменции. N. Bohnen и соавт. [31] выявили локализованный холинергический дефицит в корковых областях, которые были близки к зонам гипометаболизма глюкозы (в нижней части теменной доли и медиальной затылочной коре), обнаруживаемым при К.Р. Прием больными ингибиторов ацетилхолинэстеразы увеличивает метаболизм билатерально в лобных долях, левой теменной области и левой задней поясной извилине [14, 30].

Обнаруженное в нашей работе снижение СМГ в ряде лобных и теменных корковых областей напоминает описанный выше паттерн гипометаболизма, связанный с выраженными КР при БП, тогда как в нашей группе эти нарушения носили умеренный характер. Согласно данным о топографии проводящих путей в головном мозге, можно предположить, что выявленный в корковых структурах гипометаболизм был связан как с дофаминергическими нейротрансмиттерными (фронтостриарная и мезокортикальная), так и холинергической и норадренергической системами [30]. Однако выяснение преимущественной роли той или иной системы в нарушении функционирования определенных областей требует дополнительных исследований с привлечением других методов нейровизуализации (ПЭТ с другими РФП, магнитно-резонансная спектроскопия).

Полученные результаты могут иметь практическое значение. Для раннего выявления нарушения церебрального метаболизма можно рекомендовать использование показателей, нормализованных на СМГ в островковой коре, как более чувствительных к происходящим изменениям при данной нозологии.

Таким образом, на основании сказанного можно сделать следующие выводы. Изменения СМГ в веществе головного мозга у больных БП отражают поражение двигательных и когнитивных функциональных систем. Данное исследование показало, что даже на ранних этапах развития когнитивных нарушений определяются изменения энергетического метаболизма в веществе головного мозга, затрагивающие конвекситальную кору лобных и теменных долей и поясную кору. При этом изменения СМГ имеют на начальных этапах пограничные с нормой значения, не всегда выявляющиеся при традиционном визуальном и полуколичественном анализе, и для их выявления целесообразно проводить сравнение с нормой при использовании в качестве референтной зоны островковой коры.

Выявленный паттерн снижения СМГ, ассоциированный с КР при БП, может иметь диагностическое значение — использоваться для доклинической диагностики когнитивных нарушений при БП, а также контроля эффективности проводимой терапии, однако это требует дополнительных катамнестических исследований.

Работа выполнялась в рамках государственного задания Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН по поисковым научным исследованиям на 2015—2016 гг.

4.5. Методы оценки метаболизма мозга.

Оценка метаболических процессов в мозге базируется на мониторинге оксигенации и концентрации ряда биохимических субстратов в трех жидкостях: в крови, оттекающей от мозга, в интерстициальной жидкости мозга и в ликворе.

Церебральная оксигенация может оцениваться как по насыщению кислородом (сатурации) гемоглобина в оттекающей от мозга крови, так и при помощи непосредственной регистрации напряжения кислорода в мозге. Для определения насыщения гемоглобина кислородом в венозной крови, оттекающей от мозга по яремным венам (SjO 2 ), используют повторные анализы крови из этих сосудов. Возможно получение данных с помощью специального фиброоптического датчика, установленного в луковице яремной вены (методика югулярной оксиметрии). Показания датчика позволяют мониторировать сатурацию венозной крови и являются более информативными, чем дискретные данные (рис. 4.32). Патологическим считается величина SjO 2 ниже 50%, уровень 50-55% расценивается как критический.

Величина SjO 2 выше 75% считается проявлением повышенного кровенаполнения (гиперемии) мозга (J. Cruz. 1998).

Метод югулярной оксиметрии имеет ряд недостатков. Одним из них является большое количество артефактных данных из-за движений головы больного, низкой интенсивности сигнала и его искажения из-за примеси экстрацеребральной крови. Выполнение методики может вызывать осложнения, связанные с введением катетера – повреждение сонной артерии и окружающих нервных стволов. Имеются проблемы, вызванные нахождением катетера в яремной вене, основные из которых - инфицирование и тромбоз.

Прямое определение напряжения кислорода в ткани мозга (рtiO 2 ) основано на имплантации специального полярографического электрода непосредственно в вещество мозга (рис. 4.33). Такой же датчик может быть использован для оценки напряжения кислорода в ликворе. Принцип полярографического метода базируется на превращении минимального количества молекулярного кислорода, растворенного в электролитном растворе, в гидроксильные ионы. Указанная химическая реакция, протекающая вблизи полярографического катода, вызывает появление электрического тока, величина которого прямо пропорциональна диффузии молекулярного кислорода через мембрану электрода из окружающих тканей. Нормальными величинами рtiO 2 считаются 25-30 мм рт.ст. при напряжении кислорода в артериальной крови около 100 мм рт.ст.

Точность и отсутствие артефактов являются достоинствами полярографического метода. Величина рtiO 2 представляет собой баланс между кислородом, доставленным к мозгу и потребленным им. Данное обстоятельство, а также локальный характер измерений затрудняют интерпретацию полученных результатов. Как и югулярная оксиметрия, методика является инвазивной и несет потенциальную опасность инфекционных осложнений.

Церебральная оксиметрия в диапазоне излучения, близком к инфракрасному - неинвазивный метод (рис. 4.34). Принцип методики основан на детекции параинфракрасного излучения (длина волны 730 и 810 нм) двумя фотодиодами. Естественные хромофоры, в основном оксигенированный и восстановленный гемоглобин способны поглощать параинфракрасное излучение. Методика расчета основывается на вычислении относительной величины восстановленного гемоглобина по отношению к его общему количеству. Показатели выражаются в насыщении гемоглобина кислородом в процентах. Для детекции сигнала от мозгового вещества, не смешанного с сигналами от экстрацеребральных тканей, фотодиоды, служащие детекторами, располагаются на расстоянии 30 и 40 мм от источника света. Дальний из диодов воспринимает излучение, прошедшее через кожу, мышечные ткани, кости черепа и мозг, ближний - только излучение, прошедшее через ткани скальпа и черепа. Так как 80-85% крови в полости черепа является венозной, то показания церебрального оксиметра (rSO 2 ) отражают, в основном, насыщение кислородом гемоглобина венозной крови мозга региона мозга, находящегося в проекции датчика. Следует подчеркнуть разницу между методами церебральной оксиметрии и пульоксиметрии. При использовании последней анализируется не всë излучение, которое прошло через ткани, а только его изменения, связанные с пульсацией кровотока.

Возможности церебральной оксиметрии в настоящее время активно изучаются и выглядят перспективными. В нашей клинике использование этого метода позволило коренным образом изменить взгляды врачей на важность обеспечения повышенной оксигенации артериальной крови при поражениях головного мозга.

Метаболические процессы в мозге в настоящее время изучают не только с помощью оценки потребления кислорода. О метаболизме судят по содержанию лактата, глюкозы, глицерина и глутамата. Определять указанные вещества можно не только в крови яремной вены, но и непосредственно в веществе мозга с помощью специально разработанной техники микродиализа. Диализат интерстициальной жидкости получают при использовании микротрубочек, имплантируемых в исследуемый участок церебральной ткани.

Наибольший интерес вызывает оценка концентрации лактата. Накопление этого метаболита отражает вызванное гипоксией угнетение цикла трикарбоновых кислот и цепочки окислительного фосфорилирования с компенсаторной активацией гликолиза. Оценка уровня глюкозы расширяет возможности детализации нарушений углеводного обмена в мозге. Концентрация глицерина позволяет судить о нарушениях жирового обмена. Оценка уровня глутамата дает информацию об активации нейротоксического механизма церебральных повреждений. Методика микродиализа позволяет получать интересные результаты, но сейчас она находится только в начале своего развития.

АТР — аденозинтрифосфат с тремя пиками αАТР, βАТР и γАТР

31 P МРС — фосфорная ( 31 Р) МР-спектроскопия

В настоящее время в диагностике заболеваний головного мозга наряду со стандартными МРТ-методиками широко применяется протонная ( 1 Н) магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), которая позволяет получить информацию о метаболическом составе тканей, а также определить относительную (соотношение пиков) и абсолютную концентрацию метаболитов в различных тканях [1—6].

Новым подходом в неинвазивной оценке изменения процессов метаболизма, происходящих в мозговом веществе, стала фосфорная ( 31 Р) МРС [4, 6, 7]. Этот метод открывает широкие возможности в исследовании изменений энергетического обмена в мозге. Фосфорная МРС, используя резонансные частоты ядер фосфора ( 31 Р) в его различных химических соединениях, позволяет регистрировать следующие основные метаболиты: PME — фосфомоноэфиры, PDE — фосфодиэфиры, Pi — неорганический фосфат, PCr — фосфокреатин, АТР — аденозинтрифосфат с тремя пиками αАТР, βАТР и γАТР.

Клиническая ценность применения фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) в неврологии и нейрохирургии связана с тем, что фосфоросодержащие химические вещества играют важнейшую роль в энергетическом метаболизме клеток и их концентрация в белом и сером веществе головного мозга достаточно высока. Это позволяет неинвазивно изучать протекающие в мозге процессы, сопряженные с процессами энергетического обмена. Более того, предполагается, что изменения в энергетическом статусе клеток мозга предшествуют их структурной перестройке. Фосфорная МРС способна визуализировать патологические изменения в мозговой ткани, наступающие на самых ранних этапах структурной перестройки, которые позже можно визуализировать на структурных изображениях. Кроме того, важной составной частью фосфорной МРС является возможность проведения неинвазивной оценки рН мозгового вещества в норме и при опухолевой патологии [8—10].

Цель исследования — отработка методики проведения фосфорной МРС в клинических условиях с определением ее воспроизводимости и информативности в оценке энергетического обмена с измерением внутриклеточного рН в здоровом мозговом веществе.

Основу данного исследования составила группа из 23 добровольцев в возрасте от 21 года до 28 лет (15 мужчин и 8 женщин, средний возраст 25 лет). В группу вошли молодые люди без какой-либо клинической неврологической симптоматики и без изменений в веществе головного мозга по данным стандартного анатомического МРТ-исследования. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. После подписания добровольцами информированного согласия была выполнена фосфорная МРС с использованием специализированной сдвоенной 1Н- 31 Р катушки. Все исследования были проведены на МР-томографе с напряженностью магнитного поля 3,0 Тл (GE). В качестве области интереса выбирался участок мозга размером 6×6×2 см в проекции больших полушарий таким образом, чтобы он содержал и белое, и серое вещество, не захватывал желудочки мозга и через него не проходили крупные кровеносные сосуды. Чаще всего это была область семиовальных центров. Положение области интереса задавали по строго аксиальным изображениям, взвешенным по Т2 (Т2-ВИ). На рис. 1 показана

Рис. 1. Фосфорный спектр здорового добровольца. а — Т2-ВИ с указанием области интереса и подавления сигнала от окружающих тканей (указано стрелками); б — вид спектра с указанием основных метаболитов. область интереса (а), для которой измеряли фосфорный спектр (б). Сигналы от тканей вне области интереса подавляли с помощью задания областей предварительного насыщения (показаны стрелками). Для повышения гомогенности магнитного поля внутри области интереса применяли шиммирование второго порядка (High Oder Shim) на частоте водорода (128 мГц). Далее проводили настройку параметров приемной катушки на частоте фосфора (51,7 мГц) по пику фосфокреатина (подбор частоты, на которой пик становится высоким и узким). Затем проводили МРС (время регистрации данных — 12 мин), но полное время исследования составляло до 30 мин, что объясняется изначально длительной по времени настройкой МР-сканера для проведения фосфорной МРС. Обработку фосфорных МР-спектров проводили в программе SAGE (GE). Также нами проводился расчет внутриклеточного pH по формуле Petroff и соавт. [11]:

pH = 6,77 + log [(δPi – 3,29)/(5.68 – δPi)],

где δPi — химический сдвиг неорганического фосфата относительно пика фосфокреатина. Определение δPi показано на рис. 2.

Рис. 2. Определение химического сдвига неорганического фосфата относительно пика фосфокреатина на примере фосфорного спектра здорового добровольца, мужчины 25 лет.

Химические сдвиги, возникающие из-за влияния химических связей на локальное поле, в котором находятся исследуемые ядра, имеют значения порядка десятков Гц, тогда как значения резонансных частот имеют порядок десятков МГц. Поэтому значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (м.д., ppm — parts-per-million), не зависящих от величины постоянного магнитного поля томографа. Химические сдвиги соединений, представляющих интерес для биологических исследований, попадают в довольно узкий интервал порядка 25 м.д. в шкале от –10 до +15. Дополнительно в качестве теста для оценки фосфолипидного и энергетического метаболизма мы вычисляли соотношения пиков метаболитов, используя стандартный подход к измерению этих соотношений, ориентируясь на данные предыдущих исследований [8—11]. Для статистической обработки результатов был применен программный продукт Statistica v.6. Порог значимости составлял р

Результаты

В группе добровольцев нами была получена стабильная картина фосфорного спектра пиков основных метаболитов здорового мозгового вещества, что подтвердило адекватность проводимой методики МРС. На рис. 1, б представлен фосфорный спектр головного мозга здорового добровольца. В табл. 1 приведены

Таблица 1. Значения частот и химических сдвигов пиков основных метаболитов в фосфорных спектрах головного мозга у здоровых добровольцев измеренные значения химических сдвигов основных метаболитов для фосфорной МРС относительно положения пика PCr в герцах (Гц) и миллионных долях (м.д. или ppm), полученные на 3,0 Тл МР-томографе у 23 здоровых добровольцев.

После отработки методики мы оценили уровень внутриклеточного pH и рассчитали показатели целостности фосфолипидов и энергетического обмена здорового мозга на основе вычисления всех соотношений полученных метаболитов.

В табл. 2 представлены

Таблица 2. Значение рН и соотношения пиков метаболитов по их высоте результаты измерения внутриклеточного рН и соотношений пиков метаболитов по их высоте у 23 добровольцев. Расчет значения рН производили по формуле (1).

Самый высокий центральный пик в фосфорном спектре здоровой ткани имеет фосфокреатин (PCr). Фосфорный спектр калибруется таким образом, чтобы частота пика фосфокреатина составляла 0 ppm. Первым по шкале химического сдвига слева от пика PCr расположен пик фосфодиэфиров (PDE=3,6 м.д.). Главные составляющие этого пика (глицерофосфоэтаноламин и глицерофосфохолин) являются структурными компонентами клеточных мембран, а повышение значений PDE наблюдается в случае усиления деградации фосфолипидов клеточных мембран [12]. Затем следуют пики неорганического фосфата — Pi=5,3 м.д. и фосфомоноэфиров — РМЕ=7,1 м.д. Пик РМЕ включает МР-сигналы от фосфатов сахаров: глюкозо-6-фосфата, сахарозо-6-фосфата, а также иных гексозо-6-фосфатов и продуктов-предшественников мембранных фосфолипидов. Эти пики частично перекрываются. В некоторых работах [9, 10] исследователи отдельно описывают метаболиты, составляющие основную часть пика РМЕ — фосфохолин (PCho) и фосфоэтаноламин (PEth) и пика PDE — глицерофосфоэтаноламин (GPE) и глицерофосфохолин (GPC). При исследовании добровольцев нам достоверно удалось дифференцировать только пики GPE и GPC, которые образуют общий пик PDE. Дифференцировка отдельных пиков в составе пика PME была затруднена. Поэтому при дальнейшем сравнении данных, полученных у добровольцев, мы использовали только самые высокие интегральные показатели двух пиков — PME и PDE, не разделяя их на отдельные составляющие.

Справа от пика PCr расположены три пика аденозинтрифосфата — АТР. PCr и тотальный АТР относятся к высокоэнергетичным фосфатам, в то время как PME, PDE и Pi составляют группу низкоэнергетичных фосфатов. Сравнение их показателей часто используется в оценке энергетического обмена мозговой ткани. Количественно фосфорные спектры оценивают по отношению высот пиков метаболитов к высоте пика αATP [13, 14] или по отношению площадей под пиками к площади под пиком αATP как наиболее стабильном в фосфорном спектре.

Молекулы всех метаболитов, кроме АТР, содержат один атом фосфора, поэтому каждая молекула имеет только одну резонансную частоту, т. е. образует один пик в спектре. Если в веществе содержится несколько химически сходных фосфоросодержащих молекул с близкими резонансными частотами, то в 31 Р-спектре пики этих метаболитов почти совпадают. Так, при использовании клинических МР-сканеров очень трудно отличить сигнал глюкозо-6-фосфата от фруктозо-6-фосфата или других гексозо-6-фосфатов (составляющих пик PME).

АТР принципиально отличается от остальных упомянутых химических веществ, поскольку содержит три атома фосфора в молекуле. Резонансные частоты ядер этих трех атомов фосфора различны, поэтому 31 Р-спектр АТР состоит из трех отдельных пиков, которые четко отличаются между собой и всегда воспроизводятся при использовании клинических МР-сканеров. В нашем исследовании у всех добровольцев были получены МР-спектры, где четко визуализировались три составляющие АТР (γАТР: –2,6 м.д., αАТР: –6,8 м.д., βАТР: –15,7 м.д.).

Следует помнить, что концентрация метаболитов в МР-спектрах пропорциональна не только высоте пика, но и площади под ним [14]. Узкий и высокий пик необязательно указывает на более высокую концентрацию метаболита по сравнению с низким, но широким [15]. В нашем исследовании в качестве первичного анализа фосфорных МР-спектров мы регистрировали высоту пиков и проводили нормировку спектров по высоте пика αATP (по аналогии с протонной МРС, где все сравнения проводят по величине пика креатина).

Главные компоненты пика PME — фосфохолин (PСho) и фосфоэтаноламин (PEtn) участвуют в биосинтезе фосфоглицеридов и являются предшественниками фосфолипидов клеточных мембран [9]. Основные компоненты пика PDE — молекулы глицерофосфохолина (GPC) и глицерофосфоэтаноламина (GPE) в свою очередь указывают на наличие продуктов распада клеточных мембран [5, 16]. Отношение PME/PDE может служить индексом метаболизма фосфолипидов клеточных мембран, отражать изменения в скорости мембранного синтеза и оборота фосфолипидов клеточных мембран и тем самым являться маркером малигнизации, продолженного роста опухоли или ответа опухоли на лечение [5, 17, 18]. Интересно, что в нашей серии добровольцев цифровые значения соотношения пиков PME/PDE — 1,17±0,20 отличались от показателей нормы, приведенных в работе D. На и соавт. [9] — 0,47±0,07. Причина такого несоответствия, возможно, находится в различиях технических параметров МР-томографов, так как мы использовали МР-сканер 3,0 Тл, а коллеги — 1,5 Тл, а также в отличии объемов измеряемого участка мозговой ткани.

В группе здоровых добровольцев значения внутриклеточного рН составили 6,963±0,04 (медианное значение — 6,945, минимальное — 6,89, максимальное — 7,05). Полученное в нашем исследовании среднее значение рН является более низким по сравнению с таковым в работах D. Maintz и соавт., D. Ha и соавт., Wenger K. и соавт. [9, 10, 17], где значения рН составили 7,04±0,01, 7,07±0,1 и 7,017±0,026 соответственно. Однако их результаты соответствуют максимальным значениям рН, полученным нами. Одной из возможных причин такого разброса значений уровня рН здоровой мозговой ткани, помимо особенностей настройки и отличия оборудования, может являться разный возрастной состав группы испытуемых, так как уровень рН мозговой ткани с годами меняется [19]. Наша группа добровольцев имела малое различие в возрасте и, возможно, поэтому значения рН были практически одинаковы у большинства испытуемых.

Одним из недостатков фосфорной МРС является сложность распознавания пиков многочисленных метаболитов в исследованиях in vivo. Так, в спектре in vivo пик фосфомоноэфиров — PME образуют около 10 различных химических веществ, сигналы от которых частично перекрываются между собой, поэтому пики каждого метаболита различить сложно. Другой недостаток связан с возникновением артефактов при измерениях. Артефакты могут быть вызваны неоднородностью магнитного поля, металлическими имплантатами (например, зубными коронками), сигналами от крови и движением. Кроме того, при проведении спектроскопии в нашем исследовании из-за большого поля обзора (техническая особенность фосфорной МРС нашего МР-сканера) регистрировался смешанный сигнал как от мозгового вещества с захватом белого (преимущественно) и серого (коркового) вещества, так и от других структур, например крупных кровеносных сосудов, ликвора в субарахноидальных пространствах, попадающих в зоны интереса.

Для пиков метаболитов, полученных в нашем исследовании, стандартное отклонение химического сдвига составило 0,2 м.д., т. е. проводимая нами настройка МР-сканера обеспечила стабильное положение пиков всех метаболитов относительно пика фосфокреатина. Вместе с тем в литературе величины химических сдвигов отдельных пиков (в ppm) относительно фосфокреатина несколько отличаются от наших данных. Причиной этому, по нашему мнению, могут являться несколько факторов. Например, в работе R. Kamble и соавт. [12] для получения фосфорного спектра использовался МР-томограф с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. К другим причинам могут относиться конструктивные особенности принимающих катушек и особенности настройки аппаратов с различными алгоритмами подавления помех и артефактов.

Заключение

( 31 Р) МРС является передовым неинвазивным методом исследования, демонстрирующим высокую воспроизводимость результатов с получением спектра метаболитов, участвующих в энергетическом обмене и метаболизме фосфолипидов клеточных мембран. Проведение измерений пиков, соответствующих определенным метаболитам, позволит получить важную информацию о процессах, протекающих как в здоровой, так и в патологической мозговой ткани. Кроме того, с помощью 3 ( 31 Р) МРС можно неинвазивно измерять внутриклеточное значение рН в норме и при патологии центральной нервной системы. В перспективе ( 31 Р) МРС может быть полезным инструментом в исследованиях механизмов возникновения и развития различных (особенно нейродегенеративных) поражений головного мозга. Однако для адаптации этого метода в клинике и определения его роли в неинвазивной диагностике различных поражений головного мозга требуются дальнейшие исследования соответствующих групп пациентов. Вторая часть работы будет посвящена анализу данных, полученных при исследовании пациентов с опухолями головного мозга.

Работа поддержана грантом РНФ № 18−15−00337.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Работа посвящена применению метода фосфорной ( 31 Р) магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) в изучении энергетического обмена и метаболизма фосфолипидов клеточных мембран мозговой ткани.

Метод фосфорной спектроскопии позволяет изучать метаболизм здоровой и патологической ткани головного мозга, в частности метаболизм опухолей головного мозга, с помощью визуализации основных фосфорсодержащих метаболитов, присутствующих в клетке. Выявляемые в спектре метаболиты позволяют охарактеризовать патологическую ткань по формированию ее энергетического профиля. Другими словами, ( 31 Р) МРС позволяет неинвазивно получать важную информацию о клеточном метаболизме, т.е. фундаментально изучать клеточные процессы. С помощью вычислений соотношений метаболитов, их высоты и интегральных значений возможно изучить энергетический обмен клетки, обмен фосфолипидов клеточных мембран с помощью визуализации двух метаболитов РМЕ и РDE, которые отражают синтез и деградацию клеточных мембран, внутриклеточный рН, вариация значений которого связана со степенью метаболических нарушений клетки, а также может служить маркером ответа опухоли на проводимое химио- и лучевое лечение. ( 31 Р) МРС в совокупности с 1Н-МРС и другими модальностями также может быть использована в определении степени злокачественности опухолей и природы патологических образований.

В работе представлена методика проведения фосфорной ( 31 Р) МРС, проанализированы данные литературы по использованию ( 31 Р) МРС в нейрохирургической клинике. Авторами самостоятельно проведены измерения основных фосфорных метаболитов головного мозга у 23 добровольцев без органического поражения вещества мозга. Эти исследования позволили оценить диапазон значений основных метаболитов в супратенториальных отделах головного мозга, в частности в белом и сером веществе, оценить значение рН в здоровой ткани головного мозга.

Результаты исследования сопоставлялись с данными других авторов для определения воспроизводимости полученных результатов. Полученные значения рН и параметры основных фосфорных метаболитов в здоровом веществе не противоречат измерениям других авторов.

На основании проведенных исследований авторы показали, что данная методика в дальнейшем может быть использована в исследовании метаболических изменений патологической ткани головного мозга, что имеет важное клиническое значение в диагностическом поиске и мониторинге ответа опухоли на лечение, а также в определении прогноза.

Читайте также: