Ингибиторы протонной помпы (ИПП) при язвенной болезни. Омепразол (омез) при язве желудка и двенадцатиперстной кишки

Обновлено: 18.04.2024

В статье описаны фармакологические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).

В статье описаны фармакологические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Сравниваются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее часто применяемых ИПП.
The paper describes the pharmacological propertie s of proton pump inhibitors (PPIs). The pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the most frequently used PPIs are considered.

Б.Д. Старостин — Межрайонный гастроэнтерологический центр №1, Санкт-Петербург
B.D. Starostin — Interdistrict Gastroenterological Center No. 1, Saint Petersburg

С тех пор, как в 1823 г. William Prout установил, что основным компонентом желудочного сока является соляная кислота, предлагались различные способы ее нейтрализации или подавления ее образования для лечения язвенной болезни (ЯБ) и других гастроэнтерологических заболеваний.
Вначале были разработаны антациды, в последующем – холинолитические препараты (неселективные). В 1976 г. был применен первый блокатор Н ₂ -рецепторов гистамина циметидин, а James Black удостоен Нобелевской премии. Но Н ₂ -блокаторы, как и другие блокаторы кислотной продукции желудка (селективные и неселективные холинолитики, блокаторы G-рецепторов и кальциевого тока), блокируют лишь один из множества возможных механизмов кислотной секреции, в отличие от ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые подавляют конечный этап. Первым ИПП был омепразол (на рынке в Швеции с 1987 г.), за ним последовал лансопразол (с 1992 г. во Франции). В 1994 г. в Германии появился пантопразол.
Последним в группе необратимых ИПП к настоящему времени является рабепразол.
Применение ИПП при лечении язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), при ряде других заболеваний открыло новую эру в гастроэнтерологии. В многочисленных клинических исследованих, проведенных двойным слепым методом, было доказано превосходство ИПП в достижении клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в том числе при заболеваниях, требующих пролонгированной или постоянной поддерживающей терапии.
Эмпирическая терапия ИПП при ГЭРБ, функциональной (неязвенной) диспепсии приводит к более быстрому стиханию клинических проявлений заболевания.
ИПП – замещенные производные бензимидазола – подавляют активность Н + , К + -АТФазы (протонная помпа), которая участвует в секреции соляной кислоты. Поступая через рот в желудок, ИПП, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и только тогда становятся собственно ингибиторами, которые взаимодействуют с SH-группами протонной помпы, расположенными на поверхности апикальной мембраны, которая обращена в просвет желудочных желез. Время действия ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола) зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы, поэтому такие ИПП называются необратимыми. Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН < 3,0). Пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или лансопразол, при менее кислой среде (рН ~ 3,5–7,4), поэтому его ингибиторная сила против Н + , К + -АТФазы при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола [1]. Обратимые ИПП взаимодействуют с К-связывающим участком Н + , К + - АТФазы. Длительность действия этих средств зависит от времени распада препарата. В настоящее время препараты этой группы подвергаются активному изучению. К этой группе препаратов относятся имидазопиридин SCH-28080, SK-96936 и BY841 (пумапразол). Кроме того, идет разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые уже не являются собственно ИПП, а лишь ингибируют перемещение (перераспределение) Н + , К + -АТФазы. Представителем этой новой группы препаратов является МЕ-3407 [2].

Фармакологические свойства ИПП

ИПП обеспечивают дозозависимое подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты [1, 3 – 5]. Подавление продукции соляной кислоты стимулирует выработку гастрина – полипептидного гормона, секретируемого G-клетками желудка, поэтому применение любых антисекреторных препаратов (ИПП или Н₂-блокаторов) может вызвать гипергастринемию, так же как ваготомия, резекция желудка или пернициозная анемия. Гипергастринемия наиболее выражена при применении рабепразола [6]. Применение ИПП приводит также к повышению уровня пепсиногена I в сыворотке. Гипергастринемия и повышение уровня пепсиногена I при лечении ИПП значительно более выражены у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, чем у пациентов, у которых была проведена эрадикация Н. pylori. Через 2–3 нед после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному. При необходимости пролонгированного или постоянного поддерживающего лечения для снижения выраженности гипергастринемии ИПП рекомендуется принимать вместе с синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол) или пирензепином [7, 8], которые значительно снижают уровень гастрина. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании Rasmussen и соавт. [9] показали, что прием омепразола в дозе 40 мг ежедневно приводил к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка. После 10-дневного курса лечения отмечались различия в концентрациях мотилина, гастрина и холецистокинина в сыворотке крови в группах, принимавших омепразол и плацебо (р Длительное применение ИПП в больших дозах у животных приводило к изменению морфологии слизистой оболочки желудка [1, 4, 5]. Эти изменения связаны с продолжительным угнетением секреции HCI вследствие приема ИПП (аналогичные изменения происходят и при применении блокаторов Н ₂ -рецепторов), вызывающей гипергастринемию, и представлены гиперплазией энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток слизистой желудка. Длительное использование (более 5,5 года) омепразола у пациентов с ЯБДК, ЯБЖ или ГЭРБ не приводит к развитию неопластических изменений. У пациентов с синдромом Золлингера – Эллисона (СЗЭ), принимавших омепразол более 4 лет, не выявлено гиперплазии ECL-клеток. У больных ЯБ, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40–80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток [1]. В настоящее время для поддерживающей терапии разрешены только омепразол и лансопразол. Все ИПП могут применяться для предупреждения развития повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами.
Как видно из таблицы, все ИПП быстро и почти полностью абсорбируются после приема per os, а затем метаболизируются в печени в неактивные субстанции и выводятся почками и частично кишечником. Применение ИПП у пожилых пациентов не требует коррекции дозы. Особенностью омепразола является то, что после повторного применения повышается абсорбция препарата (Сmax, биодоступность), при этом усиливается его антисекреторный эффект.
В отличие от омепразола и лансопразола пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450 [1, 10, 11]. Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола, тогда как сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию лансопразола. Фармакокинетика Омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами, поэтому лансопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол – независимо от приема пищи. Так как ИПП характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги). Для такой терапии по требованию целесообразнее применять современные антацидные препараты, либо растворимые таблетки Н ₂ -блокаторов (эффект проявляется в пределах 1 мин).
Наряду с антисекреторным действием все ИПП обладают антибактериальной активностью в отношении Н. pylori.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для омепразола составляет 25–50 мг/л, лансопразола – 0,78–6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
Лансопразол более эффективен, чем омепразол или пантопразол, против Н. pylori in vitro, но его антигеликобактерная активность значительно варьирует.
Бактерицидное действие ИПП спорно, тем более что все они применяются в гранулах, имеющих специальную оболочку, которая растворяется в тонкой кишке при щелочных значениях рН, и заключены в желатиновую капсулу.
Монотерапия ИПП при заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori, не может быть адекватной. Необходимо проведение сочетанной терапии инфекции Н. pylori ИПП и антибактериальными препаратами. ИПП увеличивают концентрацию антибактериальных препаратов (рокситромицин, ровамицин и др.) в слизистой оболочке желудка [12]. По мнению ряда клиницистов, предварительный прием ИПП перед проведением эрадикации Н. pylori снижает ее эффективность [13], однако другие с этим не соглашаются.
Известно, что длительное применение ИПП может приводить к атрофии слизистой оболочки желудка, особенно при наличии геликобактерной инфекции [14–16], поэтому пациентам, нуждающимся в пролонгированной или поддерживающей терапии, вначале проводится эрадикация Н. pylori.

Показания к применению
1. ЯБДК и ЯБЖ, не ассоциированные с Н. pylori

Прием омепразола в дозе 20–40 мг ежедневно вызывал полное заживление дуоденальных язв у 80% пациентов после 2 нед. лечения и почти у 100% – после 4 нед. (данные Скандинавского многоцентрового исследования, 1984 г.) [5].
Метаанализ результатов, полученных в двойных слепых клинических исследованиях, свидетельствует о превосходстве омепразола над ранитидином и фамотидином в лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки. В 11 исследованиях, охвативших 955 больных, при применении омепразола в дозе 20 мг средняя частота заживления дуоденальной язвы в первые 2 нед составила около 68%, а через 4 нед – около 93%. Эти результаты не отличались от таковых, полученных при использовании омепразола в дозе 40 мг ежедневно. В сравнении с Н₂ -блокаторами всех поколений омепразол, как и лансопразол и пантопразол, обеспечивал более быстрое заживление и более раннее стихание симптомов при язвах двенадцатиперстной кишки. После
2 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг ежедневно полное заживление дуоденальных язв отмечено у 89% больных [21]; лансопразол в дозе 30 мг в день обеспечивал заживление 85% дуоденальных язв через 4 нед лечения [4]. Общая эффективность применения различных ИПП при ЯБДК одинакова при использовании эквивалентных доз (омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, пантопразол – 40 мг, ранитидин – 20 мг). Преимущество ИПП сохраняется при лечении язв желудка. После 4 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг полное заживление язвы желудка наблюдалось у 88% больных, тогда как прием омепразола в дозе 20 мг способствовал наступлению ремиссии у 77% пациентов, но после 8 нед лечения суммарный процент заживления был одинаковым: соответственно 97 и 96. В других исследованиях, проведенных двойным слепым методом, не получено достоверных различий при использовании для лечения язв желудка омепразола, лансопразола и пантопразола. ИПП весьма эффективны при лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки, не рубцующихся на фоне приема Н ₂ -блокаторов.
Частота рецидивирования пептических язв после лечения лансопразолом составляет 55–62%, пантопразолом – 55%, омепразолом – 41%.
2. Однако теперь, когда доказана этиопатогенетическая роль Н. рylori в развитии таких заболеваний, как язвенная болезнь, геликобактерный гастрит, не вызывает сомнений необходимость эрадикационной терапии. Инфекция Н. pylori вызывает воспалительные изменения в антральном отделе желудка, что приводит к нарушению ингибиторного контроля высвобождения гастрина, особенно у пациентов с Cag A-позитивным штаммом Н. pylori. Гипергастринемия приводит к повышенной продукции соляной кислоты за счет стимуляции париетальных клеток, причем количество вырабатываемой кислоты зависит от многих факторов, в том числе генетических.
Гиперпродукция НСI приводит к закислению среды в двенадцатиперстной кишке, повреждению ее слизистой оболочки с последующим развитием желудочной метаплазии; это создает условия для активизации инфекции Н. pylori и развитие ЯБДК. Н. pylori обнаруживают у 70–70% пациентов с ЯБЖ, у 90–100% – с ЯБДК и у 100% пациентов с хроническим гастритом. Не случайно в соответствии с Маастрихским соглашением 1996 г. ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori, независимо от стадии заболевания (обострение или ремиссия) стоят на первом месте в списке состояний, при которых рекомендуется эрадикационная терапия [17]:
• ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori как в период обострения, так и в период ремиссии;
• кровоточащая пептическая язва;
• геликобактерный гастрит с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка;
• мальтомы желудка низкой степени злокачественности;
• состояния после эндоскопического удаления раннего рака желудка.
Во всех схемах эрадикационной терапии применение ИПП обосновывается их антигеликобактерной активностью, созданием оптимальных условий для действия антибактериальных препаратов.
ИПП способствуют повышению концентрации антибактериальных препаратов, а более высокие значения рН увеличивают активность ряда антибиотиков, применяемых для эрадикационной терапии. Применение ИПП способствует быстрому стиханию клинических проявлений, сокращению сроков рубцевания пептических язв. ИПП входят в состав тройной или четверной антигеликобактерной терапии, которая длится в течение 7 дней. Наиболее часто в настоящее время рекомендуются следующие режимы антигеликобактерной терапии [4, 6, 17 – 33].

В данных схемах тинидазол может быть заменен метронидазолом.
При неэффективности схем первой линии назначается четверная терапия (ИПП + стандартная тройная терапия или другой вариант четверной терапии). В идеальных условиях при неэффективности первого курса целесообразно при выборе последующего лечения учитывать чувствительность Н. pylori к различным антибактериальным препаратам (при этом может быть назначена и тройная терапия). Омепразол является наиболее хорошо изученным ИПП, и с ним сравнивают все последующие препараты этой группы. Эти режимы, включающие омепразол, обеспечивают эрадикацию Н. pylori более чем в 85% случаев, обычно же – более чем в 70%. В 1997 г. в Праге были представлены данные двойного слепого рандомизированного исследования МАСН1, проведенного в 15 центрах Канады и 18 центрах Германии, Венгрии и Польши, которое охватило 149 больных ЯБЖ и 160 больных ЯБДК в стадии обострения.
Назначение омепразола (по 20 мг 2 раза в день) повышало частоту эрадикации геликобактерной инфекции на 20%.
Наиболее эффективными оказались антигеликобактерные режимы, включавшие омепразол по 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин (по 500 мг 2 раза в день или омепразол по 20 мг 2 раза в день), тинидазол (по 500 мг 2 раза в день) и кларитромицин (по 250 мг 2 раза в день) [21, 31].
Данные многоцентровых исследований, проведенных двойным слепым методом, в том числе Р. Malfertheiner и соавт., доказывают эффективность тройной терапии с лансопразолом.
Наиболее часто показатели эрадикации Н. pylori превышают 70% при использовании антигеликобактерных режимов, в которых лансопразол назначается в дозе по 30 мг 2 раза в день [4]; таким образом, эта доза эквивалентна дозе омепразола 20 мг.
Накопленный нами опыт эрадикационной терапии позволяет нам рекомендовать следующие режимы антигеликобактерной терапии [18].

Омепразол 20мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения:
тинидазол 500 мг 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.

Омепразол 20 мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения:
амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.

Омепразол 20 мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения:
тинидазол 500 мг 2 раза в день + препарат висмута по 2 таблетки 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.

Классический ингибитор протонной помпы препарат Омез (омепразол) в лечении язвенной болезни

Представлены сведения об омепразоле (Омезе) - противоязвенном препарате, являющемся первым соединением в классе ингибиторов протонной помпы. Приводятся данные, свидетельствующие о высокой эффективности Омеза в лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, его важном месте в современных схемах антихеликобактерной терапии. Отдельно рассматриваются сведения о целесообразности использования Омеза в лечении язвенной болезни с учетом данных фармакоэкономических исследований.

Ключевые слова: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, антихеликобактерная терапия, омепразол, Омез

The article is concerned with the data for omeprazole (Omez) - first antiulcer drug in the class of proton pump inhibitors. The data indicating high efficacy of omeprazole in the treatment of erosive-ulcerative lesions of gastrointestinal tract and it important place in the current schemes of antihelicobacter therapy are presented. The advisability of use of Omez in the treatment of peptic ulcer taking into account results of pharmacoeconomic studies is considered separately.

Key words: gastric and duodenal ulcer, antihelicobacter therapy, omeprazole, Omez

Восьмидесятые годы прошлого столетия в гастроэнтерологии ознаменовались двумя выдающимися событиями, изменившими взгляд на происхождение язвенной болезни и в дальнейшем — на принципы ее лечения. В первом случае речь идет об открытии в 1983 г. австралийскими учеными Marshall B. и Warren J. [1] инфекции Helicobacter pylori (HP), играющей ключевую роль в развитии язвенной болезни (ЯБ), во втором — о создании шведскими учеными структуры омепразола - ингибитора протонной помпы (ИПП) [2]. Омепразол является первым соединением в классе антисекреторных препаратов, производных бензимидазола, и его основным свойством является ингибиция кислотообразующей функции желудка путем угнетающего действия на внутриклеточный фермент Н + /К + -АТФазу (часто называемый клеточным насосом, или протонной помпой) и тем самым продукцию соляной кислоты [2, 3].

Протонная помпа - последний этап в цепи биохимических превращений внутри париетальной клетки, продуцирующей соляную кислоту, при этом воздействие на кислотообразование путем его торможения расценивается как наиболее эффективное. Обладая подобным механизмом действия, омепразол снижает как базальную, так и стимулированную секрецию (независимо от стимула). Омепразол по своей химической природе является слабым основанием и в силу этого концентрируется в кислом содержимом секреторных канальцев слизистой оболочки желудка, постепенно продвигаясь к париетальным клеткам. У поверхности их клеточных мембран под влиянием соляной кислоты омепразол переходит в активную форму - сульфенамид, полностью его блокирующий, обладая избирательной тропностью к сульфгидрильным группам фермента Н + / К + -АТФазы. Возобновление секреции Н + возможно только при синтезе новых молекул Н + /К + -АТФазы, продолжительность антисекреторного действия обусловлена скоростью обновления протонных помп [4, 5].

Многочисленные исследования, проведенные на животных (в основном в 1980-е гг.) и здоровых добровольцах, продемонстрировали очень высокую антисекреторную активность омепразола, превосходящую таковую Н₂-блокаторов. Антисекреторный эффект после приема омепразола в дозе 20 мг наступает в течение первого часа, максимум действия - через 2 часа, ингибирование 50 %-ной максимальной секреции продолжается 24 часа. В ходе экспериментальных работ были выявлены и другие важные свойства ИПП (например, защитное действие в отношении слизистой оболочки желудка, обратимая гипертрофия секретирующих клеток и др.), неоднократно освещенные в литературе [4, 6, 7].

После короткого исследовательского периода, когда омепразол, применяемый в виде монотерапии, обеспечивал высокие темпы и сроки рубцевания дуоденальных и желудочных язв (превосходящие аналогичные показатели при использовании наиболее мощных блокаторов Н₂-рецепторов гистамина), было замечено, что этот ИПП способен влиять на инфекцию НР, уничтожая ее. Было продемонстрировано, что омепразол в дозе 20-40 мг/сут, принимаемый на протяжении 28 дней, способен обеспечивать почти полную санацию привратника от НР. Этот эффект имел кратковременный характер, и исчезновение бактерий было объяснено не непосредственным бактерицидным действием препарата, а подавлением жизнедеятельности микроорганизмов, возможно за счет изменения качества среды их обитания. В связи с этим были начаты отработки схем применения омепразола и антибиотиков [8, 9], которые закончились полным успехом и вызвали революционные изменения в терапии ЯБ и хронического гастрита. В основе успеха лежали высокие показатели эрадикации НР при применении омепразола и антибиотиков (как правило, амоксициллина и/или кларитромицина) в сочетании с метронидазолом или висмут-содержащими средствами.

Многочисленные клинические испытания с применением омепразола в различных дозах, антибиотиков в различных сочетаниях и дозах, множества дополнительных средств; подключенных к схемам антихеликобактерной терапии (АХТ), — все это потребовало от клиницистов более строго определиться с рекомендациями к назначению подобной терапии, стандартизацией оптимальных схем и т. д. Эти проблемы были решены медицинским сообществом путем проведения серий конференций в Маастрихте (1996, 2000, 2005), на которых была определена лечебная тактика в борьбе с инфекцией HP, основанная на доказательствах. Так, согласно II Маастрихтскому соглашению, основным показанием к АХТ является ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), ассоциированная с HP. Применение омепразола (или его современных аналогов) как базисного антисекреторного препарата в схемах эрадикационной терапии остается незыблемым.

Гораздо более известным в нашей стране ИПП стал препарат Омез (омепразол, Dr. Reddy's Laboratories LTD, Индия). Данный генерик за долгие годы подтвердил свою высокую эффективность при лечении ЯБ желудка и ДПК, а также в составе АХТ. Эффективность различных схем эрадикационной терапии с участием Омеза неоднократно подтверждалась в клинических испытаниях [12, 13].

Как базисный препарат эрадикационной терапии HP-инфекции Омез входит в состав однонедельной тройной схемы (Омез 20 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут или Омез в той же дозе + амиксициллин по 500 мг 3 раза/сут + метронидазол по 400 мг 3 раза/сут). Реже он используется в однонедельной квадротерапии (Омез 20 мг 2 раза/сут + висмута субцитрат коллоидный по 120 мг 4 раза/сут в сочетании с тетрациклином по 500 мг 4 раза/сут + метронидазол по 250 мг 4 раза/сут). Квадротерапия позволяет добиваться эрадикации штаммов HP, устойчивых к действию известных антибиотиков.

Вышеприведенные схемы неоднократно применялись российскими клиницистами, которые, как правило, подтверждали международные данные о способности указанных комбинаций приводить к эрадикации HP и стимулировать заживление гастродуоденальных язв в короткие сроки. Заслуживают внимания результаты масштабного открытого рандомизированного контролируемого проспективного исследования, в котором оценивались как возможности недельной трехкомпонентной терапии в отношении НР, так и гипотеза о пригодности подобной схемы без последующего назначения ИПП для лечения неосложненной ЯБ [13]. Испытания проводились в трех клиниках различных регионов страны (в Москве, Хабаровске, Ставрополе). На первом этапе работы проводили эрадикационную терапию 92 пациентам с ЯБ ДПК при помощи трехкомпонентной схемы. После недельной терапии при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) рубцевание язв подтвердилось у 85 (92,4 %) пациентов, включенных в исследование, эрадикация НР в этой группе наступила у 76 (82,6 %) из 92 больных. При оценке результатов у больных, завершивших протокол испытаний, эти показатели были еще выше: рубцевание язв наступило у 97,6 % пациентов, эрадикация НР была выявлена у 91,6 %.

Для решения второй задачи по окончании недельной терапии пациентов рандомизировали в две группы: получавших Омез по 20 мг 2 раза/сут в течение последующих 2 недель и не получавших его. Результаты этого исследования свидетельствовали о том, что трехкомпонентная терапия независимо от последующего приема омепразола приводит к быстрому заживлению язв и высокому уровню эрадикации НР. Авторы [13] также пришли к выводу, что комбинация Омеза, амоксициллина и кларитромицина является высокоэффективной схемой при неосложненном течении ЯБ ДПК.

Известно, что еще в 2000 г. в Маастрихтском соглашении Н₂-блокаторы были исключены из схемы АХТ и предпочтение было отдано ИПП [14] благодаря многочисленным позитивным воздействиям омепразола на НР и гастродуоденальную зону. При этом происходит защелачивание окружающей среды в желудке, не совместимое с жизнедеятельностью НР; сдвиг РН в щелочную сторону удлиняет период полужизни антител к НР и повышает их концентрацию; уменьшение объема желудочного сока повышает концентрацию принимаемых антибиотиков; наблюдается угнетение уреазы НР и одной из ее АТФаз. Помимо этого важным качеством ИПП является их синергизм с антибактериальными средствами [6, 7]. Вышеперечисленные механизмы действия ИПП полностью характерны для Омеза и определяют его эффективность в схемах АХТ.

Эффективность монотерапии Омезом при лечении желудочных и дуоденальных язв была объектом многочисленных исследований, в т. ч. в сравнительных испытаниях с Н₂-блокаторами гистамина. В абсолютном большинстве исследований сроки рубцевания и процент зарубцевавшихся язв при применении Омеза превосходили таковые при использовании блокаторов гистаминовых рецепторов. Клинические проявления ЯБ, включая боли в эпигастральной зоне, на фоне приема Омеза также купировались быстрее, нежели при лечении Н₂-блокаторами.

Примером может служить исследование Успенского Ю.П. и Саблина О.А. [12], в котором была продемонстрирована высокая противоязвенная активность Омеза (20 мг/сут) по отношению к лечению ранитидином (300 мг/сут) у больных ЯБ ДПК. Было показано, что сроки регресса клинических проявлений диспепсического и болевого синдромов у больных, пролеченных ранитидином, в 1,5-2,0 раза превышали таковые по сравнению с больными, получавшими Омез. Заживление дуоденальных язв к 4-й неделе терапии было достигнуто у 90 % больных, лечившихся Омезом, и только у 75 % пациентов, пролеченных Н₂-блокаторами гистамина.

Омез находит применение в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Еще на первом этапе изучения эффективности омепразола в исследовании ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID - associated Ulcer Treatment) была сопоставлена эффективность омепрозола и ранитидина у 541 больного НПВС-гастропатией [15]. Частота рубцевания язв и эрозий в двух группах в течение 8 недель составила 80 и 63 % соответственно. Омепразол превосходил ранитидин и по профилактической эффективности (на фоне поддерживающей терапии через 6 месяцев ремиссия наблюдалась у 72 % больных группы омепразола и 59 % больных, лечившихся ранитидином). Результаты исследования, проведенные в институте ревматологии РАМН [16], в котором оценивали эффективность АХТ и профилактики НПВС-гастропатий у больных ревматическими заболеваниями, указывают на эффективность Омеза (в дозе 40 мг/сут) в рубцевании язв ДПК и купировании их клинических проявлений. Важным выводом работы стал пункт о необходимости длительного (на весь курс лечения НПВС) приема Омеза/омепразола (в дозе 20 мг/сут) с целью эффективной профилактики рецидивов НПВС-гастропатии [16].

В настоящее время перечень ИПП весьма представителен: лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол - все эти соединения вошли в арсенал современных противоязвенных средств. Тем не менее омепразол сохраняет свои позиции на фармацевтическом рынке. Во многом это объясняется не только его достаточно высокой эффективностью, но и позитивными фармакоэкономическими показателями, особенно при применении в эрадикационных схемах терапии. По данным зарубежных исследователей [17, 18], стоимость АХТ при ЯБ или язвенноподобной диспепсии меньше таковой курса лечения традиционными противоязвенными средствами.

В статье Успенского Ю.П. и Саблина О.А. указывается еще на один важный параметр — прирост интегрального показателя качества жизни больных ЯБ, получающих Омез, по отношению к таковым, пролеченным ранитидином [12]. Авторы считают, что фармакоэкономические показатели, достигнутые при применении Омеза, "позволяют ориентировать Омез на все сегменты рынка больных ЯБ, включая и те из них, которые характеризуются низким уровнем доходов".

Еще одним важным качеством Омеза является низкая частота побочных эффектов при его применении. Со стороны системы пищеварения могут возникать: диарея или реже — запоры, боль в животе, тошнота, нарушение вкуса; со стороны других органов и систем наиболее часто отмечаются аллергические реакции в виде крапивницы, лихорадки, ангионевротического отека. Тяжелые побочные эффекты объясняются индивидуальной непереносимостью соединения. Побочные эффекты, возникающие при лечении с помощью схем тройной терапии, включающих омепразол, наблюдаются примерно у 20-30 % больных [7, 13], и, как правило, они объясняются побочными эффектами антибиотиков [20]. При этом лечение в связи с побочными эффектами отменяют достаточно редко.

В настоящей статье рассматриваются в основном возможности Омеза в лечении и профилактике только ЯБ желудка и ДПК. Однако этот препарат демонстрирует терапевтическую активность и при рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных состояниях, при купировании НПВС-гастропатий, о чем упоминалось выше. В качестве дополнительного средства он используется в лечении острого и хронического панкреатита.

Следует заметить, что помимо Омеза в капсулах (20 мг) на фармацевтическом рынке России в ближайшее время появится Омез для инфузий (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий), содержащий 40 мг омепразола в одном флаконе. Эта форма Омеза будет предназначена для лечения пептических язв, осложненных желудочно-кишечным кровотечением (препарат вводится внутривенно в дозе 80 мг 2 дня, в последующем Омез принимается внутрь по 20 мг с 3-го по 14-21-й дни). По предварительным данным, подобный курс лечения может приводить к сокращению продолжительности и интенсивности кровотечения, что уменьшает частоту оперативных вмешательств.

В заключение можно сказать, что за последнее десятилетие благодаря своим терапевтическим и фармакоэко-номическим свойствам Омез приобрел широкую популярность у гастроэнтерологов страны, он вошел в число препаратов, которым потребитель безусловно доверяет.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) при язвенной болезни. Омепразол (омез) при язве желудка и двенадцатиперстной кишки

Эффективность ингибиторов протонной помпы. Эффективность и отзывы омепразола - омеза

Длительная поддерживающая терапия ИПП очень эффективна в качестве профилактики. ИПП эффективнее антагонистов Н2-рецепторов, цизаприда или комбинации этих препаратов. Результаты недавно проведенного мета-анализа, который включал более 1200 пациентов, продемонстрировали, что через 6 месяцев поддерживающей терапии омепразолом 20 мг или 10 мг в день, около 80% и 70% пациентов, соответственно, находились в ремиссии. Эти данные отчетливо выше таковых при применении ранитидина.

Следует отметить, что исчезновение изжоги во время лечения ИПП является предиктором заживления. В связи с этим нет необходимости эндоскопического мониторинга пациентов, у которых отсутствуют симптомы, за исключением случаев, когда исходная эндоскопия показала наличие тяжелого эзофагита или предракового состояния, такого как пищевод Барретта.

В условиях оказания первичной помощи, периодическая терапия по требованию омепразолом также обеспечивает прекрасные результаты ослабления симптомов и улучшения качества жизни. В некоторых странах ИПП представлены в низких дозах для симптоматического лечения ГЭРБ (например, омепразол 10 мг или лансопразол 15 мг).

Ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора у пациентов с пептической стриктурой. В масштабном контролируемом исследовании после эндоскопической дилатации у большого числа пациентов отмечалось ослабление дисфагии и возвращение к нормальному режиму питания при применении омепразола 40 мг один раз в день по сравнению с ранитидином 150 мг два раза в день. ИПП также являются более экономически эффективными, чем антагонисты Н2-рецепторов и представляют доминирующую стратегию лечения, особенно у пациентов более старшего возраста.
Одним из осложнений ГЭРБ является пищевод Баррета.

У пациентов с пищеводом Барретта и симптомами ГЭРБ ИПП эффективно ослабляют изжогу и заживляют повреждения. Однако, даже после очень продолжительной супрессии кислоты при применении высоких доз (например, лансопразол 60 мг в течение 4 лет) нет подтверждений полной регрессии метаплазии. В некоторых случаях сообщалось о частичной регрессии кишечной метаплазии. В заключение отметим, что монотерапия ИПП не способна индуцировать клинически значимую регрессию метаплазии. Изучались эффекты фото или термального устранения метаплазии Барретта в условиях нулевой кислотности, которую добились применением высоких доз ИПП. Несмотря на обнадеживающие предварительные результаты, для того, чтобы рекомендовать этот метод к применению в ежедневной практике, необходимы дальнейшие доказательства.

ИПП очень хорошо переносятся, однако беспокойство вызывают риски, связанные с мощным долгосрочным подавлением кислотности в желудке.

Во время продолжительного антисекреторного лечения возможно возникновение избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, инфекционной диареи и нарушения всасывания витамина В12. В большинстве случаев эти побочные эффекты не имеют значимых клинических последствий.

Как уже было отмечено, ИПП определенно являются наиболее экономически эффективной медикаментозной терапией пациентов с тяжелым эзофагитом или осложнениями, такими как пептическая стриктура. Сомнительно, является ли это утверждение справедливым при лечении ГЭРБ легкой и средней степени тяжести. Должна ли применяться методика медикаментозного воздействия по убыванию (step-down) или методика медикаментозного воздействия по нарастанию (step-up), предполагающая начало лечения с менее эффективных препаратов (например, антагонистов Н2-рецепторов или цизаприда) и, таким образом, ограничивая применение ИПП у больных, рефрактерных к начальной терапии?

Данные, полученные при ретроспективном анализе базы данных и применении математических моделей, являются противоречивыми. Несмотря на то, что прямые затраты на ИПП выше, чем при применении препаратов других групп, необходимо учитывать непрямые затраты, часто имеющиеся при хронических заболеваниях, таких как ГЭРБ.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - омепразол, омез. Омепразол при изжоге (ГЭРБ)

Первым ИПП, который широко изучался при лечении рефлюкс эзофагита, был омепразол (20 и 40 мг один раз в день). Позже были разработаны лансопразол (30 мг один раз в день), пантопразол (40 мг один раз в день), рабепразол (20 мг один раз в день). Все из этих замещенных бензимидазолов взаимодействуют с желудочной Н+/К+-АТФазой, ферментом, осуществляющим финальный этап в образовании соляной кислоты в желудке. Это специфическое ингибирующее действие на «протонную помпу», представляет высокоселективный метод контроля секреции кислоты.

Замещенные бензимидазолы являются липофильными слабыми основаниями, которые абсорбируются в тонком кишечнике и достигают париетальных клеток желудка через кровяное русло. Поскольку ИПП не изменяются при физиологическом уровне рН, они могут проникать через клеточные мембраны. Однако, в кислой среде канальцев активно секретирующих париетальных клеток желудка, ИПП подвергаются воздействию рН

Сульфенамид реагирует с цистеином во внеклеточной поверхности протонной помпы и инактивирует фермент Н+/К+-АТФазу. Эта связь ковалентна и необратима in vivo. Секреция кислоты возобновляется только после синтеза нового белка Н+/К+-АТФазы. Поскольку у людей период полужизни протонной помпы составляет около 18 часов, это объясняет продолжительность антисекреторного действия ИПП.

Фармакокинетика имеющихся в наличии современных четырех ИПП отчасти сравнима с таковой других ИПП, и характеризуется коротким (около 1 часа) периодом терминального полувыведения и высокой степенью связывания с белками. Лансопразол и пантопразол имеют наилучшую биодоступность, однако доза-линейность обнаружена только для пантопразола и рабепразола. Прием пищи не влияет на биодоступность ИПП, одновременное назначение антацидов препятствует абсорбции омепразола и лансопразола. Омепрзол, лансопразол и в некоторой степени пантопразол метаболизируются системой цитохрома Р450 и неактивные метаболиты экскретируются с мочой. Однако, при печеночной или почечной недостаточности не всегда необходима коррекция дозы.
Последние представители ИПП (пантопразол и рабепразол) практически не взаимодействуют с другими лекарственными средствами.

Ингибирующее действие ИПП на секрецию кислоты было установлено во многих исследованиях. Однако, в отличие от того, что происходит с антагонистами Н2-рецепторов, часто наблюдается ночной рецидив, период, во время которого уровень рН в желудке находится ниже 4.

ИПП вызывают мало побочных эффектов. Изредка возникают головная боль, диарея, тошнота и рвота, сыпь и сухость во рту.

ИПП проникают в грудное молоко, поэтому их назначение необходимо избегать при лактации. Исследования применения ИПП у беременных не проводились. ИПП противопоказаны при довышенной чувствительности к этим препаратам.

Мета-анализ 43 терапевтических исследований, проведенных у пациентов с эзофагитом средней и тяжелой степени тяжести, подтвердил четкие преимущества ИПП над антагонистами Н2-рецепторов, что ранее сообщалось в многочисленных хорошо спланированных отдельных контролируемых исследованиях. Количество успешно пролеченных пациентов практически удвоилось, а скорость заживления и ослабления симптомов увеличивалась приблизительно в два раза, по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов.

Преимущества ИПП очевидны, не только в тяжелых случаях или у больных, рефрактерных к лечению антагонистами Н2-рецепторов, но также у пациентов с эзофагитом легкой степени тяжести и эндоскопическинегативных пациентов. Качество жизни возвратилось к норме через 4-6 недель терапии ИПП. Несмотря на то, что были проведены лишь несколько исследований, омепразол (20 мг или 10 мг в день) обеспечивает достижение лучших результатов, чем терапия цизапридом (10 мг четыре раза в день).

Протонная помпа, также называемая Н+,К+-АТФ-азой, обнаружена только в секреторной мембране париетальных клеток. Секреция соляной кислоты париетальными клетками, в конечном счете, зависит протонной помпы. После активации париетальных клеток независимо от типа или пути раздражителя, Н+, К+-АТФ-аза перемещается на плазматическую мембрану секреторного канальца париетальных клеток. Внеклеточная часть протонной помпы подвергается воздействию ионов калия и, в связи с сопутствующим увеличением проницаемости мембраны к калию, париетальные клетки способны се-кретировать кислоту.

ИПП ингибируют активность Н+, К+-АТФ-азы. ИПП дозозависимо контролируют секрецию кислоты желудком и с большей антисекреторной активностью, чем антагонисты Н2-рецепторов. Результаты мета-анализа показали тесную корреляцию между снижением внутрижелудочной кислотности и заживлением язвы. Подавление ночной кислотности является одним из важнейших факторов заживления язвы двенадцатиперстной кишки.

Результаты исследований, проведенных Korstanje А. и соавт. показали, что заживление происходит практически у всех пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки в течение 4 недель при условии поддерживания уровня рН в желудке выше 3 в течение 18 часов ежедневно. Все известные антагонисты Н2-рецепторов (например, циметидин, ранити-дин, фамотидин, низатидин и роксатидин) при применении в стандартных дозах способны заживлять язвы двенадцатиперстной кишки в той же степени. Частота полного заживления язвы через 2, 4 и 8 недель лечения в среднем составляет 50%, 80% и 90%, соответственно.

Рефрактерные язвы двенадцатиперстной кишки (не зажившие через 3 месяца или более на фоне терапии стандартными дозами антагонистов Н2-рецепторов) наблюдаются у около 5% пациентов. Причина рефрактерности обнаруживается редко. Повышенная секреция кислоты (синдром Золлингера-Эллисона) диагностируется редко и не может быть причиной всех язв, рефрактерных к лечению. Лишь у небольшого числа пациентов на фоне лечения высокими дозами антагонистов Н2-рецепторов отмечалось недостаточное снижение кислотности. Изредка причинами рефрактерности был прием аспирина или НПВС, иногда тайно от врача. Рефрактерные язвы двенадцатиперстной кишки, как правило, заживают после удвоения дозы антагонистов Н2-рецепторов или, что эффективнее, после перевода пациентов на более мощное подавление кислотности с помощью ИПП.

По сравнению с язвой двенадцатиперстной кишки, заживление язвы желудка меньше связано со снижением кислотности. Все антагонисты Н2-рецепторов одинаково эффективны в заживлении язв желудка. При этом частота заживления составляет 60%, 75% и 90% через 4, 6 и 8 недель, соответственно. По результам биопсии всех язв желудка показавших полное заживление, (Tummala S. и соавт.) оказалось, что 2-5% язв, которые эндоскопически имели вид доброкачественных, были в действительности злокачественными.

Рефрактерные язвы желудка, если они не злокачественные, часто возникают в результате приема аспирина или НПВС. Заживить такие язвы способны удвоенные дозы антагонистов Н2-рецепторов или ИПП, хотя часто необходимо более продолжительное лечение.

Частота заживления язвы двенадцатиперстной кишки через 2,4 и 8 недель при применении стандартных доз ИПП в среднем составляет 75%, 95% и 100%. Несмотря на эффективность ИПП в лечении язв двенадцатиперстной кишки, рецидив язвы сопоставим с таковым после краткосрочной терапии антагонистами Н2-рецепторов в 30-75% случаях в течение 6 месяцев24. Преимущества ИПП над антагонистами Н2-рецепторов были подтверждены во многих сравнительных исследованиях. Частота заживления язвы желудка через 4 и 8 недель терапии ИПП в среднем составляет 85% и 98%, соответственно.

- Вернуться в оглавление раздела "Профилактика заболеваний"

Читайте также: