Иммуномодуляторы в лечении внутриглазной инфекции. Повышение иммунитета при эндофтальмите

Обновлено: 14.05.2024

Для цитирования: Суров А.В., Лебедев О.И., Молчанова Е.В. Новые иммуномодуляторы в терапии увеитов, ассоциированных с герпес–вирусами. Клиническая офтальмология. 2009;10(1):2.

New immunomodulators in treatment of uveitis associated with Herpes viruses

A.V. Surov, O.I. Lebedev, E.V. Molchanova

Omsk State Medical Academy of Roszdrav

Purpose: to evaluate the influence of interferon inductor Kagocel on the clinical course of isolated anterior and posterior herpetic uveitis.
Materials and methods: 68 patients at age from 18 to 50 years old with recurrent herpetic uveitis and keratouveitis were examined. All patients were divided into 2 groups. First group consisted of 20 patients which received topical treatment combined with acyclovir in tablets by 0.2 grams 5 times per day during 5 days. In the second group of 48 patients topical treatment was prescribed in combination with acyclovir and kagocel (2 tablets 3 times per day during 5 days). Clinical examination included ophthalmologic and clinical and laboratory assessment.
Results and conclusion: In both groups there was decrease of clinical symptoms and increase of visual acuity. Kagocel in combination with acyclovir usage contributes to improvement of the course of the disease and decreases frequency of disease recurrence.

Как известно, активация вируса простого герпеса (ВПГ) у здоровых вирусоносителей возможна в условиях вторичного иммунодефицита и проявляется в виде рецидивов ранее перенесенного заболевания, вызванного данным вирусом. Для терапии герпетических заболеваний (в том числе заболеваний глаз) были предложены многочисленные препараты этиотропного и иммунокорригирующего действия, которые составляют около 80% всех существующих антивирусных препаратов.
Одной из наиболее перспективных групп препаратов, обладающих высокой лечебной эффективностью в отношении герпетической инфекции, является группа препаратов, обладающих интерферон–индуцирующей активностью – индукторы интерферона. При использовании индукторов интерферона образуется присущий данному организму и, следовательно, обладающий оптимальной биологической активностью, интерферон. Продуцируемый эндогенный интерферон обладает прямым противовирусным действием, а также оказывает стимулирующее воздействие на различные механизмы иммунного ответа.
Комплексная терапия герпетических инфекций с применением новых отечественных интерферонов, обладающих этиотропным и иммуномодифицирующим действием, и современных антигерпетических лекарственных средств значительно улучшает результаты лечения этих инфекционных заболеваний и оказывает выраженное противорецидивное действие.
Настоящим исследованием изучено влияние отечественного индуктора интерферона растительного происхождения – Кагоцел (ЗАО «Ниармедик Плюс», Россия) на клиническое течение изолированных передних и задних увеитов герпетической этиологии.
Кагоцел относится к классу полифенолов – соединений, отличающихся сравнительной простотой строения и, что особенно важно для клинического применения, отсутствием антигенной активности. Препарат представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы – естественного метаболита живого организма и низкомолекулярного полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника. Содержание госсипола в составе препарата кагоцел составляет не более 3%.
Обследовано 68 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 50 лет с первичным эпизодом и рецидивами изолированных передних и задних увеитов (n=38) и кератитов (кератоувеитов) (n=30) герпетической этиологии, установленной методами реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с исследованием соскоба конъюнктивы, а также методом иммуноблотинга (Westernblot) с исследованием сыворотки крови (табл. 1).
При обследовании учитывались данные анамнеза: наличие общесоматических клинических проявлений герпетической инфекции, сопутствующие заболевания, сроки начала общего заболевания и начала увеита, количество рецидивов, проводимое ранее лечение. Обязательное обследование включало общие анализы крови и мочи, реакцию Вассермана (RW) и микрореакцию, реакцию Райта–Хеддельсона на бруцеллез, ревмотесты. Дополнительно пациенты консультировались смежными специалистами: стоматологом, оториноларингологом, терапевтом, невропатологом, фтизиатром с целью исключения сопутствующей патологии.
Все пациенты (n=68) получали курс местного лечения воспалительных заболеваний глаз в условиях стационара. Лечение кератитов и кератоувеитов включало кератопластическое (актовегин–гель, солкосерил, рибофлавин), субконъюнктивально – мидриатики (атропин 1%), местные индукторы интерферона (полудан). При кератоувеитах дополнительно – инъекции глюкокортикостероидов (дексаметазон 0,1%) субконъюнктивально через день.
Местная терапия увеитов заключалась в инъекциях (при передних увеитах – субконъюнктивальные, задних увеитах – парабульбарные) и инстилляциях мидриатиков (атропин), глюкокортикостероидов (дексаметазон, дикло–Ф), ингибиторов перекисного окисления липидов (эмоксипин), местных индукторов интерферона (полудан).
В комплексной терапии использовали физиотерапевтическое лечение (магнитофорез с полуданом), электрофорез с «4» (атропин, адреналин, новокаин, хлористый кальций) №10, инъекции аскорбиновой кислоты 5% – 2 мл внутримышечно.
В ходе клинического изучения эффективности кагоцела пациенты (n=68) были разделены на две группы. 1–ю группу составили 20 человек (12 женщин и 8 мужчин), в которую вошли 10 пациентов с изолированным передним либо задним увеитом. Данная группа больных получала местную терапию в сочетании с ацикловиром («Акрихин», Россия; «Glaxo Wellcome», Великобритания) по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней.
Во 2–ю группу включили 48 больных (21 женщин и 27 мужчин), из которых 28 человек были с изолированным передним либо задним увеитом. Пациенты 2–й группы получали местную терапию и комбинированную терапию (ацикловир+кагоцел). Кагоцел назначали по 2 таблетки 3 раза в день (в 9.00, 14.00 и 20.00 ч) внутрь в течение 5 дней. Курсовая доза препарата составляла 30 таблеток. Эффективность применения кагоцела оценивали на основании клинико–лабораторных показателей.
Методика применения ацикловира и кагоцела в группах представлена в таблице 2.
На фоне местной и общей терапии у пациентов обеих групп наблюдалось уменьшение (исчезновение) клинических признаков заболевания. Отмечалось повышение остроты зрения, приближающейся к исходной (с коррекцией). Частота местных клинических проявлений у пациентов 1–й и 2–й групп в зависимости от получаемой схемы лечения представлена в таблице 3.
При сравнении местных клинических проявлений между пациентами двух групп установлены недостоверные различия по таким симптомам, как смешанная инъекция (p=0,38), наличие преципитатов и отека эндотелия (p=0,16) и задних синехий (p=0,4). По остальным признакам (экссудация в стекловидное тело, макулярный отек) установлены достоверные различия (p <0,05).
Таким образом, местные клинические проявления, характеризующие признаки воспаления глаза, у пациентов 2–й группы уменьшались быстрее, чем у пациентов 1–й группы.
При исследовании лабораторных показателей иммунного статуса в первой группе достоверных изменений не получено (р>0,05). Изменения лабораторных показателей во второй группе представлены в таблице 4.
На фоне терапии кагоцелом при исследовании показателей интерферонового статуса до и после лечения (через 30 дней) отмечалось достоверное увеличение концентрации интерферонов в крови (при вероятности безошибочного прогноза (Р) 99,9%). При исследовании показателей клеточного и гуморального иммунитета достоверная разница отмечалось при изменении иммуноглобулинов G, CD–3 и ЦИК по Дижону. Достоверных изменений иммуноглобулинов А, М и CD–4 при этом не отмечалось.
Пациенты обеих групп оставались под клинико–лабораторным наблюдением в течение последующих 6 месяцев, в том числе с повторными рецидивами заболевания. По итогам прошедших 6 месяцев была установлена частота рецидивов и длительность рецидивов, возникавших повторно в обеих группах. Результаты исследования представлены в таблице 5.
Достоверные изменения по частоте рецидивов произошли у пациентов 2–й группы. Количество рецидивов в этой группе снизилось в 1,8 раза.
Выводы
1. Выявлены иммунологические изменения в крови при изолированных передних и задних увеитах герпесвирусной этиологии, требующие комплексного лечения с подключением иммуномодулирующей терапии.
2. Индуктор интерферона «Кагоцел» положительно влияет на клиническое течение увеита ВПГ–этиологии, значительно улучшает интерфероновую активность, а также нормализует показатели клеточного и гуморального иммунитета крови при увеитах герпетической этиологии в комплексной терапии заболевания.
3. Кагоцел в сочетании с ацикловиром в сравнении с монотерапией ацикловиром, обладая разнонаправленным действием, имеют большее положительное влияние на клиническое течение увеита, способствуют уменьшению длительности и что наиболее важно – количества рецидивов заболевания.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Иммуномодуляторы в лечении внутриглазной инфекции. Повышение иммунитета при эндофтальмите

Местная иммунокоррекция при эндофтальмите. Повышение местного иммунитета при внутриглазной инфекции

Одним из перспективных направлений иммунотерапии является разработка методов локальной иммунокоррекции. С целью повышения местного клеточного иммунитета ряд авторов предлагает использовать препараты интерферона и интерфероногенов. А. Н. Наместников отмечает, что при сочетании антибиотиков с интерфероном ему удалось купировать воспалительный процесс у всех 22 больных с травматическим эндофтальмитом, причем в 50% случаев получено зрение от 0,01 до 0,1-0,2.

Такой высокий положительный результат в лечении раневой инфекции автор объясняет антибактериальным и иммуномодулирующим действием интерферона. Ю. Е. Горячев и И. Г. Щекотова сообщают о хороших результатах при использовании в лечении гнойного иридоциклита и эндофтальмита лейкинферона — препарата человеческого лейкоцитарного интерферона. Лейкинферон обладает выраженным антибактериальным действием.

Лейкинферон вводили под конъюнктиву в дозе 2500 ME 2-3 раза в день; кроме того, в 3 случаях в переднюю камеру и в 16 — интравитреально в дозе 1500 ME в 0,3 мл изотонического раствора с частичной заменой гнойно-инфильтрированного стекловидного тела. Сочетали с подконъюнктивальным и интраваскулярным введением гентамицина, а также фибринолизина и дексазона.

Нами разработан метод лечения проникающих ранений с использованием аутолимфотерапии (Гундорова Р. А. и соавт.). При этом в травмированный глаз инсталлируют препарат, включающий комплекс аутологичных цитокинов, полученных из периферической крови по методике, разработанной Л. В. Банковской и Л. В. Ковальчук. Представляется перспективным включение этого метода в комплекс терапии внутриглазной раневой инфекции.

Эффективность описанного комплексного лечения тем выше, чем раньше оно начато. При диффузном и смешанном эндофтальмите III-IV стадии даже сочетание этой терапии с повторными витрэктомиями, многократным интравитреальным введением антибиотика и наложением дренажа не всегда обеспечивает купирование процесса. В редких случаях развивается гнойное расплавление оболочек, процесс переходит в панофтальмит. При этом единственным выходом является своевременная энуклеация, преследующая целью предотвращение генерализации инфекционного процесса и развития гнойного менингита.

Чаще при поздно начатом лечении отмечается постепенное снижение интенсивности воспалительного процесса, сопровождающееся выраженной внутриглазной пролиферацией, формированием фиброза стекловидного тела, отслойкой сосудистой и сетчатых оболочек глаза и развитием субатрофии глазного яблока.
Применение комплексной терапии позволяло П. И. Лебехову в свое время увеличить количество сохраненных при эндофтальмите глаз с 21,7 до 71%. При этом остроту зрения выше 0,2 удалось сохранить лишь у 19,4% больных.

Современная комплексная терапия позволяет значительно оптимизировать эти результаты.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Как уже отмечалось, среди различных причин, способствующих развитию внутриглазной раневой инфекции, немаловажное значение имеет иммунологическая недостаточность, так как при синдроме недостаточности антителообразования преобладает действие бактериального фактора. При атом и лечении гнойного воспаления до настоящего времени основное место занимают антибиотики. Назначение их с учетом применения современных методов введения действительно очень часто способствует прекращению распространения гнойного процесса, позволяет сохранить зрение в поврежденном глазу. Однако, несмотря на положительные результаты применения антибиотиков, следует учитывать их отрицательное воздействие па защитные силы организма.

К настоящему времени накопилось много фактов, свидетельствующих об угнетающем действии антибиотиков на иммунные процессы в организме. Действие антибактериальных препаратов на лимфатическую ткань и иммунокомпетентные клетки реализуется через центральное (нервно-гуморальное), периферическое (система кооперирующих иммуноцитов лимфоидной ткани — Т- и В-лимфоцитов) и молекулярное (антимутационная система ферментов) звено в системе иммунологического гомеостаза. Под влиянием антибиотиков в лимфоидной ткани происходит нарушение тех клеточных трансформаций, в результате которых образуются клетки-эффекторы гуморального и клеточного иммунитета.

Установлено, что действие антибиотика при этом может проявляться как в изменении количественного состава лимфоидных клеток, так и в нарушении их функциональной активности. Об угнетении первичного иммунного ответа при применении рифамицина в эксперименте сообщают С. М. Фридман и А. И. Плаксин. По наблюдению ряда авторов (Banck, Forsgren, Bellahsent, Forsgren, Gillissen), образование антител иммупологически активными клетками лимфатических узлов и селезенки подавляется под влиянием левомицетипа и аминогликозидов.

Эти авторы наблюдали снижение количества Т- и В-лимфоцитов в крови, тимусе и в селезенке у экспериментальных животных под воздействием пенициллина, цефалотина и аминогликозидов. Выявленные изменения в иммунитете в результате воздействия антибиотиков авторы связывают с нарушением функций мембраны лимфоцитов, что ведет к нарушению процессов метаболизма в клетках.

Таким образом, антибиотикотерапия, проводимая больным с прободными ранениями глазного яблока, способствует углублению иммунодефицитного состояния, которое характерно для данной категории больных. Следовательно, при проведении патогенетически ориентированной терапии больных с внутриглазной инфекцией следует включать не только антибактериальные препараты, по и средства, направленные на восстановление нарушенных механизмов защиты организма. При этом важно учитывать, что нарушения защитных механизмов могут касаться определенных субпопуляций лимфоцитов или иметь смешанный характер.

Поэтому иммунотерапия должна быть направлена на коррекцию или восполнение дефицита определенного звена иммунной защиты. Поиски в этом направлении привели к появлению новой группы искусственно синтезированных препаратов — иммуномодуляторов.

А. И. Шиг, исследуя механизмы естественного и приобретенного иммунитета у здоровых людей и у больных в процессе заболевания, приходит к выводу, что при низких показателях Т- и В-лимфоцитов целесообразно лечение начинать с производных пиримидина и пурина (например, метилурацила), которые стимулируют лейко- и эритропоэз. Затем, доведя Т- и В-лимфоциты до нормальных показателей, можно переходить к активной иммунизации, например введению стафилококкового анатоксина.

О повышении неспецифической противомикробной устойчивости при применении нуклеината натрия сообщает В. М. Земсков. Т. И. Мурозян и соавт. считают, что включение иммунологически активных препаратов в комплексное лечение больных с ожогами приводит к снижению процента гнойных осложнений, улучшает результаты лечения в целом.

Ю. Ф. Исаков и соавт. сообщают об усиленной пролиферации Т- и В-лимфоцитов, об увеличении относительного и особенно абсолютного количества лимфоцитов при включении в комплекс лечебных мероприятий декариса, Т-активииа и других иммуномодуляторов при лечении гнойно-септических заболеваний у детей. О положительном влиянии левамизола (декариса) на Т-систему сообщает и целый ряд других исследователей.

Противовоспалительная терапия при эндофтальмите (внутриглазной инфекции)

Лечение внутриглазного инфекционного воспалительного процесса должно проводиться комплексно. Основным звеном его является антибактериальное лечение, направленное на непосредственного возбудителя заболевания. Кроме того, исходя из особенностей патогенеза внутриглазной раненой инфекции, в комплекс ее лечения должны быть включены мероприятия, обеспечивающие удаление некротизированных тканей и дренирование полости глаза при развившейся внутриглазной инфекции; воздействие на патогенетические звенья воспалительной реакции; коррекция иммунных нарушений.

В комплексное лечение внутриглазного инфекционного процесса обязательно включают кортикостероиды. Эти препараты угнетают воспалительную реакцию. Применять их рекомендуют осторожно и обязательно в сочетании с антибактериальными препаратами. Клинический опыт показал, что применение кортикостероидов значительно облегчает течение травматического гнойного иридоциклита и эндофтальмита (Бирич Т. В., Шлопак Т. В., Segal). С целью купирования воспалительного процесса кортикостероидные препараты назначают как местно, так и системно. Их назначают с первого дня в виде глазных капель, содержащих кортикостероиды (гидрокортизон, дексамстазон и др.).

П. И. Лебехов рекомендует ежедневные внутримышечные инъекции гидрокортизона или прием преднизолона внутрь (по схеме). В настоящее время в лечении внутриглазной раневой инфекции, особенно на ранних стадиях, обязательным является использование локальных инъекций кортикостероидных препаратов. Наиболее распространенным является дексазон, назначаемый в инъекциях субконъюнктивально, парабульбарно или рстробульбарио 2 раза в день, а также внутривенно (в тяжелых случаях).

Л. Н. Тарасова и соавт. рекомендуют включать в комплексное лечение внутривенное капельное введение преднизолона с гемодезом, что оказывает одновременно противовоспалительное и дезинтоксикационное действие.
В. И. Кобзева и соавт. рекомендует внутриглазное введение гидрокортизона при лечении инфицированных травм глаза с разрушенным хрусталиком. Авторы вводили гидрокортизон при хирургических вмешательствах по поводу инфекционного процесса: парацентезе роговицы, ленсвитрэктомии. Использована серийно выпускаемая 2,5% суспензия гидрокортизона ацетата. При этом в переднюю камеру глаза рекомендуется вводить 0,1-0,2 мл эмульсии гидрокортизона, интравитреально через зрачок — 0,2-0,3 мл. Авторы подчеркивают, что гидрокортизон должен вводиться в полость глаза одновременно с антибиотиками. Дексаметазон они считают менее удачным препаратом для внутриокулярного введения при внутриглазной инфекции, так как именно лекарственная форма в виде суспензии обеспечивает пролонгированное действие препарата, оседая на пропитанных гноем внутриглазных структурах.

В ближайшие 3-6 дней после введения гидрокортизона в переднюю камеру авторы отмечали просветление роговицы, «подтаивание» экссудата, заиустевание сосудов в радужной оболочке. В стекловидном теле взвесь гидрокортизона фиксировалась на волокнах экссудата и бесследно рассасывалась в течение 2 нед. Авторы отмечают, что при неэффективности обычного антибактериального лечения, включая повторные парацентезы и витрзктомии, именно иитраокулярное введение гидрокортизона способно обеспечить купирование воспалительного процесса в глазу. Указанное лечение проводят в дополнение к интенсивной антибактериальной терапии.
Из нестероидных противовоспалительных препаратов в последние годы получил распространение наклоф (диклофенак натрия), ингибирующий синтез простагландинов. Его назначают в виде глазных капель 3-6 раз в день.

А. И. Еременко и соавт. рекомендуют на фоне антибиотикотерапии использовать гордокс и контрикал, которые, являясь поливалентными ингибиторами протеаз, обладают выраженным противовоспалительным действием. Они способствуют активации лизосомального аппарата, что ведет к очищению клетки от некротизированных фрагментов и токсических веществ. Рекомендуют нарабульбарные инъекции гордокса по 0,5 мл в комбинации с гентамицином 2 раза в сутки. На фоне такого лечения у 77,1% больных отмечено значительное улучшение. По нашему опыту, сочетание ретробульбарных инъекций указанных препаратов с внутривенным введением контрикала в комбинации с массивной антибактериальной терапией обеспечивает оптимальный терапевтический эффект.

Э. Г. Щербакова и Л. К. Мошетова, И. Ф. Борисенко и соавт. рекомендуют включение лизоцима в комплексную терапию гнойно-воспалительных заболеваний глаз. Препарат обладает уникальным спектром биологического действия: антибактериальным действием и его синергизмом со многими антибиотиками, иммуномодулирующим, противовоспалительным, способствует проникновению антибиотиков в клетки и ткани воспалительного очага и в лимфатическую систему, стимулирует репаративные процессы в тканях, стимулирует противоинфекционную и антитоксическую резистентность организма. Авторы использовали сочетание клафорана и лизоцима.

Ряд авторов предлагает воздействовать на гнойный экссудат, применяя следующие препараты: ДНК по 2 мг/мл в виде парабульбарных инъекций (Гладка Л. С, Гигина И. Ф.); фибринолизин по 700 ЕД (Логай И. М.); гор-докс (Вит В. В., Родин С. С. — интраокулярно; Пучковская Н. А. и соавт., Пятышина О.В.).

Наряду с вышеперечисленными методами, ряд авторов сообщает о хороших результатах при усилении комплексной терапии различными физиотерапевтическими процедурами: электрофорез, магнитофорез, сонофорез с использованием антибиотиков и кортикостсроидов.

Комбинации иммуномодуляторов при эндофтальмите

Повышение антибактериальной активности антибиотиков при сочетанном применении их с иммуномодуляторами в общей хирургии наблюдала Н. В. Ефимова и соавт.. По мнению авторов, при депрессии нейтрофилов комбинированное применение иммуномодулятора продигиозана и антибиотика гентамицина способствует повышению антимикробной активности данного антибактериального препарата.

Сравнивая сочетанное применение иммуномодуляторов с антибиотиками, Д. Н.Лазарева приходит к выводу, что иродигиозан больше, чем пиримидин, повышает активность антибиотиков при лечении стафилококковой инфекции. К таким же выводам приходят С. М. Навашин и О. С. Трескина, которые экспериментальным путем установили, что наиболее активным стимулятором антиинфекционной резистентности является продигиозан. Левамизол действует слабее. Наименее всего выражен иммунный ответ у лабораторных животных при назначении им комбинации метилурацила с антибиотиком.

В отдельных работах указывается на применение комбинации иммуномодуляторов: сочетание продигиозана с. мети* лурацилом, продигиозана с нуклеииатом натрия, нуклеината натрия с левомизолом. При этом наблюдается потенцирование их иммуностимулирующего действия, нормализация Т-лимфоцитов в периферической крови.

В последнее время наиболее перспективным является использование гормонов тимуса, которые, в зависимости от источника получения и биохимических характеристик, имеют разные названия: тимозин, тимопоэтин, тималин, Т-активин. Все эти препараты ускоряют созревание Т-лимфоцитов и в значительной степени восстанавливают иммунный гомеостаз, увеличивают количество Т-лимфоцитов, нормализуют их функцию, повышают устойчивость организма к инфекциям.

Д. Н. Лазарева и Е. И. Алехин на основании проведенных исследований, представленных в монографии «Стимуляторы иммунитета», приходят к выводу, что данные иммуномодуляторы следует рассматривать не как вспомогательные средства, а как существенно важные в системе профилактики и терапии инфекционных поражений. Положительный клинический эффект при лечении гнойных осложнений у хирургических больных, восстановление показателей Т-звепа иммунной системы в результате применения Т-активина отмечает В. Я. Арион.
В офтальмологии препараты тимуса в качестве иммуномодуляторов применяют при лечении офтальмогерпеса, ожогов глаз, диабетической ретинопатии, эндогенных увеитов.

Л. Е. Федорищевой исследована эффективность иммуномодуляторов Т-активина и тималина у 25 больных с прободными ранениями глазного яблока. Установлено, что нормализующий эффект на показатели клеточного иммунитета, положительная динамика раневого процесса в глазу наблюдались только у пострадавших, имевших при первичном обследовании высокий порог чувствительности к применяемому иммуномодулятору на фоне вторичной иммунной недостаточности.

Если же у больных до лечения определялись нормальные или близкие к норме показатели естественной защиты и высокий порог чувствительности к назначаемому иммуномодулятору, то их применение не оказывало существенного влияния на показатели Т-системы иммунитета и на клиническое развитие раневого процесса в поврежденном глазу. На основании полученных результатов автор рекомендует раннее назначение иммуномодулятора у больных с признаками внутриглазной раневой инфекции с учетом исходного состояния Т-системы иммунитета и индивидуального порога чувствительности к применяемому препарату.

При такой тактике улучшение показателей естественной защиты способствует более благоприятному исходу: наблюдается более активное рассасывание гипопиопа, крови в стекловидном теле, в передней камере, уменьшение сроков инфильтрации в области раны.

Читайте также: