Генетика болезни Альцгеймера. Особенности наследования

Обновлено: 23.04.2024

Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость болезни Альцгеймера. Приблизительно 10% лиц старше 70 лет имеет деменцию, и почти половина из их страдают болезнью Альцгеймера (AD, MIM №04300). Болезнь Альцгеймера — панэтническая, генетически разнородная болезнь; менее 5% больных имеют семейную форму болезни с ранним началом 15-25% имеют семейную форму с поздним началом и у 75% — спорадическая форма болезни.

Приблизительно у 10% семейные формы имеют аутосомно-доминантный тип наследования проявлений болезни Альцгеймера; у остальных — многофакторное наследование.

Последние исследования показывают, что при болезни Альцгеймера происходят дефекты метаболизма бета-АРР, вызывающие дисфункцию и гибель нейронов. В соответствии с этой гипотезой мутации, связываемые с аутосомно-доминантной формой болезни Альцгеймера с ранним началом, повреждают ген АРР, ген пресенилин 1 (PSEN1) и ген пресенилин 2 (PSEN2).

Распространение мутаций в этих генах высоковариабельно, в зависимости от критериев включения в анализ; 20-70% больных с ранней аутосомно-доминантной формой болезни Альцгеймера имеют мутации в PSEN1, от 1-2% — в АРР и менее 5% - в PSEN2.

Менделирующие причины поздней формы болезни Альцгеймера неизвестны; тем не менее, как семейная, так и спорадическая форма болезни Альцгеймера с поздним началом сильно сцеплена с аллелем e4 в гене АРОЕ. Частота аллеля e4 составляет от 12 до 15% у здоровых членов контрольной группы по сравнению с 35% среди всех пациентов с болезнью Альцгеймера и 45% среди пациентов с деменцией в семейном анамнезе.

Патогенез болезни Альцгеймера

bАРР подвергается расщеплению эндопротеазами, производя пептиды с нейротрофическим и нейропротективным действием. Расщепление bAPP в пределах эндосомально-лизосомного компартмента создает карбоксил-терминальный пептид из 40 аминокислот (Аb40); функция пептида Аb40 неизвестна.

В отличие от этого, расщепление bАРР в пределах эндоплазматического ретикулума или аппарата Гольджи приводит к образованию карбоксил-терминального пептида длиной из 42 или 43 аминокислот (Аb42/43). Аb42/43 легко образует агрегаты, in vitro показана его нейротоксичность, возможно, она есть и in vivo.

Пациенты с болезнью Альцгеймера имеют значимое увеличение числа агрегатов Аb42/43 в мозге. Мутации в АРР, PSEN1 и PSEN2 увеличивают относительное или абсолютное производство Аb42/43. Около 1% всех случаев болезни Альцгеймера происходит у пациентов с синдромом Дауна, имеющим избыточную экспрессию АРР (ген АРР находится в хромосоме 21) и, таким образом, пептида Аb42/43. Роль аллеля e4 гена АРОЕ очевидна, но механизм его участия неизвестен.

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание ЦНС, особенно повреждающее холинергические нейроны гиппокампа, ассоциативные области новой коры и другие лимбические структуры. Нейропатологические изменения включают атрофию коры мозга, внеклеточные невритические бляшки, внутринейрональное спутывание нейрофибрилл и накопление амилоида в стенках церебральных артерий.

Невритические бляшки содержат много различных белков, включая Аb42/43 и АроЕ. Спутанность нейрофибрилл формируется преимущественно за счет гиперфосфорилированного белка т; белок х помогает поддерживать целостность нейронов, аксональный транспорт и полярность, обеспечивая сборку и устойчивость микрофибрилл.

Фенотип и развитие болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессивной утратой познавательных функций, включая кратковременную память, абстрактную аргументацию, концентрацию, речь, визуальное восприятие и визуально-пространственную функцию. Начинаясь с небольших нарушений памяти, болезнь Альцгеймера часто первоначально напоминает доброкачественную «забывчивость».

Некоторые пациенты осознают свои познавательные проблемы и становятся расстроенными и озабоченными, другие часто ничего не подозревают. В конечном счете, больные не в состоянии работать и нуждаются в постоянном внешнем контроле. При этом социальный этикет и поверхностный разговор часто удивительно хорошо сохраняются.

В конце болезни у большинства пораженных развиваются ригидность, мутизм, неуправляемость, они становятся лежачими больными. Другие симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера, включают ажитированное поведение, социальную отчужденность, галлюцинации, судороги, миоклонус и паркинсоноподобную симптоматику. Смерть обычно происходит вследствие нарушения питания, инфекций или патологии сердца.

Помимо возраста начала, ранняя и поздняя формы болезни Альцгеймера клинически неразличимы. Мутации в PSEN1 вызывают полностью пенетрантную и обычно быстропрогрессирующую болезнь, со средним возрастом начала в 45 лет. Мутации в АРР также полностью пенетрантны, вызывают болезнь Альцгеймера, протекающую подобно поздней форме; возраст начала колеблется от 40 до 60 лет.

Мутации в PSEN2 могут быть не полностью пенетрантны и обычно приводят к медленно прогрессирующей болезни с началом в 40-75 лет. В отличие от ранней формы, поздняя форма болезни Альцгеймера развивается в возрасте после 60-65 лет; длительность болезни обычно от 8 до 10 лет, хотя диапазон колеблется от 2 до 25 лет.

Как для поздней, так и для вызванной мутациями в АРР болезни Альцгеймера, аллель e4 гена АРОЕ выступает дозозависимым модификатором возраста начала; т.е. возраст начала болезни изменяется обратно пропорционально количеству копий аллеля e4.

Особенности фенотипических проявлений болезни Альцгеймера:
• Возраст начала: вторая половина жизни
• Деменция
• бета-амилоидные бляшки
• Спутанность нейрофибрилл
• Амилоидная ангиопатия

Лечение болезни Альцгеймера

За исключением больных в семьях, передающих мутации, связанные с болезнью Альцгеймера, у больных с деменцией окончательный диагноз болезни Альцгеймера можно установить только на вскрытии; тем не менее при строгом соблюдении диагностических критериев клиническое подозрение на болезнь Альцгеймера подтверждается при неврологическом обследовании в 80-90% случаев. Точность клинического подозрения возрастает до 97%, если пациент гомозиготен по аллелю ?4 гена АРОЕ.

Поскольку никакого эффективного лечения при болезни Альцгеймера не существует, терапия нацелена на симптоматическую помощь в улучшении поведенческих и неврологических проблем. Приблизительно 10-20% больных имеют незначительное замедление познавательного спада, если в начале болезни получают лечение препаратами, увеличивающими холинергическую активность.

Риск наследования болезни Альцгеймера

Наиболее важные факторы риска болезни Альцгеймера — старческий возраст, наличие заболевания в семейном анамнезе, женский пол и синдром Дауна. В западных популяциях эмпирический риск развития болезни Альцгеймера в течение всей жизни составляет 5%. Если у пациента есть родственник первой степени родства с болезнью Альцгеймера, развившейся после 65 лет, его риск заболеть болезнью Альцгеймера возрастает в 3-6 раз.

Если у пациента имеется сибс (брат или сестра) с болезнью Альцгеймера, развившейся до 70 лет, и больной родитель, риск повышается в 7-9 раз. Как диагностический тест предрасположенности у лиц, нуждающихся в оценке признаков и симптомов, напоминающих деменцию, может быть использовано тестирование гена АРОЕ, однако его не следует применять для прогностического обследования у бессимптомных людей.

Пациенты с синдромом Дауна имеют повышенный риск болезни Альцгеймера. После 40 лет почти у всех у них обнаруживают нейропатологические признаки болезни Альцгеймера, и приблизительно 50% снижение познавательных функций.

Для семей, передающих аутосомно-доминантную форму болезни Альцгеймера, каждый член семьи имеет 50% риск унаследовать мутацию, вызывающую болезнь. За исключением некоторых мутаций гена PSEN2, генетическое консультирование облегчают полная пенетрантность и сравнительно одинаковый возраст начала в пределах семьи. К настоящему времени доступно клиническое тестирование ДНК для генов АРР, PSEN1 и PSEN2; такое ДНК-исследование можно предлагать только в контексте генетического консультирования.

Пример болезни Альцгеймера. Л.В. — пожилая женщина с деменцией. За восемь лет до смерти она и ее семья обратили внимание на снижение у Л.В. краткосрочной памяти. Первоначально они приписывали эту забывчивость «старости»; тем не менее ее когнитивные способности продолжали прогрессивно снижаться, что нарушило способность водить машину, делать покупки, присматривать за собой.

У больной не было признаков, напоминающих болезнь щитовидной железы, недостаточность витаминов, опухоли мозга, лекарственной интоксикации, хронической инфекции, депрессии или нарушения мозгового кровообращения; магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга выявила рассеянную атрофию коры. Брат больной, ее отец и два других родственника по отцовской линии умерли на седьмом десятилетии жизни на фоне деменции.

Невролог объяснил Л.В. и ее семье, что нормальное старение не связано с выраженным ухудшением памяти или поведения и предположил клинический диагноз семейной деменции, возможно, болезни Альцгеймера. Подозрение на болезнь Альцгеймера подтверждено определением генотипа АроЕ: е4/е4. Состояние больной быстро ухудшалось в течение следующего года, и она умерла в возрасте 82 лет. Вскрытие подтвердило диагноз болезни Альцгеймера.

Видео этиология, патогенез болезни Альцгеймера (деменции)

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Генетика болезни Альцгеймера. Особенности наследования

Генетика болезни Альцгеймера. Наследование, молекулярные основы

До недавних пор биохимические механизмы, лежащие в основе почти всех нейродегенеративных болезней с началом во взрослом возрасте, были полностью неясными. Одно из наиболее частых таких заболеваний — болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера обычно проявляется на шестом-девятом десятке лет, но есть моногенные формы, часто дебютирующие раньше, иногда даже на третьем десятилетии жизни.

Клинические проявления болезни Альцгеймера характеризуются прогрессирующим ухудшением памяти и высших корковых функций, например аргументации, а также поведенческими изменениями. Эти аномалии отражают вырождение нейронов в специфических областях коры мозга и гиппокампе.

Болезнь Альцгеймера поражает около 1,4% лиц в развитых странах и вызывает за год только в Соединенных Штатах 100 000 смертей.

Генетика болезни Альцгеймера

Родственники пациентов с болезнью Альцгеймера первой степени родства имеют 38% риска развития болезни к 85-летнему возрасту. Следовательно, оказывается, что большинство случаев с семейным накоплением имеет сложный генетический вклад. Этот вклад может создаваться одним или более независимо действующих неполно пенетрантных генов, несколькими взаимодействующими генами или некоторой комбинацией генетических и средовых факторов.

От 7 до 10% пациентов имеют моногенную высокопенетрантную форму болезни Альцгеймера, наследуемую по аутосомно-доминантному типу. В 1990-е годы обнаружено четыре гена, связанных с болезнью Альцгеймера. Мутации в трех из них, кодирующих бета-АРР, пресенилин 1 и пресенилин 2, ведут к аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера. Четвертый ген, АРОЕ, кодирует АроЕ, белковый компонент нескольких плазменных липопротеинов.

Мутации в АРОЕ не связаны с моногенными формами болезни Альцгеймера. Аллель е4 АРОЕ несколько увеличивает восприимчивость к несемейной болезни Альцгеймера и влияет на возраст начала, по крайней мере, при некоторых моногенных формах.

Идентификация четырех генов, связанных с болезнью Альцгеймера, позволила проникнуть не только в патогенез моногенных форм болезни Альцгеймера, но так же, как это часто бывает в медицинской генетике, в механизмы, лежащие в основе более частой формы несемейной или «спорадической» болезни Альцгеймера. На самом деле, в центре патогенеза болезни Альцгеймера оказался избыток одного продукта протеолиза бета-АРР, названного А-бета-пептидом, и в настоящее время экспериментально подтверждено, что белки бета-АРР, пресенилин 1 и 2 вместе непосредственно участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера.

Патогенез болезни Альцгеймера: бета-амилоидный пептид и отложение тау-белка

Наиболее важные патологические аномалии при болезни Альцгеймера — накопление в мозге двух фибриллярных белков, А-бета и белка тау. Пептид А-бета образуется из большего белка бета-АРР и обнаруживается во внеклеточном амилоиде или сенильных бляшках во внеклеточном пространстве мозга при болезни Альцгеймера.

Амилоидные бляшки, кроме пептида А-бета, содержат и другие белки, особенно АроЕ. Тау-белок — микротубулярный, обильно экспрессирующий в нейронах мозга. Гиперфосфорилированные формы тау-белка формируют нейрофибриллярные клубки, обнаруживаемые при болезни Альцгеймера, в отличие от внеклеточных амилоидных бляшек, внутри нейронов.

Тау-белок в норме обеспечивает сборку и устойчивость микротрубочек, эта функция уменьшается при фосфорилировании. Хотя образование клубков нейрофибрилл оказалось одной из причин гибели нейронов при болезни Альцгеймера, мутации в гене тау-белка связаны не с болезнью Альцгеймера, а с другим аутосомно-доминантным заболеванием, лобновисочной деменцией.

Амилоидный белок-предшественник способствует появлению бета-амилоидного пептида

Бета-АРР — трансмембранный белок, подвергающийся трем различным видам протеолиза, в зависимости от относительной активности трех разных протеаз: а- и бета-секретаз — поверхностных клеточных протеаз; и у-секретазы — атипичной протеазы, расщепляющей мембранные белки в трансмембранных областях. Преобладающая судьба приблизительно 90% бета-АРР — расщепление а-секретазой, что предотвращает образование А-бета-пептида, так как а-секретаза расщепляет белок внутри него.

Оставшиеся приблизительно 10% бета-АРР расщепляются бета- и у-секретазами, формируя или нетоксичный пептид А-бета-40, или пептид А-бета-42, обладающий нейротоксичностью. Пептид А-бета-42 считают нейротоксичным, поскольку он более склонен к формированию нейрофибрилл, чем его аналог А-бета-40, признак, делающий болезнь Альцгеймера конформационной болезнью, подобно недостаточности а1-антитрипсина.

В норме образуется небольшое количество пептида А-бета-42; факторы, определяющие, будет ли белок расщепляться у-секретазой с образованием А-бета-40 или А-бета-42, не определены. При моногенной болезни Альцгеймера вследствие миссенс-замен в гене, кодирующем бета-АРР, тем не менее, несколько мутаций в гене бета-АРР избирательно увеличивают образование пептида А-бета-42. Это увеличение приводит к накоплению нейротоксичного А-бета-42 — основе патогенеза всех форм болезни Алыдгеймера, как моногенных так и спорадических.

Эта модель подтверждается тем, что пациенты с синдрома Дауна, имеющие три копии гена бета-АРР (расположенного в хромосоме 21), обычно имеют нейропатологические изменения болезни Альцгеймера уже в 40-летнем возрасте. Кроме того, мутации в генах пресенилина 1 и 2 также ведут к повышенному образованию А-бета-42. Примечательно, что в сыворотке больных с мутациями в генах бета-АРР, пресенилина 1 и 2 количество нейротоксичного пептида А-бета-42 повышается, и в культивируемых клетках экспрессия мутантных генов бета-АРР, пресенилина 1 и 2 увеличивает относительное образование пептида А-бета-42 в 2-10 раз.

Гены пресенилина 1 и 2 болезни Альцгеймера

Гены, кодирующие пресенилин 1 и пресенилин 2, обнаружены стратегией позиционного клонирования в семьях с аутосомно-доминантной формой болезни Альцгеймера. Пресенилин 1 необходим для расщепления у-секретазой производных бета-АРР. На самом деле, существуют подтверждения того, что пресенилин 1 — важный белковый кофактор у-секретазы.

Мутации в пресенилине 1 связаны с болезнью Альцгеймера через до сих пор неясный механизм, увеличивающий образование пептида А-бета-42. Белок пресенилин 2 имеет на 60% идентичную последовательность аминокислот с пресенилином 1, что указывает на их общие функции. Основное различие между мутациями в гене пресенилина 1 и 2 в том, что возраст начала во втором случае более вариабелен (пресенилин 1 — от 35 до 60 лет; пресенилин 2 — от 40 до 85 лет), в одной семье бессимптомный восьмидесятилетний носитель мутации в гене пресенилина 2 передал болезнь своему потомству. Эта разница частично зависит от числа е4 аллелей АРОЕ у носителей мутации в гене пресенилина 2; два е4 аллеля приводят к более раннему возрасту начала, чем один аллель, также обусловливающий более раннее начало по сравнению с другими аллелями АРОЕ.

Ген АРОЕ — локус восприимчивости к болезни Альцгеймера

Один аллель гена АРОЕ, е4 аллель, — основной фактор риска развития болезни Альцгеймера. Роль АРОЕ как основного локуса восприимчивости к болезни Альцгеймера была доказана четырьмя независимыми способами: анализом сцепления в семьях с накоплением болезни Альцгеймера с поздним началом, сильной ассоциацией аллеля е4 с болезнью Альцгеймера по сравнению с группой контроля, открытием того, что белок АроЕ — компонент амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера, и обнаружением факта, что АроЕ связан с пептидом А-бета.

Белок АроЕ имеет три частых формы, кодируемые соответствующими аллелями АРОЕ. Аллель е4 значительно преобладает среди пациентов с болезнью Альцгеймера (40% по сравнению с 15% в общей популяции) и связан с ранним началом болезни (для гомозигот по аллелю е4 возраст начала болезни Альцгеймера на 10-15 лет меньше, чем в общей популяции). Кроме того, отношение между аллелем е4 и болезнью дозозависимое; две копии е4 связаны с более ранним началом (средний возраст начала до 70 лет), чем одна копия (средний возраст начала после 70 лет). В отличие от этого, е2 аллель имеет защитный эффект и соответственно чаще встречается у пожилых, незатронутых болезнью Альцгеймера.

Механизмы, лежащие в основе данных эффектов, неизвестны, но полиморфные варианты АроЕ могут влиять на процессинг бета-АРР и плотность амилоидных отложений в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Например, мыши без АроЕ имеют выраженное снижение депонирования пептида А-бета, получаемого из мутантного гена бета-АРР, связанного с семейной формой болезни Альцгеймера. Предполагают и другие механизмы, например измененный ответ на повреждение, так как ген АРОЕ управляется в мозге в процессе повреждения и восстановления. Важно иметь в виду, что е4 аллель АроЕ неоднозначно связан с повышенным риском болезни Альцгеймера. Таким образом, носители аллелей е4 имеют плохие неврологические результаты после черепно-мозговых травм, инсультов и других неврологических нарушений.

Другие гены болезни Альцгеймера. Статистический анализ показывает, что риск болезни Альцгеймера могут значительно изменять еще 4-8 генов. Сущность их неясна. Кроме того, исследования типа случай-контроль при болезни Альцгеймера указывают на длинный список возможных генов (>100), но лишь несколько из них получили подтверждение при повторном анализе, и их роль в генетическом определении риска при болезни Альцгеймера остается неизвестной.

Передается ли болезнь Альцгеймера по наследству

С каждым десятилетием, все больший процент людей старшего поколения сталкивается с дегенеративными процессами мозга. Поэтому для их близких, едва ли не станет актуальным вопрос: «Болезнь Альцгеймера передается по наследству или нет?». Так как от этого зависит отношение родных больного к собственному старению.

К сожалению, наука второй декады XXI века не готова ответить, из-за чего начинаются дегенеративные процессы в мозгу. Имеющиеся исследования не позволяют с гарантией сказать, что выступает в роли главной причины этого состояния.

По причине недостатка знаний об этой болезни, затруднены также поиски действенного средства. Такого, что помогло бы поддерживать мозг в здоровом состоянии после 85 лет.

Да, есть признаки, что на болезнь Альцгеймера влияет наследственность, изучено, как она передается. Пока достоверно не установлено, что дает старт патологии при имеющейся генетической предрасположенности к ней.

Важные гены

О том, что Альцгеймер – это наследственное заболевание, говорит статистика.

Так, у людей, имеющих родственников с проявившейся деменцией этого типа, впоследствии ее выявляют заметно чаще.

Нужно понимать, что синдром – не вирусное заболевание, сам по себе он не передается. Им невозможно заразиться от человека напрямую, общаясь с ним или состоя в родственных отношениях.

Правильно утверждать, что по наследству передается предрасположенность к болезни, не гарантирующая ее возникновения. От кровных предков, мы можем унаследовать изменения в генах, служащие необходимым условием для развития дегенеративных процессов мозга.

Риск заполучить деменцию растет с числом таких поврежденных генов. По этой причине, наличие 2 и более близких родственников с подобным диагнозом, повышают шансы столкнуться с дегенерацией мозга.

Статистический анализ случаев патологии позволяет утвердительно ответить на вопрос, «генетическое или нет заболевание – болезнь Альцгеймера и является ли оно наследственным». Но разовьется ли она у конкретного человека, можно утверждать лишь с долей вероятности. То есть, шансы заболеть далеки от 100%.

Массовое отмирание нейронов при таком виде деменции вызвано накоплением в нейронах серого вещества бета-амилоидных белковых бляшек. За их выработку отвечает ген APP, расположенный в 21 хромосоме и, соответственно, передающийся по наследству.

Мутация гена APP приводит к тому, что амилоид начинает производиться в чрезмерно высоком количестве. И накапливается в клетках раньше, чем у людей без изменений в хромосомах.

Предрасположенность к болезни также наблюдается у людей с мутациями в:

19 хромосоме;
14 хромосоме;
1 хромосоме.

Наличие хромосомных аномалий не гарантирует развития заболевания, только предрасположенность к нему.

Спусковым крючком, как правило, становятся особенности образа жизни, сопутствующие заболевания, черепно-мозговые травмы.

Пути передачи

Итак, установленный способ передачи этого заболевания от одного человека к другому – генетический. И то, наличие патологии у ближайших родственников не гарантирует ее развития у младших поколений.

Альцгеймер – наследственное заболевание, но нет необходимости ставить на себе крест или верить в его неизбежное развитие. Даже если в семье случались прецеденты.

Дело в том, что только часть потомков получает “подпорченный” генетический материал. Который, увы, невозможно подвергнуть корректировке в процессе жизни.

Мы передаем своим детям не ДНК в неизменном виде, а цепочку, собранную по мозаичному принципу из материала обоих родителей и их предков, поэтому заранее предугадать, какие элементы точно достанутся малышу – невозможно.

При этом гены могут быть как частично (вариативно), так и полностью мутированными. Опасность развития деменции примерно равнозначна в обоих случаях.

При соблюдении здорового образа жизни, предварительной профилактике, заботе о состоянии своего ума и тела, велика вероятность избежать активации врожденных недостатков.

Формы предрасположенности

Болезнь Альцгеймера, наследственная она или нет, – серьезное дегенеративное заболевание мозга. Начальные проявления патологии могут отмечаться уже в относительной молодости. Поэтому не помешает оценить риск возможного развития синдрома у самого себя. Это поможет избежать нужды в оформлении инвалидности при болезни Альцгеймера.

Предрасположенность обусловливается моногенным или полигенным механизмами.

Моногенная

Более редкая и более опасная форма.

При моногенно передающемся Альцгеймере, изначально повреждён 1 конкретный ген, но он – доминантный. И поэтому проявится с вероятностью более 50%.

Первый ген пресенилина (PSEN-1).
Второй ген пресенилина (PSEN-2).
Ген белка предшественника амилоида (APP).

В случае подобной генетической патологии, симптомы и признаки заболевания начинают проявляться в относительно юном возрасте. Начиная с 25-30 лет. Ускорить или отсрочить наступление изменений со стороны мозга можно, ведя тот или иной образ жизни.

По предположениям ученых, есть надежда научиться устранять такую проблему корректировкой (переписыванием) ДНК у зародыша. Или началом корректирующей терапии с ранних детских лет. Что позволит если не избавиться от болезни, то отдалит ее дебют.

Полигенная

Самый распространенный механизм передачи. Еще называется мозаичным.

Создавая новую жизнь, мы не копируем себя полностью, а передаем половину генетического материала потомку. Которая, сочетаясь со второй половиной, складывается в неповторимый узор. Такой механизм имеет защитный эффект в отношении всех генетических болезней.

При мозаичном типе передачи, в линии, несущей типичные для Альцгеймера мутации, рождаются здоровыми поколения людей. И сохраняют ясный разум до поздней старости. Как и участки спровоцированных генов.

Также такой тип передачи сопровождается поздним, отсроченным развитием синдрома деменции. Нейроны начинают массово гибнуть в преклонном возрасте, после 65 лет нормальной, полноценной работы. Но и эта дата не является окончательной.

Здоровый образ жизни, благоприятные психологические и экологические условия, снижают шанс заболеть даже в куда более позднем возрасте.

По результатам последних исследований выявлено более 20 фрагментов ДНК, которые, мутируя, могут повлиять на вероятность развития Альцгеймера.

Прогнозы

Предсказать вероятность проявления Альцгеймера и сопровождающей его деменции, можно лишь приблизительно. Влияние окружения и образ жизни могут как спровоцировать начало и прогрессирование болезни, так и снизить шанс на ее возникновение. В таком случае человек остается здоровым носителем аномалии и способен передать предрасположенность к Альцгеймеру дальше, потомкам.

Болезнь Альцгеймера — фатальное нейродегенеративное заболевание, поражающее в Соединенных Штатах 1-2% популяции. Это наиболее частая причина старческой деменции, вызывающая более чем половину всех случаев деменции.

Как и при других деменциях, пациенты испытывают хроническую, прогрессирующую потерю памяти и других интеллектуальных функций, связанную со смертью нейронов коры мозга. Возраст, пол и семейная история — наиболее значимые факторы риска болезни Альцгеймера. Как только человек достигает возраста 65 лет, риск любой деменции и конкретно болезни Альцгеймера, значительно увеличивается, особенно у женщин.

Болезнь Альцгеймера окончательно может быть диагностирована только посмертно, на основе патологоанатомического обнаружения характерных белковых агрегатов (b-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков). Важнейшая составляющая таких бляшек — небольшой пептид (39-42 аминокислоты), АР (р-амилоидный пептид), производное расщепления нормального нейронального белка, предшественника b-амилоидного белка ((ЗАРР).
Вторичная структура Аb придает бляшкам способность окрашиваться, характерную для амилоидных белков.

Кроме трех редких аутосомно-доминантных форм болезни с началом заболевания на третьем-пятом десятилетии жизни, есть частая форма болезни Альцгеймера с началом после 60 лет (с поздним началом). Эта форма не имеет явного менделирующего наследования, но проявляет семейное накопление с повышенным риском для родственников (hs = 4-5), типичное для нарушений с комплексным наследованием.

Родственники первой степени родства больного с болезнью Альцгеймера имеют повышенный примерно в 3-4 раза риск развития болезни. Близнецовые исследования противоречивы, но дают конкордантность около 50% у однояйцовых близнецов и около 18% у разнояйцевых близнецов.

Аллель е4 аполипопротеина Е при болезни Альцгеймера

Первым значимым генетическим фактором, связанным с частой болезнью Альцгеймера с поздним началом, оказался локус АРОЕ аполипопротеина Е (АроЕ). АроЕ — белковый компонент частицы ЛПНП, участвует в удалении ЛПНП, взаимодействуя со специфическими рецепторами в печени. АроЕ также входит в состав амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера, соединяясь с пептидом Аb.

Ген АРОЕ картирован на хромосоме 19 и имеет три аллеля, е2, еЗ и е4, вызванных заменой двух разных остатков цистеина в белке на аргинин.

Анализ генотипов в локусе АРОЕ у пациентов с болезнью Альцгеймера и в группе контроля показал, что, по крайней мере, один е4 аллель обнаруживался среди пациентов в 2-3 раза чаще, чем в контроле в популяциях Соединенных Штатов и Японии, со значительно меньшей ассоциацией в испано- и афроамериканских популяциях.

Более того, риск болезни Альцгеймера возрастает еще больше, влияя на возраст начала болезни, если оба аллеля АРОЕ — е4; так, пациенты с двумя ?4 аллелями имеют более раннее начало болезни, чем пациенты с одним аллелем. При сравнении пациентов с болезнью Альцгеймера со здоровой группой контроля возраст развития болезни Альцгеймера у больных был самым ранним у е4/е4 гомозигот, затем у е4/е3 гетерозигот и значительно более поздним при других генотипах.

В целом в популяции аллель е4 — явно предрасполагающий фактор, увеличивающий риск развития болезни Альцгеймера, сдвигающий начало болезни в более ранний возраст. Болезнь Альцгеймера развивается прежде, чем большинство пациентов умирает от других угрожающих жизни болезней старости.

Несмотря на это повышение риска, должны быть и другие важные генетические и средовые факторы, поскольку множество гомозигот е4/е4 доживают до глубокой старости без признаков болезни Альцгеймера, и от 50 до 75% всех гетерозигот, несущих один е4 аллель, никогда не заболевают болезнью Альцгеймера.

Отмечена также ассоциация между наличием аллеля е4 и нейродегенеративными заболеваниями после черепно-мозговой травмы (отмеченное у профессиональных боксеров), указывая, что по крайней мере один фактор окружающей среды — черепно-мозговая травма, взаимодействует с аллелем е4 в патогенезе болезни Альцгеймера.

Таким образом, е4 вариант АРОЕ представляет яркий пример предрасполагающего аллеля: он сильно предрасполагает к сложному признаку, но не предопределяет обязательное развитие болезни у человека, несущего этот аллель. При этом также явно задействованы дополнительные гены, а также эффекты окружающей среды, остающиеся неясными. Выявление бессимптомных носителей аллеля е4 остается нецелесообразным, поскольку известно, что одного факта гетерозиготного или гомозиготного носительства аллеля e4 недостаточно для развития болезни, кроме того, в настоящее время неизвестны способы предупредить развитие болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера – это заболевание, вызывающее слабоумие у людей часто старшего поколения из-за постепенного разрушения определенных участков коры головного мозга. Ему подвержены мужчины и женщины по всему миру.

Раньше считалось, что синдром может развиться только в старости, но сегодня все чаще признаки и симптомы развития болезни Альцгеймера встречаются у женщин и мужчин 30, 40, 50 лет, отчего это происходит и почему возникают очаги разрушения нейронов, в каждом случае необходимо говорить отдельно.

По статистике женщины больше подвержены синдрому, слабоумие у них развивается раньше и прогрессирует быстрее, но сильный отпечаток накладывает также образ жизни, наличие заболеваний определенного типа травм. Люди с таким диагнозом при правильном комплексном лечении способны прожить много лет, оставаясь в своем уме.

Причины развития

Замечая начальные, ранние признаки и симптомы развития болезни Альцгеймера, пациенты хотят разобраться, что это такое, что за заболевание, каковы его причины возникновения у мужчин и женщин.

Основное значение в развитии синдрома имеет генетическая предрасположенность. Вследствие аномалии генов, в клетках мозга нарушается белковый обмен, в нейронах скапливаются патологические протеины (амилоид).

К факторам риска относят пол и возраст:

женщины болеют чаще мужчин;
после 70 лет, риск развития синдрома возрастает многократно.

Мутации, провоцирующие болезнь Альцгеймера (БА), могут возникать в 1, 9, 14, 17 и 21 хромосомах. В зависимости от поврежденного гена, патология сопровождается специфическими симптомами.

Например, мутация в 21 хромосоме, приводит к формированию синдрома, похожего на даунизм. А аномалия в хромосоме 17 – вызывает похожие на болезнь Паркинсона симптомы.

Но далеко не только генетика влияет на здоровье негативным образом. Причинами возникновения синдрома Альцгеймера с деменцией бывают болезни, не получившие должного лечения, травмы:

нарушения кровообращения головного мозга;

новообразования, развившиеся на коре головного мозга;

сильные или хронические отравления;

низкая интеллектуальная активность в течение жизни, особенно важно активное развитие интеллекта на этапе детства;

ЧМТ, как правило – множественные;

сильное ожирение;

наличие депрессий, психических заболеваний;

вредные привычки: употребление наркотиков, алкоголя, курение сигарет.

Опасны как острые, критические нарушения мозгового кровообращения, так и хронические процессы, провоцирующие кислородное голодание тканей. Они приводят к энцефалопатии, имеющей признаки синдрома Альцгеймера.

Чтобы снизить шанс на заболевание, особенно – при наличии генетической предрасположенности, необходимо вести здоровый активный образ жизни и регулярно заниматься тренировкой интеллекта, обучаясь чему-то новому.

Симптомы и признаки разных стадий

Если усиливающих причин для возникновения болезни не было у взрослых мужчин и женщин первые ранние внешние признаки и симптомы Альцгеймера начинают проявляться в пожилом возрасте после 60,70, а то и 80 лет, при этом они хорошо воспринимают лечение, что позволяет сохранить интеллект и самостоятельность на долгие года.

В самом начале проявления болезни Альцгеймера выглядят как несущественное недомогание или изменение характера:

пропадает желание общаться с близкими;

возникают проблемы с письменной, устной речью;

возникают трудности в работе, выполнении привычных дел;

меняется привычный тип поведения;

теряется рассудительность, меняется характер на более раздражительный;

появляются провалы в кратковременной памяти на недавние события;

Для деменции при БА характерно, что человек не забывает, где искать вещь, а забывает, какой предмет он ищет.

По мере прогрессирования, нарастания стадии, симптоматика изменяется и становится все более выраженной. При этом добавляются свои особенности.

Клинические проявления

Конкретная симптоматика определяется стадией патологии:

Предеменция

Cостояние, во время которого заболевание еще не развивается, но организм уже перестраивается. Мозгу наносится первый удар. Часто такое состояние путают с усталостью, физической или психологической. Характерно: ухудшение памяти, человеку труднее запоминать новое, он забывает недавно произошедшие события. Появляется апатия, нелогичные поступки, например – импульсивные покупки, зацикленность на волнующих ситуациях и вопросах. Болезнь Альцгеймера начинается и проявляется на ранних стадиях, как усталость с одной особенностью: пропадает способность ощущать сильные запахи, идентифицировать их.

Ранняя деменция

Cледующая стадия уже более заметна, а значит ее проще выявить и подобрать компенсирующее лечение. У пациента отмечается нарушение в понимании личной гигиены, он становится неряшливым, ослабевает мелкая моторика, ухудшается память, он постоянно теряет вещи, обнаруживая их в необычных местах. Позже замедляется и становится менее понятной речь, ослабевают интеллектуальные способности, меняется характер на капризный и закрытый.

Умеренная деменция

Хорошо заметна, ее проявления на временную усталость списать невозможно. Человек страдает внезапными приступами агрессии и апатии, забывает слова, не узнает близких людей, у него появляются бредовые идеи, может развиться склонность к бродяжничеству. Ухудшается способность к самообслуживанию. На этом этапе человеку уже необходим регулярный присмотр и уход. Терапия помогает улучшить качество жизни.

Критическая

Последняя стадия болезни Альцгеймера у пожилых людей, мужчин и женщин, не поддается лечению. У пациента развивается апатия, отделение от мира, непроизвольные акты дефекации, сильное истощение, теряется речь, появляются пролежни. Мозг уже грубо поврежден, медикаменты не могут поддерживать его работу. В течение нескольких недель человек умирает.

Диагностика

Как конкретно будет проявляться болезнь Альцгеймера у человека, как выражаться постепенная деградация – предсказать нельзя, но характерные черты видно по фото. Человек меняется внешне. Изменяется не только его поведение, уровень интеллекта, но и вид, масса тела, степень ухоженности.

Простыми словами объяснить от чего бывает и как развиваются симптомы и признаки болезни Альцгеймера, что это вообще такое, не всегда возможно. Потому что в отношении каждого пациента врачами учитывается влияние провоцирующих факторов. Но если выявить ранние первые признаки болезни Альцгеймера, ее симптомы у мужчин и женщин, успеть поставить правильный диагноз, то велика вероятность затормозить прогрессирование процесса.

Нарушение обоняния – неспецифический симптом. Он служит ранним признаком ряда нейродегенеративных болезней (Паркинсона, сенильной деменции, рассеянного склероза).

Для этого при обращении человека с подозрительными жалобами на свое состояние, врачи проводят:

нейропсихологические тесты, определяя уровень когнитивных функций человека;

собирают анамнез, узнавая об особенностях жизни, перенесенных заболеваниях, генетической предрасположенности пациента;

общий и биохимический анализ крови;

и МРТ, чтобы определить состояние нейронов;

анализы на ВИЧ и сифилис, так как эти заболевания способны давать схожую с Альцгеймером симптоматику;

допплеровское исследование сосудов головного мозга, чтобы установить степень недостатка кислорода в кровотоке.

Больные болезнью Альцгеймером, получившие комплексное лечение при появлении первых симптомов, то есть в самом начале заболевания, показывают заметные результаты.

Прогрессирование слабоумия замедляется, а жизнь остается полноценной на годы и годы.

Лечение

Разобравшись с постановкой диагноза и определив, что вызывает и из-за чего начала развиваться болезнь Альцгеймера, врачи подбирают комплексную терапию. Главной задачей становится замедлить и приостановить деградацию коры головного мозга и высших нервных функций.

На этапе лечения, результативность зависит от самого человека. Наибольшая часть успеха – это не процедуры и лекарства, а работа над собой.

После тестов, в зависимости от степени проявления признаков и симптомов, а также от стадии, пациенту подбирают индивидуальное лечение, которое включает в себя медикаментозную и немедикаментозную терапию.

Лекарства, снижающие влияние внеклеточного глутамата на нейроны.

Комбинированные средства комплексного состава.

Одновременно проводится лечение заболеваний, способствующих ухудшению общего состояния человека.

Первые симптомы болезни Альцгеймера могут проявиться у мужчин и женщин в 67 лет или в 30, предугадать заранее это часто невозможно. Поэтому стоит заранее озаботиться своим здоровьем в старости, регулярно занимаясь профилактикой.

Весомую пользу приносит немедикаментозная терапия. Особенно на ранних стадиях:

увеличение интеллектуальной нагрузки – решение кроссвордов, разгадывание головоломок, изучение новых навыков;
регулярные физические нагрузки в рамках ЛФК;
прогулки на свежем воздухе;
специальная диета для мозга, насыщенная витаминами и исключающая жареное, жирное и сладкое из ежедневного рациона;
исключение стрессовых ситуаций;
поддерживающие физиопроцедуры.

Чтобы избежать или оттянуть начало старческого слабоумия, постоянно тренируйте интеллект, ведите здоровый образ жизни, откажитесь от вредных привычек. Это позволит сохранить физическое, интеллектуальное здоровье до глубокой старости.

Читайте также: