Генетическое консультирование повторения многофакторных болезней. Рекомендации
Обновлено: 28.04.2024
Медико-генетическое консультирование - это система оказания специализированной медико-генетической помощи в виде неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз; собственно генетического консультирования семей, в которых отмечаются случаи врожденных и наследственных заболеваний (ВНЗ); пренатальной диагностики состояния плода в случае следующей беременности, а также пренатального скрининга беременных (исследования сывороточных материнских маркеров - альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина (ХГ), неэстерифицированного эстриола (НЭ) и других маркеров).
Диагностика врожденных заболеваний
Отсутствие диагноза у пробанда (пораженный член семьи) в клинической практике встречается нечасто и, как правило, свидетельствует о наличии у ребенка врожденной и/или наследственной патологии. Во многих случаях это дети с так называемыми фациальными синдромами (Тричера - Коллинза, Рассела - Силвера, лицо эльфа, лицо плода, свистящее лицо и т.д.) или редкой наследственной патологией обмена, которая может проявляться различными клиническими находками, например гепатоспленомегалией. В этом случае врачу-генетику для установления точного диагноза требуются тщательное всестороннее обследование ребенка, включающее биохимические исследования, и консультации других специалистов. Большую помощь оказывают ультразвуковые методы диагностики, компьютерная и магнитно-резонансная томография, с помощью которых можно выявить характерные изменения внутренних органов (органомегалия, гипо- или аплазия, аномалии мозга и т.д.).
Неправильный или неполный диагноз - самая частая ситуация при обращении в медико-генетическую консультацию. В подавляющем большинстве случаев затруднения возникают при обследовании новорожденных с синдромом множественных врожденных пороков развития (МВПР). Далеко не всегда такие дети своевременно направляются на консультацию к генетику. Нередко они поступают в отделение хирургии новорожденных в остром состоянии, и лечение им проводится по жизненным показаниям в отсутствие точного диагноза. Точный диагноз новорожденному с множественными врожденными пороками развития устанавливается менее чем в половине случаев.
Очевидно, что обследование новорожденных, включающее медико-генетическое консультирование, поможет установить точный диагноз и выработать адекватную тактику ведения пациента, что оказывает существенное влияние на показатели младенческой заболеваемости и смертности. Удельный вес сопутствующих аномалий меняется в зависимости от вида основного порока развития. Например, при атрезии пищевода или грыжах пупочного канатика сочетанные аномалии у детей регистрируются в 55% случаев, а при гастрошизисе или менингомиелоцеле - лишь в 13%.
Целый ряд ассоциаций типа VATER и VACTERL, аномалады типа CHARGE или Пьера Робина, Клиппеля - Фейля могут включаться в состав более сложных синдромов. Такие секвенции, как синдром сливовидного живота (prune belly), помимо гипо- или аплазии брюшной стенки всегда сочетаются с аномалиями мочеполовой системы. Обширные грыжи пупочного канатика и эвентрация внутренних органов встречаются как изолированно, так и при МВПР. Например, синдром Беквита - Видеманна может проявляться омфалоцеле в сочетании с органомегалией, исключая увеличение сердца, печени и почек, и гиперплазией инсулинпродуцирующих бета-клеток островков Лангерганса, что приводит к неонатальной гипогликемии и требует экстренной терапевтической коррекции. Тромбоцитопения может быть проявлением синдрома TAR (тромбоцитопения, аплазия лучевой кости) и, соответственно, сочетаться с лучевой косорукостью, но может диагностироваться одновременно с кавернозной гемангиомой и входить в синдром Казабаха - Меррит.
Таким образом, для успешной хирургической коррекции и дальнейшего адекватного ведения детей с синдромом МВПР необходимо знать синдромальные формы хирургической патологии и при наличии тех или иных аномалий развития в комплексное обследование новорожденных включать консультацию у генетика.
Клиническая и генетическая гетерогенность заболевания остается одной из нерешенных задач медико-генетического консультирования. Эти болезни, как правило, очень сложны в клинической диагностике. Кроме того, оценка генетического риска в таких семьях крайне затруднена, особенно при наличии только одного больного ребенка (пробанд), поскольку невозможно выяснить самое главное - тип наследования болезни, а следовательно, точно оценить риск повторения при следующих беременностях. Подобные ситуации возникают при некоторых наследственных нервно-мышечных заболеваниях с различным типом передачи. Например, при мышечной дистрофии Шарко - Мари - Тус описано три типа наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный. Для синдрома Аарского характерен как аутосомно-доминантный тип передачи, так и Х-сцепленный, а для синдрома Робинова - аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный тип наследования и т.д.
Во многих случаях аутосомно-доминантные варианты болезни протекают менее тяжело, чем аутосомно-рецессивные или Х-сцепленные, но явной границы между ними нет. Точная диагностика заболеваний с разными типами наследования впервые стала возможной с появлением ДНК-диагностики, позволяющей различать виды мутаций и характер их наследования.
Отсутствие проявления гена у некоторых членов семьи хорошо известно, в частности при таких заболеваниях, как нейрофиброматоз, синдром Марфана и т.д. В этих случаях пенетрантность гена снижена, и вероятность его передачи не совпадает с вероятностью клинического проявления самого заболевания. Например, вероятность передачи гена, равная 50%, в семейных случаях нейрофиброматоза не превышает 40% вероятности симптоматики болезни. В этом случае пенетрантность гена составляет 80%, а не 100%, как можно было бы предполагать.
Вариабельность клинических симптомов у разных членов семьи обусловлена врожденными и/или наследственными нарушениями любого характера и происхождения - от структурных до метаболических и функциональных. Структурные дефекты можно разделить на врожденные пороки развития (ВПР) - грубые анатомические нарушения, имеющие клиническое значение и требующие медицинского вмешательства, и врожденные аномалии развития (ВАР), не имеющие клинического значения и не требующие медицинского вмешательства. У новорожденных с множественными ВПР чрезвычайно высока вероятность патологии мультисистемного характера. При множественных врожденных аномалиях (МВАР) частота выявляемости синдромальной патологии невелика и регистрируется, как правило, только при наличии ВПР.
При медико-генетическом консультировании помимо ВПР, МВПР и ВАР следует выделять так называемые другие состояния и болезни новорожденных (ДС). Это необходимо для учета всей остальной патологии перинатального периода, включая системные наследственные заболевания (СНЗ). Знание возможных фенотипических проявлений врожденных дефектов позволяет врачу-генетику правильно прогнозировать ситуацию в семье.
В некоторых случаях менделевской патологии экспрессивность гена, приводящего к ВПР, резко снижается в фенотипическом спектре синдрома и проявляется лишь незначительными внешними дефектами. Например, при аутосомно-доминантной голопрозэнцефалии единственным клиническим проявлением патологии может быть верхний резец, образовавшийся в результате слияния двух резцов. Эта ВАР, возникающая как следствие дефекта черепно-лицевой прехордальной мезодермы, у кровных родственников может проявиться в виде тяжелых, обычно летальных состояний (грубые формы голопрозэнцефалии). Другим примером вариабельности клинических проявлений врожденных дефектов может быть ВАР в виде подслизистых кист (ямочки на губах) у родителя - носителя гена синдрома Энн ван дер Вуд. Ребенок, родившийся в такой семье, может иметь грубый ВПР - расщелину губы и нёба.
При синдроме Дауна - хромосомной патологии, приводящей ребенка к тяжелой инвалидности, почти 80% всех нарушений можно отнести к ВАР, то есть к аномалиям, не имеющим клинического значения и не требующим медицинского вмешательства. Лишь пятая часть врожденных дефектов при этой трисомии классифицируется как ВПР, при этом чаще других встречаются пороки сердца и атрезия тонкой кишки.
При синдроме Смита - Лемли - Опитца, обусловленном метаболическим нарушением (дефект синтеза холестерина), практически все дефекты можно отнести к ВАР (характерное лицо, птоз, вывернутые ноздри, длинный фильтр верхней губы, атипичная дерматоглифика, синдактилия стопы). Среди ВПР в структуре этого синдрома можно назвать гипоспадию, реже полидактилию. Тем не менее сочетание перечисленных признаков было выделено в отдельный синдром с аутосомно-рецессивным типом передачи.
Таким образом, во многих случаях клинический генетический диагноз строится не только на оценке сочетания ВПР и ВАР, входящих в конкретный синдром, но и на изучении вариабельности отдельных признаков и их проявления у членов семьи - носителей одного и того же гена.
Болезни экспансии генов, то есть многократного копирования нуклеотидных последовательностей мутантного гена, представляют собой новые типы неменделевского наследования, долгое время затруднявшие понимание характера наследования и проявлений этих заболеваний. Примерами болезни экспансии генов являются болезнь Гентингтона, миотоническая дистрофия Штейнерта, синдром Мартина - Белл, а также генетический импринтинг при синдроме Ангельмана и синдром Прадера - Вилли в прицентромерной области длинного плеча 15-й хромосомы, а при синдроме Беквита - Видеманна - в прицентромерной области короткого плеча 11-й хромосомы.
Трудности в определении характера наследования также связаны с еще одним типом неменделевского наследования - цитоплазматическим наследованием (по женской линии) значительного числа как хорошо известных патологий (болезнь Лебера), так и относительно недавно описанных (синдром Кернса - Сэйра, синдром MERRF, синдром MELAS). Эти заболевания связаны с мутациями в митохондриальной кольцевидной хромосоме, 25-й хромосоме в геноме человека.
Проблема гонадального и тканевого мозаицизма на практике может быть решена при условии применения современных мультицветных окрасок хромосом и ДНК-зондирования с помощью праймеров, специфичных по отношению к конкретным хромосомам, например, Y-хромосоме в случае половых аномалий.
СОВРЕМЕННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ
Частота ВНЗ у детей не превышает 5%, при этом на моногенные болезни приходится 1%, на хромосомные аберрации - 0,7%, на заболевания с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни) - 3%, на генетическую несовместимость матери и плода по антигенам - 0,4%. В связи с невозможностью полного излечения и часто прогрессирующим характером врожденных и наследственных заболеваний основным направлением в борьбе с ВНЗ является их профилактика. Поэтому внимание медицинских генетиков все больше привлекает пренатальный и ранний неонатальный период.
Активно применяются пренатальный скрининг сывороточных материнских маркеров (АФП, ХГЧ, НЭ и т.д.), ДНК-диагностика плодного материала, кариотипирование плода, ультразвуковые исследования, а также неонатальный скрининг наследственных болезней обмена и генетическое консультирование семей с оценкой риска для следующего ребенка. В последние годы бурное развитие получили так называемые ассистирующие репродуктивные технологии (АРТ), как, например, преимплантационная пренатальная генетическая диагностика.
Применение различных методов диагностики и профилактики ВНЗ во все периоды жизни, начиная с эмбрионального, а иногда и с доимплантационного, объясняется весьма ранним проявлением и признаками генных и хромосомных болезней эмбриона и плода, которые проявляются спонтанными абортами, мертворождениями, перинатальной и неонатальной патологией. Доля генных болезней, проявляющих себя в антенатальном периоде, составляет 25%, к трем годам она увеличивается до 70%, к 15 годам - до 90%.
В первые годы жизни ребенка широко представлены заболевания с наследственным предрасположением, которые являются причиной как перинатальной смертности (40-50%), так и инвалидности детей (50%).
Из более чем 12 тыс. изученных генов человека более половины вызывают наследственные болезни. Знание локализации и точной структуры гена позволяет точно диагностировать заболевание даже в его доклинической стадии. Например, в случае носительства гена хореи Гентингтона или гемохроматоза, средний возраст тяжелых проявлений которых превышает 35 лет, доклиническая генетическая диагностика дает возможность принять ранние профилактические меры, что может ослабить клинические проявления болезни.
Активное внедрение в клиническую практику современных генетических технологий оказывает положительное влияние на лечение и профилактику многих ВНЗ. Тем не менее остро встает этическая проблема, касающаяся "знания - незнания" судьбы для носителей генов этих тяжелейших заболеваний. Например, многие родственники больных хореей Гентингтона отказываются от ДНК-диагностики, не желая жить в страхе перед возможным развитием болезни.
Выявление ВНЗ, приводящих к смерти или тяжелой инвалидности, в пренатальном периоде очень привлекает как специалистов, так и пациентов. В настоящее время в мире возможны пренатальная диагностика более 850 ВНЗ, ДНК-диагностика около 400 моногенных болезней (в России только 40), биохимическая диагностика на уровне первичного продукта гена - более 800 наследственных болезней обмена.
Существует теоретическая возможность борьбы с наследственными дефектами методами генной инженерии на уровне половых клеток (гаметы), однако в практическом здравоохранении такие технологии неприменимы из-за возможных неконтролируемых популяционных эффектов. Генная терапия на уровне соматических клеток уже реализована в развитых странах, но в настоящее время носит сугубо коммерческий характер. Нормальный ген вводится в клетки, полученные от больного, с последующей реимплантацией трансгенных клеток в его организм (трансгеноз in vitro) Примером генной терапии может служить лечение пациентов при наличии дефекта фермента аденозиндезаминазы, приводящего к тяжелому первичному иммунодефициту у детей. Другим методом генной терапии является введение рекомбинантного генетического вектора с нормальным геном в организм больного, где затем происходит трансгеноз in vivo в клетках-мишенях (костный мозг при гемоглобинопатиях, иммунодефицитах; легкие при муковисцидозе; печень при фенилкетонурии и недостаточности ингибитора протеаз).
Первопричина большинства заболеваний кроется в определенных генетических нарушениях. Универсальная генетическая классификация болезней человека дает возможность построить любое количество вторичных классификаций в любой области медицины (см. табл.1).
Таблица 1. Универсальная классификация болезней человека
| Группа болезней | Число | Авторы |
| Хромосомные болезни | 100 | А.Schinzel,1984 |
| Моногенные болезни | 6000 | V.McKusick, 2001 |
| Мультифакториальные болезни | 500 | |
| Экзогенные болезни | неопределенно много | |
| Синдромы | неопределенно много | |
| Неуточненные симптомокомплексы | неопределенно много |
Последние годы характеризуются чрезвычайным интересом мировой науки к проблемам генетики, в частности к геному человека. Основные достижения в области его расшифровки представлены в таблице 2.
Таблица 2. Основные параметры генома человека (1991-2000 гг.)
| Число нуклеотидов в геноме человека | 3 000 000 000 |
| Число генов человека около | 35 000 |
| Из них генов, кодирующих белки | не более 5% |
| Из них экспрессирующихся в тканях | 20% |
| Число картированных генов | 2500/35 000 |
| Из них клонировано | 500/3000 |
| Картировано генов ВНЗ | 400/923 |
| Из них клонировано | 20/600 |
| Число мутаций в генах человека | 6000/12000 |
| Число наследственных признаков | 6000/12000 |
| Число известных секвенций в генах человека | 1500 000 |
| Число секвенций на один ген, включая интроны | 35 000 |
| Число кодирующих секвенций на один ген | 500 |
Примечания. Два человека различаются по 1 нуклеотиду на 1000 секвенций.
Каждый человек гетерозиготен (разные гены в одном локусе) по 75% своих генов.
В последнее время разработаны такие методы, как SSCP (single stretch conformation polymorphism) - исследование полиморфизма конформации единичной цепи ДНК, SHOM (sequencing by hybridization to oligonucleotide microchips) - технология секвенирования гибридизацией на олигонуклеотидных микрочипах, и другие технологии, позволяющие эффективно анализировать мутации в ДНК, общая длина которой составляет 2 м.
Наличие достоверной информации о возможности ранней, в том числе пренатальной диагностики ряда заболеваний, безусловно, может оказать помощь в планировании комплексного обследования беременных, имеющих факторы риска по ВНЗ. В связи с отсутствием планомерного пополнения сведений о достижениях генетики врачи, работающие в практическом здравоохранении, нередко просто не располагают необходимой информацией и не успевают за стремительным развитием новых технологий анализа ДНК и постоянным расширением спектра заболеваний, доступных выявлению в пренатальном периоде. Ниже представлен список заболеваний, в отношении которых возможна ДНК-диагностика (см. табл. 3).
Таблица 3. Заболевания, доступные молекулярно-цитогенетической и ДНК-диагностике
Генетическое консультирование повторения многофакторных болезней. Рекомендации
Генетическое консультирование пациентов с многофакторными болезнями. Рекомендации
Основные механизмы взаимодействия генов и среды, вызывающие болезни со сложным наследованием, в основном неизвестны. При генетическом консультировании мы зависим от измерения рисков повторения в конкретных семьях для расчета средней эмпирической оценки возвратного риска. Конечно, фактический риск для конкретной семьи может быть большим или меньшим средней цифры. В настоящее время такие эмпирические популяционные риски, хотя часто неадекватные, — единственные данные, доступные для генетического прогноза. Тем не менее необходимо учитывать определенные общие принципы проведения генетического консультирования при многофакторных болезнях.
• Риск повторения значительно выше для родственников первой степени родства, чем для более отдаленных родственников.
• Наилучшая оценка возвратного риска — эмпирический риск, т.е. просто риск повторения, наблюдавшийся в аналогичных семьях у родственников с той же степенью родства. Обычно указывают кратность увеличения эмпирического риска по отношению к популяционному. Эмпирический риск полностью основан на прошлом опыте и не подразумевает понимания роли генетических и средовых факторов в патогенезе заболевания. Эмпирический риск — среднее число для популяции и необязательно точен для конкретной семьи.
• В общих чертах риск повторения повышается при наличии более чем одного больного родственника; тяжелой формы или раннего начала заболевания; больного менее поражаемого пола; единокровного происхождения.
• Следует избегать следующих двух частых ошибок в вычислении риска.
- Если родитель ребенка с многофакторным врожденным дефектом имеет другого ребенка с другим партнером, дети относятся к родственникам второй степени родства, и эмпирический риск для второго ребенка значительно ниже, чем если бы дети имели двух общих родителей (обычно риск приблизительно 1 вместо 5%).
- Когда здоровый дядя или тетя ребенка с многофакторным дефектом консультируется по риску того же дефекта в его или ее потомстве, искомый риск — не риск для тети или дяди (родственников второй степени родства относительно пробанда), а риск для их потомства (третьей степени родства).
• При многих частых заболеваниях с семейным накоплением незначительное число случаев может оказаться следствием моногенного заболевания с менделирующим наследованием, скрытого небольшими размерами семьи и неполной пенетрантностью. Поскольку риск повторения при менделирующих заболеваниях значительно выше, генетику нужно всегда помнить о возможности моногенного заболевания, когда есть какие-либо необычные сведения о болезни, особенно если отмечается необычный возраст начала или сопутствующие клинические симптомы, обычно не характерные для данного заболевания.
Менделирующие формы заболевания могут иметь специфические клинические или лабораторные характеристики, которые необходимо специально исследовать.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Оценка риска повторения наследственной болезни. Методы
Оценка риска повторения болезни — центральная задача генетического консультирования. В идеале она основывается на знании генетической природы заболевания и родословной конкретной семьи.
Члена семьи, для которого должен быть определен риск генетического заболевания, обычно рассматривают относительно пробанда, например сибс больного ребенка или живой либо будущий ребенок больного взрослого.
В иных семьях, особенно для некоторых аутосомно-доминантных и Х-сцепленных заболеваний, может оказаться необходимым оценить риск для более дальних родственников.
Если известно, что заболевание имеет моногенное наследование, риск повторения для конкретных членов семьи обычно может быть определен на основе принципов менделевского наследования.
Серия родословных, показывающих аутосомно-рецессивное наследование с различными рисками повторения.
А и Б — генотипы родителей известны.
Стрелки указывают консультирующегося. Числа указывают риск повторения при следующей беременности.
С другой стороны, вычисление риска может быть менее простым, если имеется неполная пенетрантность или переменная экспрессивность или если болезнь часто вызывается новыми мутациями, как при многих Х-сцепленных и аутосомно-доминантных заболеваниях. Могут добавлять сложностей и лабораторные исследования, дающие двусмысленные результаты.
В таких случаях оценка риска может иногда модифицироваться из-за применения условной вероятности для родословной, учитывающей информацию о семье, увеличивающую или уменьшающую основной менделирующий риск.
В отличие от моногенных болезней, основные механизмы наследования для большинства хромосомных болезней и многофакторных признаков неизвестны, и оценка риска повторения основана на предшествующем эмпирическом опыте. Этот метод оценки риска полезен, если имеются достоверные данные о частоте повторения заболевания в семьях и если фенотип не разнороден.
Тем не менее когда конкретный фенотип имеет неопределенный риск или может происходить вследствие ряда причин с разными частотами и вариабельным риском, оценка риска повторения неустойчива. В следующем разделе рассмотрена оценка риска повторения в некоторых как простых, так и более сложных типичных клинических ситуациях.
Оценка риска при полностью известных генотипах с использованием законов Менделя
Самая простая оценка риска относится к семьям с известными генотипами всех членов семьи. Например, если известно, что семейная пара — гетерозиготные носители аутосомно-рецессивного заболевания и интересует шанс пары родить другого больного ребенка, риск (вероятность) — одна четвертая при каждой беременности, что ребенок унаследует два мутантных аллеля и болезнь.
Даже если пара имеет шесть здоровых детей после рождения больного ребенка, риск для восьмой, девятой или десятой беременности остается одной четвертой для каждой (предполагая отсутствие ложного отцовства у первого больного ребенка).
Серия родословных, показывающих аутосомно-рецессивное наследование с различными рисками повторения.
В — генотип второго партнера консультирующегося предполагается, исходя из частоты носительства в популяции.
Г — вывод о генотипе модифицируется благодаря дополнительной информации из родословной.
Стрелки указывают консультирующегося. Числа указывают риск повторения при следующей беременности.
Оценка риска с использованием условной вероятности при возможности альтернативных генотипов
В отличие от описанного простого случая, возникают ситуации, когда генотипы индивидуумов в семье окончательно не известны; тогда риск повторения будет весьма отличаться, в зависимости от того, является ли консультирующийся носителем аномального аллеля гена.
Например, риск того, что женщина, являющаяся носителем муковисцидоза, что известно из ее первого брака, может родить больного ребенка, зависит от вероятности, что ее второй муж — тоже носитель. Риск того, что партнер — носитель, зависит от его этнического происхождения. Для белой популяции этот риск равен 1/22.
Следовательно, вероятность, что известный носитель и ее неродственный партнер могут родить больного первого ребенка — произведениие этих вероятностей, или 1/22x1/4=1/88 (около 1,1%).
Конечно, если бы муж действительно был носителем, шанс, что ребенок двух носителей окажется гомозиготой или компаундной гетерозиготой по мутантным аллелям муковисцидоза, равен 1/4. Если бы муж не был носителем, тогда шанс иметь больного ребенка равен 0. Тем не менее предположим, что непосредственно тестировать его статус невозможно.
Риск 1/22 — наилучшая оценка для индивидуумов его этнического происхождения при отсутствии семейного анамнеза по муковисцидозу, но фактически человек или носитель, или нет. Проблема в том, что мы не знаем этого. В этой ситуации, чем больше нереализованных возможностей у мужчины на рисунке (который может быть, а может не быть носителем мутантного гена) передать мутантный ген, тем менее вероятно, что он действительно носитель.
Таким образом, если пара обращается за консультацией, уже имея шестерых детей, при этом все они здоровы, интуитивно кажется разумным, что шансы у мужа оказаться носителем должны быть меньше чем 1/22, как у бездетного мужчины на рисунке, определенных на основе частоты носительства в популяции.
В этой ситуации применяют условную вероятность (также известную как байесовский анализ, базирующийся на теореме вероятности Байеса, опубликованной в 1763 г.), метод, имеющий преимущество перед фенотипической информацией в родословной, при оценке относительной вероятности двух или более альтернативных генотипических возможностей и риска на основе этой информации. На рисунке шансы того, что второй муж — носитель, равны 1/119, а шанс, что эта пара родит ребенка с муковисцидозом — 1/476, не 1/88, как на рисунке В.
Для психических заболеваний с наследственным предрасположением генетические подходы являются необходимым звеном для прогноза здоровья потомства, выявления гетерозиготных носителей патологических генов и раннего выявления больных. Это должно способствовать более успешному медицинскому вмешательству.
Особенности деятельности медико-генетической консультации в психиатрии в основном обусловлены тем фактом, что заболевают лишь небольшое число детей из семей с наследственным предрасположением к психическим заболеваниям, причем в разные периоды своей жизни. Поэтому прогноз таких событий имеет большую ошибку. Ситуация осложняется еще и тем, что в большинстве случаев для психических заболеваний нет обоснованных гипотез этиологии, что не позволяет иметь специфических индикаторов заболевания. Кроме того, успешная ранняя диагностика, с точки зрения этики, может иметь и отрицательные социальные последствия, обусловленные "наклеиванием ярлыка" душевнобольного. В такой ситуации вряд ли обосновано и превентивное использование лечебных препаратов у детей с высоким риском заболевания, поскольку, как уже указывалось, число потенциально больных детей меньше числа здоровых, а применяющиеся в психиатрической практике терапевтические средства могут оказывать нежелательное действие на ребенка в период роста. Малоэффективным средством является и психотерапия. Тем не менее разработка мероприятий по профилактике психических заболеваний делает необходимыми усилия по созданию надежных и эффективных критериев ранней диагностики, которые могли бы быть использованы и для выявления потенциально больных из всей группы повышенного риска. Все это учитывается при медико-генетическом консультировании.
Медико-генетическая консультация состоит из следующих этапов: 1) уточнение диагноза наследственного заболевания; 2) сбор генеалогических данных; 3) прогноз риска заболевания для потомства; 4) разъяснение риска возникновения психического заболевания в потомстве и помощь в принятии решения семьей.
Последнее обусловлено тем обстоятельством, что при существующем уровне генетических знаний у населения консультирующимся обычно трудно принять адекватное решение. В любом случае окончательное решение о деторождении остается за семьей.
Для психических заболеваний мультифакториальной природы этапы диагностики и прогноза имеют существенное отличие от таковых при моногенных заболеваниях. Это обусловлено полиморфизмом клинических проявлений самого заболевания и континуумом выраженности патологии от нормы до манифестных форм среди родственников больных. В связи с этим необходима регистрация различной информации на всех уровнях проявления заболевания, получаемой с помощью клинических наблюдений и инструментального обследования как самого больного, так и его родственников. При таком подходе учитывается генетическая гетерогенность болезни и выявляются гомо- и гетерозиготные носители патологических генов с помощью интегральных индексов, специально построенных методами многомерного статистического анализа. В большинстве случаев для психических заболеваний прогноз состояния здоровья в семьях оценивается на основе использования эмпирических данных, полученных при исследовании больших выборок больных и их родственников.
При отсутствии данных о частоте заболевания в семьях (Q R ) приблизительная оценка риска для родственников первой степени родства может быть получена с помощью оценки распространенности заболевания в общей популяции ( Qp ): Q R Black">Q P .
При составлении таблиц так называемого повторного риска заболевания учитываются возможные различия по полу и возрасту, клиническая гетерогенность болезни и другие влияющие на риск факторы. При этом вероятность проявления болезни в первую очередь зависит от степени родства с больным членом семьи и от числа больных родственников в семье, т.е. от соответствующей вероятности иметь общие гены предрасположения к заболеванию. Эмпирический риск для некоторых заболеваний представлен в табл.2.
Таблица 2. Риск заболевания родственников больных с различными психическими болезнями (в процентах)
Научная электронная библиотека
Одной из ключевых задач медицинской генетики остаётся осуществление комплекса профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития наследственно детерминированных заболеваний. При организации и проведении профилактических мероприятий следует учитывать несколько факторов:
1) большая часть наследственно обусловленных заболеваний передаётся из поколения в поколение, то есть носит семейный характер;
2) несмотря на тяжесть течения многих наследственных заболеваний, улучшение оказания медицинской помощи больным с наследственной и врождённой патологией обуславливает повышение качества жизни пациентов, что может способствовать повышению распространения мутантных генов в популяции.
Обязательной составляющей профилактических мероприятий, направленных на предупреждение рождения и развития наследственных болезний, является медико-генетическое консультирование (МГК) – это вид специализированной медицинской помощи населению, целью которой является предупреждение рождения ребёнка с врождённой и наследственной патологией.
Появление генетической консультации как самостоятельной службы в 1947 году связывают с доктором Ш. Ридом (S. Reed), который сформулировал основные задачи медико-генетической помощи и дал определение МГК. Он первым применил термин «генетическое консультировние», определив его как социальную помощь для оказания её наследственно отягощённым семьям, и написал руководство по генетическому консультированию в 1955 году. Однако, известно, что первый кабинет по МГК за рубежом был организован в 1941 году в Мичиганском университете доктором Д. Нилом (J. Neel, 1915–2000 гг.). Гораздо ранее, в 1929 году, советский невропатолог и генетик С.Н. Давиденков организовал МГК в России в Москве при Институте нервно-психиатрической профилактики. В 1932 году он впервые в мире сформулировал принципы медико-генетической помощи при наследственных болезнях и заболеваниях с наследственным предрасположением. Развитие МГК приостановилось в 30-х годах прошлого века из-за появления такой науки как евгеника, с которой связаны расовая дискриминация, геноцид и введение насильственной смерти в Германии как метода «оздоровления расы». В 60–70-х годах прошлого века наблюдалось возрождение и стремительное развитие МГК в разных странах мира. В настоящее время во всём мире насчитывается более 1000 генетических консультаций, в России эта цифра приближается к 100 и они функционируют в каждом регионе страны. По данным литературы известно, что от 7 % до 8,5–9 % населения нуждаются в МГК. Известно, что следующие основные функции лежат в основе МГК:
1) определение типа наследственной передачи заболевания в семье;
2) оценка прогноза для будущего потомства в семье;
3) помощь при постановке диагноза наследственного заболевания, если требуются специальные генетические методы;
4) объяснение величины риска родителям в доступной форме и помощь при принятии ими решения;
5) пропаганда генетических знаний среди населения и врачей других специальностей.
Известно, что эффективное медико-генетическое консультирование связано с эффективностью диагностики. Это один из первых этапов МГК. К сожалению, обращаемость населения в МГК в России мала, и определяется как 0,5–1 % от всех семей, тогда как по расчётам она должна составлять не менее 7 %. Чаще всего за МГК обращаются семьи, в которых имеются больные с врождёнными пороками развития, хромосомными болезнями, нервными и психическими заболеваниями. В настоящее время расширяющиеся диагностические возможности, включая молекулярные и молекулярно-цитогенетические методы, позволяют достаточно эффективно установить диагноз наследственного заболевания. Следующим этапом МГК является расчёт повторного риска. Существуют два подхода к оценке генетического риска:
1) теоретические подходы к оценке, основанные на законах формальной генетики;
2) расчёт, основанный на эмпирических показателях частоты среди родственников определённой степени родства.
Достаточно чётко разработаны теоретические основы оценки генетического риска для менделирующих наследственных заболеваний (см предыдущие главы), при этом, основная задача сводится к описанию фенотипа и идентификации генотипа заболевания с поправкой на вероятностную оценку сегрегационной частоты в зависимости от генотипов родителей будущего ребёнка (см рекомендуемую литературу). При мультифакторных наследственных заболеваниях консультирование по поводу риска основывается довольно часто на эмпирических данных, поскольку порой трудно понять специфические дискретные генотипы болезни. В такой ситуации вероятностное прогнозирование связано с использованием сложных математических методов и специальных генетических моделей. Расчёт риска при хромосомной патологии также основан на эмпирических данных. В медико-генетической практике используются таблицы эмпирического риска (см рекомендуемую литературу). При хромосомных аномалиях учитывается тип хромосомных нарушений и возраст матери.
Заключение о повторном риске заболевания предоставляется непосредственно членам семьи (иногда нескольким членам), поэтому требуется разъяснение его смысла в доступной форме. При этом основным принципом для врача-генетика является недирективная консультация, которая предполагает, что окончательное решение вопроса принадлежит семье, а не врачу-генетику. Знание врачом содержания и принципов МГК позволяет более эффективно осуществлять профилактику наследственных заболеваний.
Умение проводить профилактические мероприятия, направленные на предупреждение появления наследственных и врождённых заболеваний в семье, что способствует снижению частоты широко распространённых наследственных заболеваний, в том числе и мультифакторной природы, необходимо для практической деятельности, прежде всего, врача-генетика, а также педиатра, психиатра и невропатолога.
Знание молекулярных, цитогенетических и клинических основ наследственных болезней, а также знакомство с рекомендуемой литературой, помогут исследователям с высшим медицинским, биологическим и психологическим образованием постигать основы медицинской генетики и успешно работать в подразделениях генетического профиля педиатрических, психиатрических и психологических учреждений, а также в медико-генетических консультациях.
Читайте также: