Длительный прием адреноблокаторов. Эффективность адреноблокаторов при инфаркте миокарда
Обновлено: 23.04.2024
Доказано, что блокада бета1-адренорецепторов приводит к урежению сердечного ритма, уменьшению сократимости миокарда, снижению системного артериального давления, что приводит к уменьшению работы сердца, снижению потребности миокарда в кислороде и обусловливает терапевтическую эффективность этих лекарственных средств в условиях острой ишемии миокарда. Не вызывает сомнений способность этих лекарственных средств ограничивать зону некроза миокарда, уменьшать частоту жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма, облегчать боль и снижать летальность больных острым коронарным синдромом (ОКС). Согласно рекомендациям европейских экспертов, в остром периоде инфаркта миокарда пероральный прием бета-адреноблокаторов показан всем больным при отсутствии противопоказаний; целесообразность внутривенного их введения следует рассматривать при сохранении боли в грудной клетке после введения наркотических анальгетиков, повышенном АД, тахикардии и тахиаритмии (Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology, 2004).
Согласно рекомендациям американских экспертов (Focused Update of the ACC/AHA Guidelines for Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, 2007), при ОКС с подъемом сегмента ST внутривенное введение бета-адреноблокаторов показано при наличии артериальной гипертензии и отсутствии таких противопоказаний к их применению, как признаки сердечной недостаточности; симптомы, свидетельствующие о низком сердечном выбросе; повышенный риск кардиогенного шока; другие противопоказания к применению бета-адреноблокаторов (удлинение интервала PQ более 0,24 секунды, АV-блокада II–III степени, симптомы бронхиальной астмы, бронхоспазма).
Согласно Российским рекомендациям по лечению ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (2006), бета-адреноблокаторы рекомендуется применять у всех больных при отсутствии противопоказаний; причем у больных с сохраняющимися приступами стенокардии покоя и/или ЭКГ с признаками ишемии миокарда сначала предпочтителен внутривенный путь введения.
Недавно для практикующих врачей стал доступным метопролол для внутривенного введения (Беталок). Дозы метопролола, рекомендуемые при ОКС для внутривенного введения и последующего перорального приема, представлены в табл. 1.
Парентеральное введение бета-адреноблокаторов требует контроля за частотой сердечных сокращений (ЧСС) и артериальным давлением, желательно и непрерывное мониторирование ЭКГ. Целью последующего приема перорального приема бета-адреноблокаторов внутрь должно быть достижение ЧСС 50–60 ударов в 1 минуту (Российские рекомендации по лечению ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ, 2006).
Обсуждая существующую доказательную базу, необходимо отметить, что большая часть клинических исследований, посвященных оценке эффективности внутривенного применения бета-адреноблокаторов при остром коронарном синдроме, были проведены до широкого распространения тромболизиса. Так, по данным S. Yusuf с соавт., проанализировавших результаты 28 клинических исследований (около 27500 пациентов), внутривенное введение бета-адреноблокаторов в острейшей стадии инфаркта миокарда снижает смертность в раннем постинфарктном периоде на 13% (p < 0,02), число рецидивов инфаркта миокарда на 20% (p < 0,05) и частоту возникновения фибрилляции желудочков на 15% (p < 0,02).
Метопролол — один из наиболее изученных препаратов для внутривенного введения. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Goteborg Metoprolol Trial, включившем 1395 пациентов в возрасте 47–75 лет, метопролол вводили внутривенно в первые часы после появления симптомов острого инфаркта миокарда; в дальнейшем больные принимали препарат внутрь в дозе 200 мг в сутки (Herlitz J. et al., 1997, Hjalmarson A. et al., 1981). По результатам исследования, в среднем летальность в контрольной группе составила 8,9%, в группе метопролола — 5,7% (p < 0,03), в различных возрастных группах использование метопролола позволило снизить летальность на 21–45%. Особенно эффективным метопролол оказался у пациентов с сердечной недостаточностью.
В плацебо-контролируемом исследовании MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction), включившем 5778 пациентов, оценивалась эффективность терапии метопрололом (три внутривенные инфузии 5 мг препарата с интервалом в 2 минуты и последующее назначение метопролола в дозе 200 мг в сутки) в первые 7 часов от начала заболевания. Спустя 15 дней от начала лечения общая летальность среди больных, принимавших метопролол, составила 4,3%, а в группе плацебо — 4,9%; снижение летальности на 13% оказалось недостоверным (p = 0,29). Эффективность метопролола оказалась неодинаковой в различных подгруппах пациентов; последующий анализ в подгруппах показал, что метопролол не оказывает влияние на выживаемость больных с низким риском летального исхода, однако значительно (на 29%) снижает летальность пациентов с высоким риском смерти.
Следует отметить, что в приведенных клинических исследованиях оценивали эффективность внутривенного введения метопролола с последующим переводом больных на пероральный прием обычной формы метопролола тартрат с периодом полувыведения средней продолжительности, а улучшенный фармакокинетический профиль современных ретардированных форм метопролола позволяет предполагать большую эффективность препарата.
Аналгезирующий эффект метопролола при внутривенном его введении у больных с ОКС оценен в исследовании, проведенном М. Gardtman и соавт. (1999). 262 пациентам с болью в грудной клетке и подозрением на острый инфаркт миокарда во время транспортировки в кардиологический стационар внутривенно вводили морфин в дозе 5 мг и метопролол (три инъекции по 5 мг, n = 134) или морфин в той же дозе и плацебо (n = 128). Выраженность болевых ощущений до и после лечения оценивали по модифицированной визуальной аналоговой шкале. В целом динамика интенсивности болевого синдрома после введения метопролола и плацебо достоверно не различалась, однако при ретроспективном анализе оказалось, что терапия метопрололом достоверно снижала интенсивность болевого синдрома в подгруппе больных с несомненным или высоковероятным острым инфарктом миокарда. Кроме того, применение бета-адреноблокатора приводило к уменьшению ЧСС на 10–15% и умеренному снижению систолического АД, хорошо переносилось пациентами и не сопровождалось побочными эффектами. Частота развития осложнений (атриовентрикулярные блокады высоких градаций, опасные для жизни желудочковые аритмии) у пациентов, получивших метопролол и плацебо, также была сопоставимой.
Эффективность раннего и отсроченного применения метопролола у 1434 больных ОКС на фоне тромболитической терапии альтеплазой была оценена в исследовании TIMI IIB (Thrombolysis In Myocardial Ischemia trial, Roberts R. et al., 1991). Метопролол либо плацебо вводили внутривенно в первые часы заболевания, в последующем переходя на пероральный прием препарата (n = 720), либо препарат назначали перорально начиная с шестых суток инфаркта миокарда (n = 714). Хотя ближайшая и отдаленная летальность пациентов в этих группах достоверно не различалась, раннее назначение метопролола сопровождалось значимым снижением частоты возникновения рецидивов инфаркта миокарда (2,7% против 5,1%; p = 0,02) и ранней постинфарктной стенокардии (18,8% против 24,1%; p = 0,02). Кроме того, при раннем назначении метопролола была отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов после применения альтеплазы.
Эффективность раннего внутривенного введения метопролола с последующим переходом на пероральный прием препарата у больных ОКС с подъемом ST оценена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial). В исследование было включено 45852 пациента с клиническими признаками инфаркта миокарда, появившимися в пределах 24 часов, и подъемом ST или блокадой левой ножки пучка Гиса (93% участников) или депрессией ST (7%), в том числе с умеренной сердечной недостаточностью II–III класса по Киллип. Первое внутривенное введение проводили немедленно при поступлении в стационар, еще через 2–3 минуты (в случае частоты сердечных сокращений (ЧСС) > 50 в минуту и систолического АД > 90 мм рт. ст.) вводили вторую дозу метопролола (или плацебо), затем, при соблюдении тех же условий,— третью. Основными причинами прекращения внутривенного введения были артериальная гипотензия (3,2% в группе метопролола и 1,1% в группе плацебо), брадикардия (2,9% и 0,7%) или их сочетание (1,0% и 0,2%).
Через 15 минут после последней инъекции пациент принимал таблетку метопролола (50 мг) или плацебо с повторным приемом каждые 6 часов в течение первых 2 суток госпитализации, а с 3-го дня — 200 мг метопролола контролируемого высвобождения или плацебо один раз в сутки. Продолжительность терапии в исследовании составляла 4 недели или до наступления выписки/летального исхода. Средняя продолжительность терапии составила 15 суток. Пероральный прием полностью завершили 86,2% пациентов группы метопролола и 91,6% группы плацебо; основными причинами преждевременного прекращения приема были артериальная гипотензия (2,7% против 1,3% в контроле), брадикардия (3,1% против 0,8%) или их сочетание (0,8% против 0,2%).
При анализе первичной конечной точки (смерть, рецидив инфаркта миокарда, остановка сердца) достоверных различий между показателями в группах метопролола и плацебо отмечено не было (9,4% против 9,9% соответственно, p = 0,10). Также не получено различий и по общей госпитальной летальности от всех причин, взятой отдельно (7,7% против 7,8%, p = 0,69). Однако при анализе причин летальных исходов оказалось, что лечение метопрололом вызвало значительное снижение риска смерти от аритмии (1,7% против 2,2%, p = 0,0002) при существенном увеличении риска смерти от кардиогенного шока (2,2% против 1,7%, p = 0,0002). Кроме того, в группе метопролола отмечено снижение на 18% частоты фатального и нефатального рецидивов инфаркта миокарда (2,0% против 2,5%, p = 0,001), снижение риска фибрилляции желудочков на 17% (2,5% против 3,0%, p = 0,001) при отсутствии влияния на частоту других причин остановки сердца (3,0% против 2,8%, p = 0,14).
При анализе сроков наступления пользы/риска вмешательства оказалось, что польза от терапии метопрололом прослеживалась на протяжении всего периода наблюдения, в то время как основной риск развития кардиогенного шока отмечен в течение первых 2 суток (10 случаев на 1000 пролеченных). Таким образом, суммарная польза вмешательства становилась очевидной с третьих суток наблюдения. Кроме того, опасность применения метопролола оказалась выше у пациентов с высоким риском развития кардиогенного шока (повышение смертности на 24,8 случая на 1000 пролеченных в сравнении со снижением смертности на 4,2 и 4,3 случая на 1000 пролеченных среди больных умеренного и низкого риска; p = 0,007). Так, риск кардиогенного шока после внутривенного введения метопролола был выше у пациентов в возрасте ≥ 70 лет, при систолическом АД < 120 мм рт. ст., ЧСС >110 в минуту (34,6 на 1000 пролеченных), при острой сердечной недостаточности III класса по Киллип (56,9 на 1000 пролеченных).
Таким образом, терапия метопрололом привела к повышению риска неблагоприятных событий у пациентов высокого риска (на 43,7 случая на 1000 пролеченных), умеренному его повышению у больных среднего (на 2,3 случая на 1000 пролеченных) и снижению — у больных низкого риска (на 5,1 на 1000 пролеченных).
По заключению авторов, раннее использование метопролола приводит к снижению частоты рецидивов инфаркта миокарда и фибрилляции желудочков, но увеличивает риск развития кардиогенного шока, особенно в первые 2 суток госпитализации и у пациентов высокого риска. При ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов COMMIT, сходной с популяцией в исследовании MIAMI (Metoprolol in Acute Myocardial Infarction Trial; класс по Killip I, систолическое артериальное давление выше 105 мм рт. ст., частота сердечных сокращений выше 65 уд/мин), оказалось, что результаты этих исследований сходны. Следовательно, полагают авторы, экстренная терапия бета-адреноблокаторами не может быть рекомендована для рутинного применения; более обосновано их использование после достижения гемодинамической стабильности с целью профилактики рецидивов инфаркта миокарда и фибрилляции желудочков. По мнению некоторых авторов (Marc Sabatine, 2005), в исследование COMMIT вошли больные с умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс II–III по Киллип), которым раннее назначение бета-адреноблокаторов противопоказано; у больных с высоким риском кардиогенного шока препараты этой группы могут назначаться либо позднее, после стабилизации гемодинамики, либо их доза должна титроваться крайне осторожно.
Основные результаты исследований эффективности внутривенного введения метопролола с последующим переходом на пероральный прием препарата при ОКС суммированы в табл. 2. Однако, несмотря на противоречивые результаты проведенных исследований, способность бета-адреноблокаторов предотвращать рецидивы инфаркта миокарда можно считать доказанной.
Нежелательные явления, описанные в клинических исследованиях и при рутинном применении метопролола тартрат для внутривенного введения, представлены в табл. 3.
Противопоказания к применению бета-адреноблокаторов при ОКС без подъема сегмента ST (Российские рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ, 2006):
выраженные нарушения предсердно-желудочковой проводимости (атриовентрикулярная блокада I степени с PQ > 0,24 с, II или III степени) без работающего искусственного водителя ритма
Длительный прием адреноблокаторов. Эффективность адреноблокаторов при инфаркте миокарда
Урежение пульса на фоне адреноблокаторов. Дозировки бета-блокаторов после инфаркта миокарда
Проанализировав результаты рандомизированных исследований начала 80-х годов, J. К. Kjekshus (1986) отметил, что адекватное урежение пульса — залог успеха при лечении бета-блокаторами больных инфарктом миокарда как в остром периоде, так и при длительном назначении. Он отметил, в частности, что урежение пульса на 15 уд. в 1 мин и более при раннем назначении бета-блокаторов способствует уменьшению величины инфаркта на 25—30 %.
Кроме того, процент снижения смертности и частоты развития повторных инфарктов в больших исследованиях по вторичной профилактике ИБС после инфаркта миокарда с помощью бета-блокаторов был пропорционален степени урежения пульса в покое. Добавим к этому, что урежение пульса — определяющий фактор успеха лечения бета-блокаторами также стабильной/ нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности.
Однако не следует допускать развития у больного гипотензии (систолическое артериальное давление < 100 мм рт. ст.) и выраженной брадикардии (ЧСС < 55 уд. в 1 мин).
Применение бета-блокаторов после инфаркта миокарда остаётся на практике весьма незначительным. Больных инфарктом миокарда зачастую выписывают из стационара, не назначая бета-блокаторы по следующим основным причинам: дисфункция левого желудочка и пожилой возраст (S. Viskin et al., 1995). Такая сопутствующая патология, как перемежающаяся хромота и/или сахарный диабет, также останавливает врачей при назначении бета-блокаторов. Насколько обоснованы эти предосторожности, мы обсудим далее.
По результатам ретроспективного анализа данных наблюдения за 36 817 больными инфарктом миокарда в Италии (исследования "серии" GISSI), длительное назначение бета-блокаторов возросло за прошедшее десятилетие более чем в 3 раза, однако составляет лишь около 30 %, что явно недостаточно (F. Avanzini et al., 1997).
Обычно бета-блокаторы назначали пациентам с постинфарктной стенокардией и/или сопутствующей артериальной гипертензией. Необоснованно редко бета-блокаторы получали больные с высоким риском неблагоприятного исхода после инфаркта миокарда, которым эти препараты должны теоретически принести наибольшую пользу.
В практическом здравоохранении врачи или боятся назначать больным бета-блокаторы в дозах, апробированных в многоцентровых клинических исследованиях, либо пациенты просто не переносят такие дозы. В частности, речь идёт о таких "классических" суточных дозировках, как 160 мг для пропранолола, 200 мг для метопролола, 100 мг для атенолола.
Неожиданные результаты были получены при ретроспективном анализе статистических данных у 1165 больных, перенесших инфаркт миокарда (Н. V. Barron et al., 1998). Оказалось, что малые дозы бета-блокаторов (менее 50 % рекомендованных по данным клинических исследований) снижали смертность больных от сердечно-сосудистой патологии даже сильнее, нежели рекомендованные дозы этих препаратов. Эти данные лишь подчёркивают необходимость индивидуального подбора доз Р-блокаторов при проведении вторичной профилактики ИБС.
Показания к применение адреноблокаторов. Типы адреноблокаторов при инфаркте миокарда
Уже в эпоху тромболизиса польза раннего назначения метопролола была показана на 1390 больных инфарктом миокарда в рамках исследования TIMI-II (The TIMI Study Group, 1989). Сравнивали два режима введения метопролола: незамедлительное назначение препарата внутривенно в суммарной дозе 15 мг с последующим переходом на приём метопролола per os (no 50 мг 2 раза в течение суток, после чего пациенты принимали 100 мг метопролола 2 раза в сутки) либо назначение препарата перорально на 6-е сутки от начала развития инфаркта миокарда (по 100 мг 2 раза в сутки). Среди больных, получавших метопролол внутривенно, сразу после развития инфаркта миокарда достоверно реже наблюдалось развитие нефатальных реинфарктов, а также повторных проявлений ишемии миокарда. Правда, смертность как в первые 6 сут, так и в первые 6 недель в обеих группах была сходной.
Ретроспективный анализ базы данных (поддерживаемой фирмой "Genentech") о результатах лечения инфаркта миокарда у 60 329 больных с помощью альтеплазы выявил ещё одно очень важное в практическом отношении действие бета-блокаторов Н. V. Barron et al., 1998). Оказалось, что раннее назначение этих препаратов снижало риск развития кровоизлияния в мозг на 31%. Причём независимо от возраста и пола пациентов. Так, у 23 749 больных (39,4 %), получавших вскоре после поступления бета-блокаторы, кровоизлияние в мозг развилось у 158 (0,7 %) пациентов. Среди 36 580 (60,6 %) больных, которым рано не назначали (3-блокаторы, геморрагический инсульт развился у 381 (1 %). Летальность больных, у которых после тромболизиса развилось кровоизлияние в мозг, была на 11% ниже (в абсолютном выражении) среди пациентов, которым рано назначали (3-блокаторы, по сравнению с больными, не получившими в самом начале заболевания эти препараты (соответственно 46,8 % против 57,8 %).
Неблагоприятное действие бета-блокаторов (выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада) может быть снято путём внутривенного введения бета-адреностимулятора, в частности изадрина в дозе 1—5 мкг в 1 мин.
Не существует каких-либо догм, регламентирующих назначение бета-блокаторов в остром периоде инфаркта миокарда. Врач, полагаясь на собственный клинически опыт и в зависимости от величины инфаркта, уровня артериального давления, чаи тоты пульса, массы больного, решает, назначать сначала бета-блокатор внутривенно либо перорально и в какой дозировке. Как правило, в ургентной обстановке над отдавать предпочтение короткодействующим препаратам (пролонгированные формы в остром периоде заболевания назначать не следует) в начальной небольшой дозе, например 10 мг пропранолола per os, учитывая опасность развития гипотензии в силу отрицательного инотропного действия бета-адреноблокаторов на миокард.
Требует дальнейшего изучения целесообразность одноразового внутривенного капельного введения больным в ранние сроки инфаркта миокарда пропранолола/ обзидана (0,15 мг/кг; Н. А. Гватуа и др., 1983), лабеталола (1 мг/кг; Н. А. Гватуа и др., 1990), а также применяемого порой в наших блоках талинолола/корданума (10 мг внутривенно; В. З. Нетяженко, 1997, или внутрь 50—100 мг 3—4 раза в сутки). Не следует забывать и о том, что талинолол, так же как и знакомые нашим врачам окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и ацебутолол (сектраль), обладают внутренней симпатомиметической активностью, что ставит под сомнение обоснованность длительного назначения этих препаратов перорально с целью вторичной профилактики ИБС.
Требует дальнейшего изучения и эффективность внутривенного введения в остром периоде инфаркта миокарда эсмолола — быстродействующего (пик действия наступает через 2 мин после введения) и короткоживущего (период полувыведения составляет около 9 мин) кардиоселективного бета-блокатора. Препарат вводят только внутривенно по 500 мкг (0,5 мг)/кг в течение 1 мин (при необходимости такую же дозу можно повторить спустя 2 мин). Затем титруют по 50—300 мкг/кг, чтобы поддержать желаемый терапевтический эффект. Этот препарат совместим с тромболитиками, нитроглицерином (внутривенно), дофамином, лидокаином. В исследовании, проведённом на 114 больных, А. N. Mooss и соавт. (1994) показали, что в остром периоде заболевания пациенты с относительными противопоказаниями к назначению бета-блокаторов (астмой, перемежающейся хромотой, сердечной недостаточностью в анамнезе) хорошо переносили эсмолол. Кроме того, реакция больных на этот препарат позволяла предвидеть переносимость в дальнейшем пероральных бета-блокаторов.
Интересно изучить роль карведилола, столь активно пропагандируемого сейчас в США для лечения больных со стабилизированной сердечной недостаточностью, в терапии больных инфарктом миокарда как в остром периоде, так и с целью вторичной профилактики ИБС. Первые наблюдения свидетельствуют о безопасности начального внутривенного введения 2,5 мг карведилола с последующим назначением per os в дозе 12,5—25 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес (S. Basil et al., 1996, 1997).
По результатам норвежского исследования эффективности тимолола после инфаркта миокарда в дозе 10 мг 2 раза в сутки отмечено достоверное снижение показателя общей смертности (на 39,3 %), частоты развития внезапной смерти (на 44,6 %) и частоты возникновения повторных инфарктов (на 28,4 %) у 945 больных по сравнению с группой из 939 пациентов, получавших плацебо в течение 33 месяцев (The Norwegian Multicenter Study Group, 1981).
Целесообразность длительного приёма пропранолола после инфаркта миокарда была доказана в исследовании ВНАТ (Blocker Heart Attack Trial Research Group, 1982). Изучали эффективность применения пропранолола на протяжении в среднем 25 мес у 3837 больных, перенесших инфаркт миокарда. Из них 1916 пациентов получали пропранолол (начальная доза составляла 20 мг, при её переносимости больным назначали 40 мг пропранолола 3 раза в сутки в течение 2 сут с последующим повышением дозы до 180—240 мг в сутки), 1921 — плацебо.
Лечение пропранололом либо плацебо начинали на 5—21-е сутки от начала развития инфаркта миокарда. Для большинства больных (82 %) поддерживающая доза пропранолола составила 180 мг.
Это исследование остановили досрочно, так как было установлено, что приём пропранолола приводит к достоверному снижению общей смертности больных, перенесших инфаркт миокарда. Этот показатель составил 7,2 % на фоне приёма пропранолола против 9,8 % в контрольной группе (р < 0,005).
Аналогичные данные о пользе пропранолола при лечении больных инфарктом миокарда были получены отечественными клиницистами и освещены во многочисленных статьях и диссертационных работах.
Благоприятная роль бета-блокаторов в лечении больных после инфаркта миокарда была научно обоснована в дотромболитическую эру, и отказываться от назначения этих препаратов после успешной реперфузионной терапии не было смысла. Дополнительным доводом к их назначению стали положительные результаты завершенных в последнее время больших международных исследований по оценке использования бета-блокаторов при лечении сердечной недостаточности.
Выбор бета-блокаторов в качестве гипотензивного средства у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом оправдан также настораживающими данными о повышении смертности среди больных, перенесших инфаркт миокарда (в том числе с фракцией изгнания левого желудочка > 50 %), принимавших диуретики.
С другой стороны, "фанатизм" при использовании бета-блокаторов при инфаркте миокарда также опасен. Когда у молодого пациента после успешной реперфузионной терапии сохраняется высокая (нормальная) переносимость нагрузки (нет признаков дисфункции левого желудочка, ишемии миокарда) и/или коронарография оказывается в норме, длительный приём бета-блокаторов обосновать трудно.
Целесообразность такой тактики не доказана, а побочное действие [импотенция, неблагоприятные сдвиги со стороны липидного спектра (гипертриглицеридемия, уменьшение уровня холестерина, содержащегося в липопротеидах высокой плотности), депрессия, кошмарные сновидения] вполне реально.
В обзоре рассматриваются фармакологические свойства бета-адреноблокаторов и возможности их применения в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Особое внимание уделяется кардиоселективному бета1-адреноблокатору бисопрололу. Результаты многочисленных клинических исследований позволяют заключить, что этот препарат характеризуется рядом уникальных свойств и минимальными побочными эффектами. Это обеспечивает ему ряд преимуществ по сравнению с другими бета-адреноблокаторами, используемыми в лечении нарушений сердечного ритма, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Бисопролол относится к числу бета-адреноблокаторов, эффективность и безопасность которых наиболее полно охарактеризованы в крупных контролируемых клинических исследованиях.
Бета-адреноблокаторы играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и уже давно используются как антиангинальные, антиаритмические и гипотензивные средства. В 2004 г. Европейское кардиологическое общество выпустило специальный документ, в котором установлены правила применения этого класса препаратов [1]. Благодаря выраженному антиангинальному действию бета-адреноблокаторы применяются для лечения стабильной стенокардии всех функциональных классов. Убедительно доказана эффективность этих препаратов при острых формах ишемической болезни сердца (ИБС). Поскольку бета-адреноблокаторы обладают гипотензивным и антиаритмическим действием, их применяют в лечении артериальной гипертензии (АГ), наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, а также для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных мерцательной аритмией. Положительный эффект блокады бета-адренорецепторов был доказан у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Применение бета-адреноблокаторов не только не ухудшает сократимость миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных ХСН. Наиболее широко применяются в клинической практике липофильные кардиоселективные соединения с продолжительным периодом полувыведения. Настоящий обзор посвящен одному из таких препаратов – бисопрололу.
Механизм действия бета-адреноблокаторов
Бета-адреноблокаторы вызывают конкурентную блокаду бета-адренорецепторов миокарда, сосудов и других органов и тканей. Блокада бета1-адренорецепторов миокарда снижает сократимость миокарда и ЧСС, уменьшает возбудимость водителя ритма, замедляет скорость проведения импульса по проводящей системе сердца. В результате блокады бета1-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек подавляется секреция ренина. С блокадой бета2-адренорецепторов связаны главным образом неблагоприятные эффекты этой группы препаратов: периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, гипергликемия, усиление дислипидемии.
Антиишемическая активность бета-адреноблокаторов проявляется в снижении ЧСС, сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД) [2]. Уменьшая ЧСС, бета-адреноблокаторы удлиняют диастолу и соответственно время коронарной перфузии. Эти препараты имеют антиоксидантные свойства, улучшают метаболизм миокарда за счет ингибирования выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванного катехоламинами [3]. Под действием бета-адреноблокаторов улучшается функция левого желудочка, уменьшается размер его полости и увеличивается фракция выброса [4].
Антиаритмический эффект бета-адреноблокаторов – результат их прямого электрофизиологического действия (снижение ЧСС и порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма, удлинение рефрактерного периода АВ-узла), а также уменьшения симпатического влияния и ишемии миокарда.
Гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов обусловлен снижением сердечного выброса, ингибированием продукции ренина и ангиотензина II, ослабления центральных адренергических влияний [5].
Другие механизмы действия бета-адреноблокаторов включают подавление апоптоза кардиомиоцитов, который активируется через бета-адренергические пути; снижение агрегации тромбоцитов; предотвращение разрыва атеросклеротических бляшек. Бета-адреноблокаторы повышают экспрессию мРНК Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума и мРНК тяжелой цепи a-миозина, но снижают экспрессию мРНК тяжелой цепи бета-миозина [6]; ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [7]. Важную роль среди эффектов бета-адреноблокаторов играет подавление прямых кардиотоксических эффектов катехоламинов [8]. Кроме того, бета-адреноблокаторы улучшают барорефлекторную функцию [9].
Фармакологические свойства бета-адреноблокаторов
В клинической практике большое значение придается кардиоселективности препарата – способности избирательно блокировать бета1-адренорецепторы миокарда. Кардиоселективностью обладают бисопролол, метопролол, атенолол и др. Эти препараты значительно реже, чем неселективные бета-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты. Бисопролол в терапевтических дозах более селективен, чем атенолол и метопролол [10], и в меньшей степени, чем другие бета-адреноблокаторы, влияет на тонус мускулатуры бронхов и периферических сосудов. Бисопролол не вызывает нарушений углеводного обмена, гипокалиемию, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [11].
В зависимости от способности растворяться в жирах бета-адреноблокаторы подразделяются на липофильные и гидрофильные. Липофильные препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, метаболизируются в печени, хорошо проникают через биологические мембраны. Липофильные препараты способны проникать через гематоэнцефалический барьер, связываться с центральными бета1-адренорецепторами и, следовательно, влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение парасимпатического тонуса обеспечивает дополнительный антиаритмический эффект. Водорастворимые препараты выделяются в основном почками и не способны проходить через гематоэнцефалический барьер.
Бисопролол – амфифильный препарат для перорального применения, способный растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность бисопролола равна 90 % и практически не зависит от приема пищи. Пик концентрации после приема 10 мг препарата наблюдается через 3 часа. Бисопролол характеризуется большим объемом распределения, на 30 % связывается с плазменными белками, около 10 % принятой дозы инактивируется во время первого прохождения через печень, 50 % выводится почками в неизмененном виде [12]. Скорость почечной экскреции бисопролола зависит от клиренса креатинина, но увеличение периода полувыведения, требующее коррекции дозы препарата, наблюдается лишь при тяжелой почечной недостаточности. Метаболизм бисопролола в печени является окислительным и приводит к образованию трех неактивных метаболитов. Период полувыведения равен 9–12 часам, а у пациентов с хронической почечной недостаточностью и циррозом печени – 13–18 часам. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер и обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата.
Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, высокая безопасность лечения больных с сопутствующими заболеваниями, такими как хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), сахарный диабет, заболевания периферических артерий.
Применение бета-адреноблокаторов в клинической практике
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST
В многочисленных исследованиях была доказана эффективность бета-адреноблокаторов как в остром периоде инфаркта миокарда, так и при вторичной профилактике ИБС. Главный итог применения этих препаратов – снижение смертности. Пероральные бета-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний рекомендуются всем больным, перенесшим инфаркт миокарда [13]. Внутривенное введение показано при повторных эпизодах ишемии, ишемических болях на фоне лечения наркотическими анальгетиками, для контроля АГ, тахикардии и аритмии. Бета-адреноблокаторы уменьшают размер инфаркта, снижают частоту опасных аритмий, повышают порог фибрилляции желудочков и в целом снижают смертность, включая внезапную смерть. Кроме того, они снижают потребность миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС и АД, подавляют прямое и непрямое кардиотоксическое действие катехоламинов, перераспределяют миокардиальный кровоток от эпикарда к более ишемизированным субэндокардиальным отделам, уменьшают риск повторной ишемии. Считается, что бета-адреноблокаторы снижают частоту тяжелых осложнений тромболизиса. При ретроспективном анализе результатов лечения 60 329 больных алтеплазой показано, что раннее назначение бета-адреноблокаторов снижает риск кровоизлияния в мозг на 31 %.
По результатам Гетеборгского исследования, смертность среди больных с острым инфарктом миокарда, получавших метопролол, снизилась при 3-месячном наблюдении на 36 %, частота фибрилляции желудочков также достоверно уменьшилась [14]. Мета-анализ 28 исследований показал, что при лечении бета-адреноблокаторами смертность снижается с 4,3 до 3,7 % [15].
Эффективность и безопасность бисопролола в остром периоде инфаркта миокарда хорошо изучены. Препарат вводили внутривенно в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки. Далее больные принимали препарат внутрь в дозе 10 мг/сут [16]. Снижение смертности у больных инфарктом миокарда на фоне лечения бета-адреноблокаторами происходит, главным образом, за счет снижения риска внезапной смерти. Наиболее эффективно снижают смертность липофильные препараты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и усиливать парасимпатический тонус, что предотвращает фибрилляцию желудочков и внезапную смерть.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST
В этом случае лечение бета-адреноблокаторами должно быть начато как можно быстрее с целью контроля ишемии и предотвращения инфаркта или его рецидива. После острой фазы все больные должны получать бета-адреноблокаторы для вторичной профилактики [17]. Крупные рандомизированные исследования показывают, что риск инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией при лечении бета-адреноблокаторами снижается на 13 % [18].
Все больные ИБС должны получать бета-адреноблокаторы для предотвращения инфаркта миокарда, контроля ишемии, повышения выживаемости. Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных стабильной стенокардией, АГ, перенесших инфаркт миокарда или со сниженной функцией желудочков [19]. Эти препараты высокоэффективны для контроля ишемии, вызванной физической нагрузкой, улучшают толерантность к нагрузке, уменьшают частоту приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии [20].
Проспективное исследование с участием более чем 35 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показало, что бета-адреноблокаторы повышают выживаемость на 20–25 % за счет снижения частоты тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, внезапной смерти, повторного инфаркта миокарда [21].
Мета-анализ 82 рандомизированных исследований доказал пользу длительного приема бета-адреноблокаторов с целью уменьшения смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда: для предотвращения одной смерти нужно лечить 84 больных в течение года. Для предотвращения 1 случая повторного нефатального инфаркта требуется лечить 107 больных.
Ретроспективный анализ данных исследования Cooperative Сardiovascular Рroject, включавшего около 200 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показал, что бета-адреноблокаторы снижают смертность независимо от возраста, расы, бронхолегочных заболеваний, сахарного диабета, АД, фракции выброса, ЧСС, функции почек и способа лечения в стационаре, включая реваскуляризацию [22].
Улучшение под влиянием бета-адреноблокаторов прогноза у больных стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе не считается абсолютно доказанным. Этой категории пациентов бета-адреноблокаторы рекомендуются для предотвращения инфаркта миокарда, внезапной смерти, уменьшения частоты эпизодов ишемии (класс показаний I, уровень В). По результатам ряда исследований бета-адреноблокаторы достоверно снижают смертность среди больных без предшествующего инфаркта миокарда [23].
Прием бисопролола в дозе 10 мг/сут приводит к снижению частоты приступов стенокардии за 48 часов с 8,1 до 3,2; при этом уменьшается и общая длительность приступов: с 99,3 до 31,2 минуты. По этим показателям бисопролол оказался эффективнее нифедипина (р
Читайте также: