Дигенный пигментный ретинит: причины, признаки, генетика

Обновлено: 18.04.2024

Генетические модификаторы моногенных болезней. Гены-модификаторы

Различия в генотипе могут объяснять изменения в фенотипе при многих моногенных заболеваниях. При муковисцидозе, например, наличие ферментативной недостаточности поджелудочной железы в основном объясняется тем, какие мутантные аллели присутствуют в гене CFTR. Тем не менее корреляция может быть неполной для других аллелей, локусов и фенотипов.

В том же примере с муковисцидозом изменение степени легочной патологии остается необъяснимым, даже после поправки на аллельную гетерогенность. Предполагают, что генотипы в других локусах могут действовать как генетические модификаторы, т.е. гены, аллели которых влияют на тяжесть легочных проявлений при муковисцидозе.

Рассмотрим снижение OФB1 (объем форсированного выдоха за 1 с), часто используемого показателя ухудшения легочной функции у пациентов с муковисцидозом. ОФВ1 рассчитанный как процент ожидаемой величины для пациентов с муковисцидозом (муковисцидозспецифический ОФВ1, может считаться количественным признаком и сравниваться у однояйцовых и разнояйцовых близнецов для оценки наследуемости тяжести патологии легких у больных муковисцидозом, независимо от генотипа CFTR (поскольку близнецы имеют одинаковые мутации).

Оказалось, что уменьшение муковисцидоз-специфического OФB1 лучше согласуется у однояйцовых, чем у разнояйцовых, близнецов с наследуемостью 0,5. Это показывает, что гены-модификаторы играют роль в регуляции данного показателя патологии легких. С другой стороны, так как наследуемость не равна 1, анализ также показывает, что у пациентов с идентичными генотипами в локусе CFTR в формировании тяжести нарушений легких, вероятно, важны факторы влияния окружающей среды.

Специфические локусы аллелей, способных модифицировать тяжесть патологии легких при муковисцидозе, в настоящее время полностью неизвестны. Два гена-кандидата — MBL2, ген, кодирующий манноза-сцепленный лектин, один из сывороточных белков, и локус TGFB1, кодирующий цитокин-трансформирующий фактор роста-р (TGF-P).

Манноза-сцепленный лектин — плазменный белок врожденного иммунитета, присоединяющийся к углеводам на поверхности многих патогенных микроорганизмов и приводящий к их разрушению за счет фагоцитоза и активации комплемента. В европейской популяции описано несколько частых аллелей в локусе MBL2, приводящих к снижению в сыворотке данного лектина.

Снижение уровня манноза-сцепленного лектина — плохой прогностический признак, возможно, связанный с инфекцией и воспалением дыхательных путей. Аллели в локусе TGFB1, приводящие к повышенному содержанию TGF-b, также связаны с неблагоприятными исходами, возможно, поскольку TGF-b способствует развитию сморщивания и фиброза после воспаления.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Амавроз Лебера

Амавроз Лебера – это наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.

МКБ-10

Общие сведения

Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания – маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения.

Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий. Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65. Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).

Причины

Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера – нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.

Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки. Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген CRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном – леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.

Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму – тип 7, обусловленный мутацией гена CRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген CRX кодирует белок, который обладает множеством функций – контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена CRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной – от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения.

Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.

Классификация амавроза Лебера

В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования.

Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) – поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный.
Тип 2 (LCA2) – поврежденный ген RPE65 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера.
Тип 3 (LCA3) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 4 (LCA4) – поврежденный ген AIPL1 на 17-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 5 (LCA5) – поврежденный ген LCA5 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 6 (LCA6) – поврежденный ген RPGRIP1 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 7 (LCA7) – поврежденный ген CRX на 19-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной.
Тип 8 (LCA8) – поврежденный ген CRB1 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте.
Тип 9 (LCA9) – поврежденный ген LCA9 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 10 (LCA10) – поврежденный ген CEP290 на 12-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 11 (LCA11) – поврежденный ген IMPDH1 на 7-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование.
Тип 12 (LCA12) – поврежденный ген RD3 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 13 (LCA13) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 14 (LCA14) – поврежденный ген LRAT на 4-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 15 (LCA15) – поврежденный ген TULP1 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 16 (LCA16) – поврежденный ген KCNJ13 на 2-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.

Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям – например, некоторые разновидности делеций в гене CRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и CRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.

Симптомы амавроза Лебера

Симптоматика амавроза Лебера достаточно вариабельна и зависит от типа заболевания и характера мутации гена. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется – даже при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере его роста родители могут замечать, что ребенок не задерживает взгляд на предметах и окружающих, а в более старшем возрасте может болезненно реагировать на свет (появляется фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти, окулопальцевый синдром). Обнаруживается нистагм, который возникает еще в первые 2-3 месяца жизни и часто является одним из первых проявлений амавроза Лебера, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие.

В ряде случаев наблюдается врожденная слепота. Если же ребенок родился с относительно сохранной функцией зрения, то в первые годы жизни, помимо указанных симптомов, у его также развивается дальнозоркость, косоглазие, сильно страдает острота зрения. Обычно к 10-ти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. В дальнейшем у них могут возникать и другие нарушения зрительного аппарата – кератоконус, катаракта, глаукома. При некоторых типах заболевания могут наблюдаться и сопутствующие нарушения – поражения ЦНС, глухота.

Диагностика

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии. Немаловажную роль играет также изучение наследственного анамнеза, а для некоторых типов заболевания – генетическое секвенирование последовательности ключевых генов.

Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов.

Лечение амавроза Лебера

На сегодняшний день специфического лечения любого типа амавроза Лебера не существует. На этапе клинических испытаний находится генно-инженерное введение гена RPE65 в сетчатую оболочку глаза больных амаврозом 2-го типа, имеются первые данные о значительном улучшении зрения подопытных больных. В случае же остальных форм заболевания такого прогресса пока нет. Поддерживающее лечение сводится к витаминной терапии, внутриглазным инъекциям сосудорасширяющих средств. При дальнозоркости назначается ношение очков.

Прогноз

В плане сохранения зрения прогноз крайне неблагоприятный, практически 95% больных полностью теряют способность видеть к 10-му году жизни. Кроме того, это наследственное заболевание может осложняться проблемами с ЦНС, почками, эндокринной системой, что требует более тщательного медицинского мониторинга для своевременного выявления подобных нарушений.

1. Современные представления о тапеторетинальном амаврозе Лебера/ Рудник А.Ю.// Материалы научной конференции офтальмологов

2. Клинические особенности, дифференциальная диагностика и профилактика врожденного амавроза Лебера/ Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А.

Ретинит

Ретинит – воспалительный процесс в сетчатке глаза, обусловленный эндогенными или экзогенными механизмами развития. Клинически ретинит проявляется снижением остроты зрения, изменениями границ поля зрения, метаморфопсией, нарушением цветоощущения. Диагностика ретинита включает проведение офтальмоскопии, визометрии, периметрия, цветового тестирования, флюоресцентной ангиографии глазного дна, ОКТ, электрофизиологических исследований. В лечении ретитнита используется местная и системная антибиотикотерапия, противовирусная терапия, кортикостероиды, сосудорасширяющие и метаболические препараты.

Сетчатка (от лат. retina) является важнейшей и наиболее сложной структурой глаза, содержащей фоторецепторы (палочки и колбочки) и обеспечивающей функцию центрального и периферического зрения. Благодаря колбочкам достигается высокая острота зрения и цветовое восприятие, с помощью палочек - периферическое и сумеречное зрение. Поэтому при ретините, прежде всего, страдает зрительная функция. Ввиду анатомической связи с сосудистой оболочкой (хориоидеей), воспаление сетчатки редко протекает изолированно, а чаще проявляется в форме заднего увеита - хориоретинита.

Причины ретинита

В большинстве случаев развитие ретинита обусловлено гематогенным заносом в сетчатку микроорганизмов и их токсинов из внеглазных очагов инфекции. Ретинит может возникать на фоне сопутствующего течения пиелонефрита, пневмонии, эндокардита, рожи, туберкулеза, сифилиса, менингита, сепсиса. Возбудителями метастатического (септического) ретинита выступают стафило-, стрепто-, пневмококки, микобактерии туберкулеза, бледная трепонема и др. бактериальные возбудители.

Реже в офтальмологии встречаются ретиниты вирусной этиологии, вызываемые возбудителями простого герпеса, опоясывающего герпеса, аденовирусами, вирусом гриппа, кори и т. д. В некоторых случаях ретинит развивается при токсоплазмозе, тифах, саркоидозе, актиномикозе, бруцеллезе, лепре. Эндогенные ретиниты могут возникать на почве сахарного диабета, аутоиммунной патологии, лейкемии.

Экзогенные ретиниты могут быть обусловлены механическими повреждениями глаз с травмами сетчатки, глубокими ожогами, прободением язвы роговицы, воздействием ионизирующего излучения или прямых солнечных лучей. Наряду с этим, встречаются ретиниты неясной этиологии; кроме того, не исключается их наследственная обусловленность.

Классификация ретинита

В основу классификации положен этиологический принцип, в связи с чем выделяют эндогенные и экзогенные ретиниты. К эндогенным поражениям сетчатки относят:

ретиниты, развившиеся на фоне инфекционных заболеваний: туберкулезный, сифилитический, токсоплазменный, бруцеллезный, лепрозный, септический и др.
ретиниты, обусловленные заболеваниями обмена и системы крови: диабетический, альбуминурический, лейкемический и т. д.
ретиниты неясной этиологии: экссудативный, опоясывающий и пр.
наследственные ретиниты: пигментный ретинит и его разновидности. В современной офтальмологии наследственные ретиниты относят к дегенерациям сетчатки (ретинопатиям).

Экзогенные формы заболевания представлены солнечным, травматическим и другими разновидностями ретинита.

По локализации различают распространенный, диссеминированный ретинит и локализованный ретинит, развивающийся в центре сетчатки, вокруг сосудов или ДЗН.

Возникающее воспаление вызывает деструкцию элементов сетчатки в области воспалительного фокуса, лимфоцитарную инфильтрацию слоев сетчатки и хориоидеи. Организация очага воспаления сопровождается образованием рубцовой ткани. При ретините происходит распад нервных элементов сетчатки, жировая дистрофия ганглиозных клеток и опорных волокон Мюллера, разрушение палочек и колбочек, некротизация пигментного эпителия. Сосудистая реакция характеризуется явлениями васкулита, изменением калибра сосудов, их частичной закупоркой и конечной облитерацией. Нередко возникают обширные геморрагии в самой сетчатке и под ней.

Симптомы ретинита

Воспаление сетчатки протекает безболезненно, поэтому основным субъективным проявлениям ретинита служит различная степень снижения остроты зрения. В наибольшей степени центральное зрение нарушается при локализации воспалительного очага в макулярной области; в этом случае также страдает цветовосприятие. При повреждении периферии сетчатки возникают дефекты поля зрения с выпадением определенных участков («туннельное зрение»), снижается темновая адаптация.

Нередко при ретините возникает метаморфопсия - искажение зрительного восприятия, расплывчатость предметов и фотопсия - ощущения световых вспышек (искр, молний) в глазах.

Разрешение ретинита сопровождается образованием обширных хориоретинальных рубцов и стойким снижением зрения. При ретините могут возникать кровоизлияния в ткани сетчатки и стекловидное тело (гемофтальм), экссудативная или тракционная отслойка сетчатки, атрофия зрительного нерва. При распространении инфекции на другие ткани глаза может развиваться увеит, неврит зрительного нерва, эндофтальмит и панофтальмит с последующей потерей глаза.

Диагностика ретинита

Диагностику и дифференциальную диагностику различных форм ретинита проводят на основании офтальмологических тестов (визометрии, ахроматического и цветового определения полей зрения, компьютерной периметрии, цветового тестирования), осмотра структур глаза (офтальмоскопии, диафаноскопии, биомикроскопии глазного дна), оптических и рентгенологических исследований (ОКТ, флюоресцентной ангиографии). Этиология ретинита устанавливается на основе эпиданамнеза пациента.

Наибольшее значение в диагностике ретинита имеет оценка глазного дна. Офтальмоскопическая картина туберкулезного ретинита характеризуется диссеминированным поражением сетчатки с наличием многочисленных мелких или нескольких крупных хориоретинальных очагов. При сифилитическом ретините на периферии глазного дна определяются множественные очажки светлого и темного цветов («соль с перцем»), диффузный отек сетчатки и ДЗН, пигментированные участки атрофии сосудистой оболочки. Токсоплазменный ретинит протекает с поражением других оболочек глаза (иридоциклитом и эписклеритом); при офтальмоскопии определяется центральный рыхлый очаг желто-зеленого цвета с явлениями перифокального воспаления. При солнечном ретините на глазном дне вначале определяются желтовато-белые пятна с серым ободком, которые затем превращаются в четко очерченные красные очаги.

При исследовании полей зрения обнаруживают скотомы (периферические, околоцентральные, центральные), концентрическое сужение полей зрения. С помощью контрастной ангиографии сосудов сетчатки выявляются изменения сосудов: их сужение или расширение, неравномерность калибра, образование муфт, облитерация. Оптическая когерентная томография при ретините помогает оценить структурные изменения в тканях сетчатки. С целью более тщательной оценки функции сетчатки выполняют электрофизиологические исследования – электроретинографию, определение критической частоты слияния мельканий и др.

Для установления бактериального или вирусного возбудителя проводится посев крови на стерильность, ПЦР и ИФА исследование. При подозрении на аутоиммунную этиологию ретинита выполняют специфические иммунологические пробы.

К диагностике и лечению ретинитов специфической этиологии кроме офтальмолога привлекаются другие узкие специалисты: фтизиатр, венеролог, инфекционист, ревматолог, эндокринолог-диабетолог и др.

Лечение ретинита

Установление причины и возбудителя ретинита в значительной мере облегчает его лечение. Назначается этиологически обоснованная комплексная противовоспалительная терапия: антибиотики (местные инстилляции, парентеральное введение), кортикостероиды (глазные капли и мази). При ретинитах вирусной природы применяются противовирусные препараты (субконъюнктивальные и парабульбарные инъекции индукторов интерферона, прием ацикловира внутрь и т. д.). При туберкулезном, сифилитическом, токсоплазменном и других специфических ретинитах в терапию включаются препараты, направленные на лечение конкретной инфекции.

В комплексной терапии ретинита используются сосудорасширяющие и спазмолитические средства, препараты, улучшающие метаболизм в тканях сетчатки (витамины групп А, Е, В др.). Показаны процедуры электрофореза с раствором кальция хлорида.

При гемофтальме прибегают к витрэктомии; при отслойке сетчатки проводят процедуру лазеркоагуляции.

Прогноз и профилактика

Исходом ретинита во всех случаях служит в различной мере выраженное ухудшение зрительной функции. Полного восстановления зрения, как правило, не происходит.

Профилактика эндогенных ретинитов сводится к раннему выявлению и адекватному лечению основного заболевания. Необходимо избегать травм глаза, для предотвращения солнечного ретинита – использовать средства защиты глаз от светового излучения.

Пигментный ретинит

Пигментный ретинит – генетически гетерогенное наследственное заболевание, характеризующееся нарушением функционирования пигментного эпителия сетчатки глаза с развитием разнообразных нарушений. Проявления и выраженность симптомов зависят от формы патологии, наиболее часто наблюдается снижение остроты и сужение поля зрения, развитие скотомы и нарушение темновой адаптации, в дальнейшем может возникать слепота. Диагностика пигментного ретинита производится на основании данных офтальмологических исследований (осмотр глазного дна, электроретинография и электроокулография), молекулярно-генетических анализов. Специфическое лечение этого состояния на сегодняшний день разрабатывается (генная терапия, использование стволовых клеток), в клинической практике применяют поддерживающую терапию.

Пигментный ретинит (пигментная абиотрофия сетчатки) – наследственное дегенеративное заболевание сетчатки глаза, которое характеризуется развитием выраженных нарушений зрения вплоть до полной слепоты. Это заболевание, как одна из причин потери зрения в различном возрасте, известно с древнейших времен, но термин «пигментный ретинит» был предложен голландским офтальмологом Ф. Дондерсом в 1857 году. По мере развития офтальмологии и генетики удалось выяснить, что это состояние представляет собой целую совокупность заболеваний сетчатки, имеющих различную этиологию, но сходный патогенез. В настоящий момент известно несколько десятков генов и сотни вариантов их мутаций, способных привести к этому заболеванию. Механизм наследования пигментного ретинита также может быть различным – описаны аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой формы патологии. Среди последних также выделяют рецессивные (болеют только мужчины) и доминантные (поражают лиц обоих полов) разновидности. Усредненное значение встречаемости пигментного ретинита составляет порядка 1:5000, существуют формы заболевания как с большей, так и с меньшей частотой. По данным медицинской статистики, носителями генетических дефектов (включая бессимптомное носительство) являются не менее 100-120 миллионов человек.

Причины и классификация пигментного ретинита

Этиология пигментного ретинита очень разнообразна по причине генетической гетерогенности этого заболевания. В настоящее время выделяют огромное количество форм данного состояния, обусловленных мутациями различных генов. В общих чертах причиной пигментного ретинита являются нарушения метаболизма в фоторецепторах и пигментном эпителии, что приводит к накоплению в сетчатке токсичных побочных веществ. Современная классификация заболевания основывается на механизме наследственной передачи генетического нарушения, по этому критерию определяют четыре основные группы пигментного ретинита.

Пигментный ретинит с аутосомно-доминантным наследованием – является самым распространенным вариантом патологии, по различным данным составляет от 70 до 90% всех случаев заболевания. Причиной этой формы абиотрофии сетчатки могут выступать мутации генов RP1 (8 хромосома), PRPH2 (6 хромосома), RP9 и IMPDH1 (7 хромосома) и целого ряда других. Все эти гены кодируют белки, принимающие участие в метаболизме пигментного эпителия, поэтому нарушения в их структуре ведут к разнообразным расстройствам зрения. Аутосомно-доминантный пигментный ретинит, несмотря на большую встречаемость, характеризуется менее выраженными нарушениями, медленным прогрессированием, что при адекватной поддерживающей терапии в ряде случаев позволяет значительно отсрочить или даже избежать развития слепоты.

Пигментный ретинит с аутосомно-рецессивным механизмом наследования – более редкая форма заболевания. Характеризуется довольно ранним началом, быстрым течением и нередко приводит к полной слепоте в молодом или детском возрасте. Его причина заключается в мутациях генов CRB1 (1 хромосома) и SPATA7 (14 хромосома), также имеются более редкие формы патологии, обусловленные дефектами других генов. Патогенез при аутосомно-рецессивных формах пигментного ретинита изучен недостаточно, предполагается участие белков, кодируемых вышеуказанными генами, в процессах эмбрионального развития органов зрения.

Пигментный ретинит с Х-сцепленным характером наследования – также представляет собой тяжелую форму этого генетического заболевания. Наиболее часто он обусловлен дефектами генов RP2 и RPGR с рецессивным характером наследственной передачи. По этой причине пигментный ретинит такого типа поражает только мальчиков, не имеющих гомологичной Х-хромосомы. Эти гены кодируют белки-ферменты, принимающие активное участие в метаболизме сетчатой оболочки глаза, поэтому их дефект приводит к нарушениям, клинически выражающихся в пигментном ретините.

Пигментный ретинит, обусловленный мутациями митохондриальной ДНК – представляет собой редчайший вариант этого заболевания. Он наследуется только по материнской линии и передается от матери потомству. Врачам-генетикам пока не удалось выявить участки митохондриальной ДНК, которые подвергаются мутации при этой форме патологии.

Существуют также другие типы классификаций этого состояния – по клиническому течению, наличию или отсутствию сопутствующих пороков развития, возрасту наступления патологии (врожденный, ювенильный) и ряду других критериев. В настоящее время единой общепринятой классификации этого состояния нет, однако разделение всех форм заболевания по механизму их наследования считается наиболее удобным и понятным, охватывающим большинство клинических и генетических разновидностей пигментного ретинита.

Симптомы пигментного ретинита

Развитие пигментного ретинита может начинаться в любом возрасте – рецессивные и сцепленные с полом формы заболевания чаще всего возникают еще в раннем детстве, тогда как некоторые аутосомно-доминантные разновидности могут проявлять себя во взрослом и даже пожилом возрасте. Как правило, одним из первых симптомов является снижение темновой адаптации и гемералопия, которая может оставаться единственным проявлением патологии на протяжении нескольких недель (быстропрогрессирующие формы) или лет. При дальнейшем течении пигментного ретинита развивается слепота в ночное время (никталопия) при нормальном уровне дневного зрения. Причиной этих проявлений становится преимущественная дегенерация палочек, отвечающих за световосприятие в условиях пониженной освещенности.

В дальнейшем пигментный ретинит характеризуется сужением поля зрения и выпадения его периферических участков (периферическая скотома). Это также является продолжением разрушения палочек, которые располагаются в основном по краям сетчатки. В тяжелых случаях развивается «туннельное» зрение, его острота значительно падает, больные пигментным ретинитом становятся инвалидами. Дегенеративные изменения затрагивают и сосуды глаза, что ведет к разрушению колбочек, помутнению хрусталика и стекловидного тела, истончению склер. Совокупность этих процессов приводит к полной слепоте больного. Однако далеко не каждая форма пигментного ретинита характеризуется таким исходом – многие аутосомно-доминантные разновидности заболевания длительное время проявляются только гемералопией и незначительным сужением поля зрения.

Диагностика пигментного ретинита

Для выявления пигментного ретинита используют осмотр глазного дна, электроретинографию, электроокулографию и другие офтальмологические исследования, изучение наследственного анамнеза больного, молекулярно-генетические анализы. При жалобах пациента на снижение зрения в вечерние часы необходимо производить полноценный офтальмологический осмотр. На глазном дне могут выявляться отдельные точки (костные пятна), расположенные по периферии сетчатки – они представляют собой отложения жироподобного пигмента. По мере прогрессирования пигментного ретинита их становится все больше, они начинают образовываться ближе к желтому пятну. При выраженной клинической картине заболевания на глазном дне также определяется сужение артериол, атрофия капилляров, а в дальнейшем – восковидная атрофия диска зрительного нерва.

Измерение ширины полей зрения при пигментном ретините обнаруживает их концентрическое сужение различной (в зависимости от стадии заболевания) степени выраженности. Характерным проявлением этой патологии также является снижение чувствительности синего цвета вплоть до тританопии, что определяется при помощи таблиц Рабкина. Картина электроретинографии при пигментном ретините зависит от стадии патологии – начиная от снижения всех волн и заканчивая нерегистрируемой ЭРГ при полной слепоте. Целью проведения электроокулографии является вычисление коэффициента Ардена, который в норме составляет не менее 180%. При пигментном ретините его значение может снижаться до 100% и даже ниже.

Молекулярно-генетические исследования необходимы для окончательного подтверждения диагноза пигментного ретинита, кроме того, эти данные могут быть полезными при определении прогноза заболевания. В настоящее время в лабораториях доступны методы генетической диагностики наиболее распространенных форм патологии, обусловленных мутациями генов RP1, RP2, RPO, CRB1, SPATA7, RPGR и ряда других. Эти исследования охватывают примерно70-80% всех случаев пигментного ретинита, но в отношении многочисленных более редких форм генетические методы диагностики не разработаны. Как правило, диагностическая техника в этом случае сводится к прямому или автоматическому секвенированию последовательности вышеуказанных генов.

Лечение и прогноз пигментного ретинита

В настоящий момент специфические методы лечения пигментного ретинита находятся в стадии разработки и клинических испытаний. Имеются перспективные результаты применения генной терапии, стволовых клеток и других медицинских методик. В клинической практике используют только поддерживающее лечение, направленное на замедление прогрессирования проявлений пигментного ретинита. С этой целью применяют препараты витамина А, средства, улучшающую трофику сетчатки и других структур органов зрения. В некоторых странах разработаны протезы сетчатки, их имплантация положительно влияет на зрительную функцию больных пигментных ретинитом. Однако во многих случаях, особенно при аутосомно-рецессивных и сцепленных с полом формах заболевания, несмотря на все терапевтические мероприятия, развивается необратимая слепота.

Прогноз пигментного ретинита считается в целом неблагоприятным, поскольку заболевание неуклонно прогрессирует, приводя в конечном итоге к полной слепоте. У различных форм этого состояния отличается только скорость нарастания симптомов – она выше у аутосомно-рецессивных разновидностей и значительно ниже при доминантных типах патологии. Поддерживающее лечение способно отсрочить наступление слепоты в среднем на 5-10 лет, но никаких других лечебных мероприятий в клинической практике относительно пигментного ретинита на сегодняшний день не существует. Профилактика возможна в качестве медико-генетического консультирования родителей, входящих в группы риска (больные пигментным ретинитом или его наличие у близких родственников). Также рекомендуется использование солнцезащитных очков, которые, по некоторым данным, замедляют прогрессирование симптомов заболевания.

Пигментный ретинит, или абиотрофия сетчатки — наследственное офтальмологическое заболевание, в результате которого наблюдается изменение функций пигментного эпителия сетчатки. Это, в свою очередь, провоцирует разного рода нарушения зрения. В зависимости от того, какую форму имеет заболевание, пациенты могут иметь разные признаки и степень выраженности ретинита. Часто при патологии больные жалуются на ослабление зрения, снижение его остроты, потерю «бокового зрения». Нередко заболевание приводит к тому, что человек начинает плохо видеть в вечернее и ночное время. Также могут развиваться слепые пятна (скотомы).

Причины пигментного ретинита

Пигментный ретинит — это дегенеративное заболевание сетчатки, которое обусловлено генетической предрасположенностью. Патология проявляется выраженными нарушениями зрения, и чаще всего её итогом становится потеря зрительных функций полностью. Заболевание объединяет несколько патологий, которые имеют различное происхождение и схожий патогенез. Сегодня генетики и офтальмологи выявили уже достаточно большое количество генов, которые при различных мутациях могут вызвать у носителя пигментный ретинит.

Наследование этих генов проходит также по различным механизмам. На сегодняшний день выделены аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные формы патологии, а также сцепленные с Х-хромосомой. В случае сцепленной с Х-хромосомой патологии, существуют как рецессивные типы, при которых носителями гена являются только мужчины, так и доминантные, когда заболеванию подвержены представители обоих полов.

Заболевание диагностируют в среднем у 1 человека на каждые 5 тысяч. Однако болезнь имеет различные формы, одни встречаются особенно часто, другие представляют собой единичные случаи проявления. Согласно мировой статистике, около 120 млн человек являются бессимптомными носителями различных генетических заболеваний.

Так как пигментный ретинит генетически гетерогенен, природа его происхождения многообразна. На сегодняшний день установлены десятки его форм, что вызвано мутацией различных генов. Однако, несмотря на это, учёными точно установлено, что причиной развития заболевания являются нарушения обмена веществ в пигментном эпителии и фоторецепторах сетчатки. Из-за этого из тканей не отводятся продукты распада, они накапливаются там вместе с токсинами, что в итоге разрушает сетчатку.

Классификация

Врачи выделяют четыре типа заболевания, выделяемые по механизму наследования:

Аутосомно-доминантный. Именно заболевание этого типа диагностируется в 70-90% всех случаев выявления пигментного ретинита. Учёные сходятся во мнении, что причиной возникновения такого вида болезни является мутация генов PRPH2 (6 хромосома), IMPDH1 и RP9 (7 хромосома), RP1 (8 хромосома) и других. Во всех выделенных генах, становящихся причиной развития болезни, выявлена одна особенность: они блокируют белки, которые участвуют в процессе обмена веществ в пигментном эпителии. В результате нарушенный метаболизм приводит к разного рода нарушениям зрительной функции. Однако ретинит с таким распространённым типом наследования, тем не менее, отличается не ярко выраженным нарушением зрения и развивается довольно медленно. Поэтому пациентам, у которых вовремя удалось выявить нарушения, необходимо правильно подобрать поддерживающее лечение. Это позволяет значительно отсрочить наступление слепоты или вовсе избежать её.
Аутосомно-рецессивный. Такой тип заболевания встречается крайне редко, однако патология очень агрессивна. Она проявляется уже в детском или подростковом возрасте и развивается стремительно. Зачастую больные полностью утрачивают зрение ещё до наступления возраста взросления. Ответственны за развитие этого типа болезни мутации генов CRB1 (1 хромосома) и SPATA7 (14 хромосома). Однако есть ещё более редкие формы болезни, которые возникают из-за изменения других генов. До сих пор учёные не до конца выяснили природу аутосомно-рецессивной абиотрофии. Предполагается, что белки, кодированные этими генами, участвуют в развитии органа зрения ещё на эмбриональной стадии. Поэтому ребёнок рождается с нарушением зрения.
Х-сцепленный. Это один из самых тяжёлых типов заболевания. Он развивается из-за мутации генов RP2 и RPGR, для которых характерен рецессивный путь наследования. Из-за своей природы наследования, этому заболеванию подвержены только представители мужского пола, так как у них есть всего одна Х-хромосома, а гомологичная — отсутствует. Так как указанные гены кодируют белки-ферменты, принимающие участие в обменных процессах, их мутация становится причиной пигментного ретинита с выраженными симптомами.
Мутации митохондриальной ДНК. Это достаточно редкий тип абиотрофии. Заболевание наследуется исключительно по женской линии, то есть ребёнок может получить мутацию генов только от матери. Какие именно участки митохондриальной ДНК подвергаются изменениям при этом заболевании, учёные пока не смогли выяснить.

Классификаций пигментного ретинита существует несколько. Общепринятой на текущий момент пока не установлено, однако вариант, основанный на генетической предрасположенности, позволяет охватить большую часть заболеваний и объяснить природу их происхождения.

Симптомы болезни

Заболевание может проявиться у носителя в любом возрасте. Если говорить об аутосомно-доминантных типах, то они, как правило, проявляются уже в зрелом возрасте. Более агрессивный аутосомно-рецессивный тип и тяжёлый Х-сцепленный дают о себе знать гораздо раньше: в детстве или юношестве.

Обычно первым симптомом абиотрофии является ухудшение зрения в тёмное время суток и слепота днём при наличии яркого освещения. Если заболевание протекает в быстрой форме, то такие признаки могут сохраняться на протяжении нескольких недель, если в медленной — на протяжении нескольких лет. При этом другие симптомы могут и не появляться. В дальнейшем заболевание вызывает так называемую ночную слепоту (никталопию), при том что в дневное время каких-либо нарушений зрительных функций практически не наблюдается.

Причиной такого развития заболевания становится то, что дегенеративные изменения происходят преимущественно с теми фоторецепторами, которые отвечают за адаптацию зрения в условиях плохой освещённости.

Далее болезнь затрагивает периферическое зрение. У больного наблюдается сужение поля зрения, на периферии возникают слепые пятна. Это вызвано тем, что при прогрессировании пигментный ретинит начинает затрагивать периферические фоторецепторы сетчатой оболочки. При тяжёлых формах болезни, больному грозит «туннельное» зрение, при этом острота его будет очень низкой. Такие пациенты, как правило, становятся инвалидами по зрению.

Следующим этапом начинаются дистрофические изменения сосудов глаз. Это приводит к разрушению фоторецепторов колбочек, хрусталика глаза, помутнению стекловидного тела и истончению склеры. Все эти формы деградации в конечном итоге ведут к полной потере зрения. Однако важно понимать, что не каждый конкретный случай заболевания обречён на такой исход. Многие формы болезни поддаются коррекции, и с помощью поддерживающей терапии человек может надолго сохранить нормальное зрение.

Диагностика абиотрофии

Чтобы подтвердить у пациента пигментный ретинит, необходимо провести комплекс обследований не только офтальмологического характера. Обязательно необходимо собрать анамнез и провести молекулярно-генетические исследования. Чтобы подтвердить предварительный диагноз, врач-офтальмолог должен провести осмотр глазного дна, электроокулографию, электроретинографию, а также другие необходимые процедуры.

Если пациент жалуется на вечернюю и ночную слепоту, офтальмологическое обследование обязательно. При осмотре глазного дна врач может выявить костные пятна. Они представляют собой особые точки по краям сетчатки. Это и есть отложения жироподобного пигмента. Чем сильнее прогрессирует болезнь, тем больше становится костных пятен, и тем ближе они подбираются к макуле. Также при обследовании глазного дня врач скорее всего заметит признаки атрофии сосудов и сужения артериол. На более поздних стадиях диагностируется атрофия зрительного нерва восковидного типа.

Также обязательной частью диагностики является установление объёма полей зрения. При пигментном ретините наблюдается их сужение, степень выраженности которого зависит от типа и стадии болезни. Ещё один признак заболевания — снижение чувствительности к синему цвету вплоть до полной его невосприимчивости. Для определения степени чувствительности офтальмологи используют таблицы Рабкина.

Электроокулография проводится для того, чтобы вычислить коэффициент Ардена. В норме он должен быть 180% или больше. При абиотрофии этот показатель определяется на уровне 100% или меньше.

Последнее исследование, которое назначается для подтверждения диагноза, — молекулярно-генетическое. Для этого в специальной лаборатории проводится исследование генетического материала пациента на предмет обнаружения дефектов наиболее подверженных этой патологии генах: RP1, RP2, RPO, CRB1, SPATA7, RPGR и т.д. Как правило, в 70-80% случаях тесты помогают поставить окончательный диагноз, однако их эффективность крайне низка при особенно редких формах болезни. В этой ситуации подтверждение диагноза обычно осуществляется путём секвенирования последовательности (прямого или автоматического) этих генов.

Лечение

Терапии, которая могла бы полностью излечить пигментный ретинит, пока не существует. Прогрессивные методики лечения заболевания на сегодняшний день есть, однако пока они недоступны для общего использования, так как проходят различные тестирования и испытания. В будущем планируется применять методики генной терапии, в основе которых лежит способ лечения с применением стволовых клеток пациента.

Сейчас же офтальмология может предложить только поддерживающую терапию, направленную на купирование заболевания и максимальное его сдерживание. Такое лечение позволяет существенно замедлить прогрессирование болезни. В комплекс терапии входит приём витаминов, препаратов, улучшающих обмен веществ сетчатки и других тканей глаза. Во многих западных странах успешно практикуется имплантация сетчатки. Это позволяет существенно улучшить зрительные функции больного абиотрофией.

Однако нередко, особенно при тяжёлых формах болезни (аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной), итогом становится полная слепота. Она наступает даже несмотря на все терапевтические мероприятия. Поэтому, как правило, прогнозирование пигментного ретинита сводится к неблагоприятным результатам. Болезнь прогрессирует в любом случае, даже при полной комплексной терапии. Однако если у больного диагностирована аутоиммунно-доминантная форма, велик шанс, что зрение удастся сохранить на протяжении многих лет, даже на всю жизнь.

Профилактика

Каких-либо особых профилактических мероприятий для этого заболевания нет. Однако мерой профилактики считается консультация родителей, относящихся к группе риска по пигментному ретиниту, у генетика. Также к превентивным мерам многие офтальмологи относят ношение солнцезащитных очков. Согласно исследованиям, они замедляют прогрессирование болезни.

Преимущества лечения в Центре терапевтической офтальмологии

Индивидуальный подход к каждому пациенту. Мы подбираем методику лечения исходя из особенностей организма больного. Терапия назначается только после полной всесторонней диагностики заболевания.
Наличие в клинике всех специалистов, что сокращает сроки диагностики. У нас работают не только офтальмологи, но и врачи других специальностей, что позволяет максимально быстро и точно диагностировать заболевания и назначать адекватное лечение с учётом сопутствующих болезней.
Исследование анализов в высокотехнологичных лабораториях в кратчайшие сроки (Ситилаб, ФБУН Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского). Мы сотрудничаем с ведущими московскими лабораториями, поэтому гарантируем высокую точность и скорость получения результатов.
Наличие дневного стационара для проведения массивной терапии во время обострения. Мы проводим лечебные мероприятия в собственном стационаре, чтобы обеспечить наибольшую эффективность терапии.
Кабинет физиотерапевтического лечения. Для всех пациентов доступно физиолечение.
Предупреждение рецидивов за счет динамического наблюдения, лечения офтальмологами и профильными специалистами. Мы постоянно наблюдаем пациентов для выявления отклонений и своевременно реагируем на негативные изменения.
Взаимодействие Центра с ведущими учреждениями Москвы (Центр экстракорпоральных методов лечения Медси, Городской центр по токсоплазмозу, ФГБНУ Центральный НИИ Туберкулёза, ФГБНУ НИИ Ревматологии им. В.А. Насоновой).

Читайте также: