Диагностика отравления теофиллином (анализы)

Обновлено: 19.04.2024

Углеводдефицитный трансферрин – биомаркер хронического употребления алкоголя (более 60 граммов этанола в сутки).

Синонимы русские

Углеводдефицитный трансферрин (УДТ), карбогидратдефицитный трансферрин.

Синонимы английские

Carbohydrate-deficient transferrin (CDT), % CDT.

Метод исследования

Единицы измерения

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Полностью исключить прием лекарственных препаратов в течение 24 часов перед анализом (по согласованию с врачом).
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Трансферрин – сывороточный белок, главная функция которого – транспорт железа. В крови он присутствует в виде изоформ с различным количеством присоединенных остатков сиаловых кислот (в молекуле трансферрина их может быть до 8). В крови основной формой трансферрина является тетрасиалотрансферрин. При употреблении алкоголя в большом количестве гликозилирование трансферрина нарушается и в крови возрастает концентрация других его изоформ с меньшим количеством остатков сиаловых кислот (асиало-, моно-, дисиалотрансферринов). Их и оценивают как суммарный углеводдефицитный трансферрин (CDT). Уровень карбогидратдефицитного трансферрина значительно возрастает при ежедневном употреблении более 60 граммов этанола (4-5 алкогольных напитков или 0,75 литра вина в день) в течение не менее двух недель. При однократном приеме высоких доз спиртных напитков концентрация углеводдефицитного трансферрина в крови не изменяется. Период полувыведения трансферрина составляет 2 недели, поэтому после прекращения употребления алкоголя показатель нормализуется в вышеуказанный срок.

Специфичность CDT для диагностики хронического злоупотребления спиртными напитками составляет 80-90 %, чувствительность – 60-70 %. Исследование, выполненное с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), обладает значительным преимуществом перед иммунологическим методом в плане специфичности и чувствительности. CDT оценивается в относительных единицах ( % от общего трансферрина), поэтому наличие анемии не влияет на результат анализа.

Углеводдефицитный трансферрин – более специфичный показатель для диагностики алкоголизма, чем гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) и средний объем эритроцита (MCV). Однако отдельное назначение CDT (без дополнительных анализов) в качестве скрининга не рекомендовано в связи с его недостаточной чувствительностью. Необходимо также учитывать, что уровень углеводдефицитного трансферрина повышается при врождённых нарушениях гликозилирования, галактоземии, беременности и применении гормональных препаратов.

Для чего используется исследование?

Для диагностики хронического употребления высоких доз алкоголя;
для оценки эффективности лечения алкоголизма;
для мониторинга абстиненции в целях выявления рецидивов алкоголизма;
для дифференциальной диагностики причин изменений функции печени, изменений поведения.

Когда назначается исследование?

При подозрении на злоупотребление алкоголем;
при наличии клинических данных и изменений в лабораторных анализах, которые могут быть ассоциированы с употреблением алкоголя (повышение ГГТП, изменение соотношения АЛТ/АСТ, нарушение функции печени, поджелудочной железы, психоневрологические изменения);
при наблюдении за пациентами с риском рецидива алкоголизма.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0,00 - 1,60 %.

Значение CDT 1,6 % следует расценивать как показатель хронического злоупотребления алкоголем в течение 2 недель и более (положительный результат). При получении значений в диапазоне 1,3-1,6 % («серая зона») рекомендуется провести повторное исследование через 3-4 недели.

Причины повышения CDT:

злоупотребление алкоголем в дозе более 60 граммов этанола в сутки в течение не менее двух недель;
врождённые нарушения гликозилирования.

Что может влиять на результат?

Результаты исследования могут быть искажены при беременности, приеме гормональной заместительной терапии, врождённых нарушениях гликозилирования (например, карбогидратдефицитном гликопротеиновом синдроме Iа типа), галактоземии, врождённом нарушении толерантности к фруктозе.
Исследование более специфично для мужчин, чем для женщин.
Прием лекарственных препаратов (антидепрессантов, дисульфирамов) не вызывает значительных изменений в результате данного анализа.

Важные замечания

Уровень CDT снижается до нормы через 2 недели после прекращения употребления алкоголя. Однократные приемы высоких доз алкоголя не вызывают повышения этого показателя.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Нарколог, психиатр, невролог, гастроэнтеролог, терапевт, судмедэксперт, токсиколог

Диагностика отравления теофиллином (анализы)

Лечение отравления теофиллином

а) Стабилизация состояния. Henderson и соавт. изучили 38 пациентов с острым теофиллиновым отравлением, из которых 35 принимали препараты пролонгированного действия. Рвота у 17 человек была купирована внутривенной инъекцией метоклопрамида (10 мг), однако остальным потребовались искусственная вентиляция с седатацией и миорелаксацией для эффективного назогастрального введения активированного угля.

У 9 пациентов, несмотря на применение активированного угля, сывороточная концентрация теофиллина продолжала повышаться. Гемоперфузия через активированный уголь проведена в 7 случаях. На рисунке ниже приведен алгоритм лечения передозировок теофиллина, включающий очистку желудочно-кишечного тракта с защитой трахеи у всех пациентов, особенно при неукротимой рвоте. Гемоперфузия применялась при опасных для жизни симптомах (эпилептических припадках, аритмиях) или сывороточных уровнях теофиллина выше 550 мкмоль/л (100 мг/л). Parr и соавт. подчеркивают, что гемоперфузию через активированный уголь следует проводить только при неэффективности интенсивной поддерживающей терапии.

Day и соавт. вводят ударные дозы калия для достижения его сывороточной концентрации выше 5 ммоль/л, тогда как Henderson и соавт., если этот уровень изначально не достигал 3 ммоль/л, прибегают к осторожному его повышению, каждые 4 ч проводя определение сывороточных электролитов. Последний подход основан на опыте, накопленном в двух сериях случаев, охватывавших 38 и 64 пациента. В первые сутки после поступления больного следует избегать развития у него гиперкалиемии (более 5 ммоль/л).

- Кардиологические нарушения. Пропранолол и верапамил помогали при отравлении теофиллином с наджелудочковой и многоочаговой предсердной тахикардией соответственно. Гипотензия бывает рефрактерной к инфузионной терапии и сосудосуживающим средствам, например дофамину, низкие дозы которого оказывают главным образом бета-адренергическое действие. Таким образом, могут потребоваться сильные альфа-агонисты, такие как левартеренол. Пропранолол способен блокировать сосудорасширяющее действие теофиллина, что особенно полезно с точки зрения диастолической гипотензии.

Хотя некоторые авторы при его использовании в случаях острой интоксикации не сталкивались с бронхоспазмом, назначение пропранолола астматикам с отравлением теофиллином требует тщательного взвешивания всех "за" и "против".

- Эпилептические припадки. Судороги — явный признак серьезного отравления — не всегда купируются обычными средствами (диазепамом, фенитоином). Если они длятся непрерывно более 1 ч у взрослых и более получаса у детей, следует подумать об общей анестезии (например, с помощью тиопентала). Бывает полезна ранняя гемоперфузия, особенно если сывороточные уровни теофиллина угрожают достичь диапазона, соответствующего тяжелому отравлению. Введение теофиллина следует немедленно прекратить, а концентрацию как можно быстрее снизить.

Алгоритм лечения острой теофиллиновой передозировки из работы Olson и соавт. с изменениями, включающими очистку пищеварительного тракта у всех пациентов, особенно при неукротимой рвоте.

б) Очистка пищеварительного тракта при отравлении теофиллином. У всех пациентов с подозрением на пероральный прием более 10 мг/кг соединений теофиллина необходимо вызвать рвоту, если только нет таких противопоказаний, как кома, эпилептические судороги или отсутствие рвотного рефлекса. Активированный уголь связывает теофиллин и должен вводиться в дозах 1 г/кг.

Уголь разводили 1:1 стерильной водой, а затем вводили ее каждые 6 ч через назогастральную трубку, чтобы облегчить выведение угольного стула. Это привело к уменьшению периода полужизни теофиллина и клиническому улучшению.

в) Усиление выведения теофиллина:

- Многократное введение активированного угля. Активированный уголь надо вводить неоднократно для связывания лекарства, еще не всосавшегося из кишечника и подвергающегося кишечно-печеночной рециркуляции. Процедуру следует продолжать до полного устранения интоксикации даже после начала гемоперфузии.

Бостонская группа рекомендует ограничить форсированное выведение теофиллина при острой интоксикации и пиковым сывороточным уровнем ниже 555 мкмоль/л (100 мг/л) введением множественных доз активированного угля. Если сывороточный уровень выше или находится в оговоренных пределах, но продолжается неукротимая рвота, следует немедленно приступить к гемоперфузии или гемодиализу.

Чтобы обеспечить эффективность активированного угля, надо использовать противорвотные средства. Пациенты с хронической интоксикацией теофиллином сначала должны получить множественные дозы активированного угля без сорбитола. Гемоперфузия показана всем лицам в возрасте старше 60 лет с пиковой сывороточной концентрацией теофиллина не ниже 167 мкмоль/л (30 мг/л), хотя для лиц из крайних возрастных групп (новорожденных и престарелых) ее проведение сопряжено с известным риском.

- Передозировка препаратов пролонгированного действия. Лучшим средством при острой передозировке таблеток теофиллина пролонгированного действия, а также у младенцев, вероятно, является пероральное введение активированного угля, хотя даже эта процедура может оказаться неэффективной у новорожденных с отсутствующими кишечными шумами или потенциальным риском некротического энтероколита.

Примерно у 25 % пациентов с передозировкой теофиллиновых препаратов пролонгированного действия, несмотря на стандартное лечение путем промывания желудка с последующим введением активированного угля, существует вероятность дальнейшего повышения сывороточной концентрации лекарства. После введения первой дозы активированного угля (50 мг в 150 мл 70 % сорбитола) можно через 4 ч ввести вторую, уже без сорбитола.

Если рвота не купируется противорвотными средствами и не позволяет вводить уголь через назогастральную трубку, пациента парализуют, обеспечивают механическую вентиляцию и после этого возобновляют вливание угольной суспензии.

Измеряемые через каждые 2 ч в течение первых 12—24 ч сывороточные уровни теофиллина служат ориентирами для продолжения терапии.

- Гемоперфузия. Гемоперфузия эффективно увеличивает клиренс теофиллина (1,88 - 5,84 мл/кг в 1 мин) и, судя по клиническим наблюдениям, при наличии показаний является предпочтительным способом форсированного выведения его всосавшейся фракции.

К показаниям для гемоперфузии относятся стойкие эпилептические припадки продолжительностью более 30 мин, упорная гипотензия, рефрактерная к инфузионной и сосудосуживающей терапии; непроходящие аритмии, хроническая передозировка с сывороточным уровнем теофиллина выше 60 мкг/мл и его однократный прием, давший уровень более 100 мкг/мл. При хронической интоксикации гемоперфузию рекомендуют, если:
(1) у здоровых в прочих отношениях пациентов пиковая сывороточная концентрация теофиллина превышает 333 мкмоль/л (66 мкг/мл);
(2) при наличии сердечной или печеночной болезни эта концентрация выше 222 мкмоль/л (44 мкг/мл);
(3) эта концентрация выше 110 мкмоль/л (22 мкг/мл) и у пациента наблюдаются активные эпилептические припадки или аритмия.

Раннее применение гемоперфузии необходимо, если после приема препаратов пролонгированного действия сывороточный уровень теофиллина, соответствующий умеренно токсичному диапазону, быстро растет. Shannon и соавт., изучив случаи острой, хронической и остротерапевтической интоксикации теофиллином, при которой средний пиковый уровень составлял 110 мкг/мл (555 мкмоль/л), сделали вывод, что экстракорпоральная очистка организма (гемоперфузия/гемодиализ), начатая до развития тяжелой клинической картины (эпилептические припадки/аритмии), способна изменить течение болезни.

Вероятно, эффективнее проводить гемоперфузию через активированный уголь, а не через ионообменные смолы, однако она не всегда доступна, не снижает, судя по накопленным данным, смертность и распространенность осложнений на поздней стадии тяжелой интоксикации, а ее профилактическая роль до развития тяжелого состояния еще требует уточнения. Сама гемоперфузия может ухудшить клиническую картину. Если серьезные симптомы (эпилептические припадки, аритмии, гипотензия) исчезают, показаниями к ее окончанию считаются сывороточные уровни теофиллина ниже 60 мкг/мл при острой передозировке и 40 мкг/мл при хронической.

Рекомендации по гемоперфузии в соответствии с Массачусетской системой борьбы с отравлениями включают сывороточные концентрации теофиллина выше 444 мкмоль/(80 мг/л) при острой интоксикации, 222 - 278 мкмоль/л (40 — 50 мг/л) при хронической интоксикации, а также упорные эпилептические припадки или сердечные аритмии вне зависимости от его сывороточного уровня. Все процедуры продолжаются, пока этот уровень не опустится ниже 100 мкмоль/л (20 мг/л).

Точная роль гемоперфузии при отравлении теофиллином еще требует проверки в рандомизированном клиническом испытании. Пациентам необходимо наблюдение по поводу возможности гипотензии, гипокальциемии, тромбоцитопении и геморрагического диатеза. Накопленный опыт не подтверждает профилактической пользы экстракорпоральных процедур, если речь идет только о высоком уровне теофиллина. Во всех таких случаях предпочтение следует отдать более консервативному методу — пероральному введению активированного угля.

Гемоперфузия и гемодиализ, вероятно, показаны только пациентам с непереносимостью пероральных препаратов или тяжелыми клиническими симптомами интоксикации (эпилептическими припадками, серьезными аритмиями).

Гемоперфузия через активированный уголь чревата тромбоцитопений, гипогликемией и осложнениями, связанными с экстракорпоральным кровообращением, например кровотечением, инфекцией, гемолизом и аэроэмболией.

К дополнительным факторам, говорящим в пользу гемоперфузии, относятся пожилой возраст пациентов, особенно если они страдают от хронического обструктивного заболевания легких или печеночной патологии.

- Гемодиализ. Диализ в любой форме менее эффективен, чем гемоперфузия. Перитонеальный диализ помогает при тяжелых отравлениях, когда гемодиализ невозможен. Форсированный диурез неэффективен. Гемодиализ можно назначать при тех же показаниях, что и гемоперфузию, если сама она неосуществима.

Судя по результатам предварительного исследования, гемодиализ с использованием "высокопоточной" синтетической мембраны (полисульфон PS600) и диализатора с широкой диффузионной площадью удаляет теофиллин примерно с такой же скоростью, что и гемоперфузия через активированный уголь, но подготовить к нему больного можно быстрее, метод дешевле, а осложнений меньше. Капиллярный диализатор такого типа Р80 Неmoflow (площадь диффузии 1,8 м2) со скоростью кровотока 250 — 300 мл/мин производится фирмой Fresonius AG (адрес: Bad Homburg, РОВ 1800 D-6380, Бад-Хомбург, Германия).
Для проверки преимуществ этой системы необходимы дальнейшие клинические исследования.

- Новорожденные. Передозировки теофиллина из-за его неправильного введения или ошибок при расчете дозы случались при лечении апноэ у новорожденных. К симптомам отравления у них относятся тахикардия, тремор, клонические судороги, рвота, диарея, генерализованные эпилептические припадки и внутричерепные кровоизлияния. Токсичность усиливается в связи с медленным выведением теофиллина у недоношенных младенцев, вероятно, обусловленным незрелостью их оксидазной системы со смешанной функцией.

Многообъемные переливания могли бы снизить его уровень еще сильнее, однако клинических контролируемых испытаний не проводилось. Такая процедура оказалась эффективной и при лечении ребенка 1,5 лет с передозировкой теофиллина.

- Полное промывание кишечника. Полное промывание кишечника с успехом применяли при отравлении препаратами теофиллина пролонгированного действия и его обычными пероральными формами. Показанием к процедуре служит быстрое повышение сывороточного уровня лекарства даже после многократного применения активированного угля или экстракорпоральных методов выведения. Активированный уголь может использоваться параллельно промыванию (например, путем его добавки к раствору полиэтиленгликоля из расчета 50 г/л).

В настоящее время рекомендуется вводить невсасывающуюся изотоническую жидкость, содержащую полиэтиленгликоль, через назогастральную трубку со скоростью 1 — 2 л/ч взрослым и 500 мл/ч детям до тех пор, пока отток из прямой кишки не станет прозрачным, а рентгенография брюшной полости не покажет отсутствие рентгеноконтрастных таблеток. Среднее время для достижения такого результата составляет около 4 ч. Однако клинического подтверждения преимуществ полного промывания кишечника по сравнению с использованием одного лишь активированного угля при отравлении пролонгированными теофиллиновыми препаратами нет. Существует также вероятность того, что промывной раствор может извлекать теофиллин из применяемого одновременно с ним активированного угля.

г) Антидоты теофиллина. Препараты, противодействующие всем отрицательным эффектам передозировки теофиллина, не известны. В качестве экспериментального антидота применяют аденозин. Клинических доказательств пользы пиридоксина при индуцированных теофиллином эпилептических припадках нет.

д) Поддерживающая терапия отравления теофиллином:
1. Поддерживающая терапия — важная составляющая лечения, поскольку выздоровление наблюдалось даже при сывороточных уровнях теофиллина, достигающих 204 мкг/мл после его однократного перорального приема.
2. Необходим мониторинг сердечного ритма.
3. Рекомендуется лишь умеренное возмещение потерь внеклеточного калия (5—10 мэкв КCl/ч).
4. При среднем — тяжелом теофиллиновом отравлении проводят мониторинг сывороточных уровней магния, фосфата, кальция и калия, кислотно-щелочного баланса и концентрации теофиллина в крови по крайней мере до тех пор, пока она не достигнет пикового значения.

5. Мониторинг миоглобина в моче и сывороточных уровней креатинина и креатинкиназы нужен для выявления острого некроза скелетных мышц.
6. Стойкая рвота при передозировке теофиллина может препятствовать введению активированного угля. Медленное вливание ондансетрона (8 мг в 100 мл изотонического физраствора) прекратило рвоту у пациента в возрасте 14 лет. Эффективность этого средства (8 мг внутривенно в течение 20 мин) подтверждена еще в 3 случаях. Кроме того, как противорвотные средства полезны метоклопрамид и ранитидин.
7. Дантролен (1 мг/кг за 20 мин, а затем 2 мг/кг в 1 ч в течение 4 ч), по-видимому, помог одному пациенту с тяжелым теофиллиновым отравлением, сопровождавшимся гипертермией и острым некрозом скелетных мышц. Вероятно, исследования дантролена в подобных ситуациях стоит продолжить.
8. Бета-блокаторы (пропранолол, эсмолол) могут способствовать лечению передозировок теофиллина, особенно у неастматиков, но, не исключено, также и у астматиков с тяжелой гипокалиемией или сердечными аритмиями. При опасной для жизни симптоматике и доступности механической вентиляции потенциальная польза их применения перевешивает риск бронхоспазма. Тем не менее неселективные бета-блокаторы астматикам в целом противопоказаны. Предварительные разрозненные данные говорят о том, что эсмолол, относительно кардиоселективный b1-блокатор, быстро купирует индуцированные теофиллином тахикардию и гипотензию.
Внутривенное введение эсмолола включало ударную дозу 500 мкг/кг за 1 мин с последующим непрерывным вливанием 50 мкг/кг в 1 мин. Продолжительная гипотензия при теофиллиновой передозировке для предотвращения серьезных последствий может потребовать более высоких, чем стандартные, доз сосудосуживающих средств. Наджелудочковая и желудочковая аритмии чреваты гемодинамической недостаточностью. Их необходимо устранить согласно стандартным схемам сердечной реанимации.

9. Диазепам и фенобарбитал — лучшие средства купирования вызванных теофиллином эпилептических припадков. Проводят аспирацию и обеспечивают проходимость дыхательных путей. Затем делают капельное внутривенное вливание.
а) Длительность припадка 0 мин. Лечение диазепам 5 — 10 мг внутривенно или лоразепам; можно повторить 1 раз через 10 мин;
б) Длительность припадка 15 мин. Лечение фенобарбитал 10 мг/кг внутривенно;
в) Длительность припадка 45 мин. Лечение тиопенталовая анестезия; может потребоваться парализация.

10. По возможности больного доставляют в больницу, где есть оборудование для гемоперфузии.
11. Лечение острого некроза скелетных мышц и миоглобинурии требует обводнения организма и поддержания высокого уровня диуреза.

е) Критерии для госпитализации. Если сывороточные концентрации теофиллина повышаются, определять их надо каждый час. Dawson и соавт. в Австралии в качестве критериев для госпитализации в отделение интенсивной терапии предложили наличие не менее одного из следующих показателей:
• клиническая картина, соответствующая средней — тяжелой интоксикации;
• концентрация теофиллина выше 50 мг/л (275 мкмоль/л) при остром отравлении;
• концентрация теофиллина выше 40 мг/л (220 мкмоль/л) при хронической передозировке;
• концентрация теофиллина выше 40 мг/л (220 мкмоль/л) у пациентов в возрасте младше 6 мес или старше 60 лет;
• концентрация теофиллина выше 40 мг/л (220 мкмоль/л) у пациентов с хроническим заболеванием.

Видео промывания желудка

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление теофиллином и его побочные эффекты

Теофиллин и бета-агонисты при передозировке вызывают сходные клинические симптомы (рвоту, тахикардию, тремор, возбуждение, расширение кривой пульсового давления, гипотензию) и лабораторные аномалии (гипокалиемию, гипергликемию, лактат-ацидоз). В обоих случаях отмечались гипофосфатемия, гипомагниемия, дыхательный алкалоз, гиперкальциемия и лейкоцитоз, но при теофиллиновых передозировках они встречаются чаще.
Интоксикации низкими дозами теофиллина и бета-агонистов по своим проявлениям сходны.

а) Терапевтическая доза теофиллина. Поддерживающие внутривенные дозы аминофиллина и теофиллина рассчитывают, исходя из безжировой массы тела. Стандартная ударная доза аминофиллина для взрослых составляет 5—6 мг/кг и вводится в течение 20—30 мин.

б) Поддерживающая доза:

Пациенты с пониженным уровнем альбумина (50 % лекарства связывается с белками плазмы) нуждаются в тщательном мониторинге состояния. Доза для новорожденных должна быть значительно ниже рекомендуемой для годовалых детей.

в) Токсичная доза теофиллина. Недоношенный новорожденный в возрасте 5 сут случайно получил 180 мг теофиллина в течение 26 ч по поводу брадикардии. У него развились тахикардия, гипервентиляция, усиленный диурез, возбуждение центральной нервной системы, гипергликемия, за которой последовала продолжительная гипогликемия, и гиперкальциемия. Эпилептических припадков, аритмии и рвоты не наблюдалось. Ребенок выжил.

г) Токсикокинетика теофиллина:

- Распределение. Кажущийся объем распределения относительно постоянен — от 0,2 до 0,7 л/кг (0,5 л/кг в среднем). При терапевтических дозах цирроз печени его увеличивает, а ожирение уменьшает, тогда как возраст, пол, хроническое заболевание легких и курение не оказывают существенного влияния. При терапевтических концентрациях теофиллина в плазме примерно 50 % его связано с белками. У пожилых людей объем распределения несколько меньше, чем у молодых взрослых.

- Выведение. Метабилизация. Соединение 1-метилксантин появляется в гораздо меньших количествах. Основная метаболизация теофиллина у человека осуществляется с участием цитохрома P1А2. У взрослых выводится с мочой в неизмененном виде примерно 10 % его дозы, а у новорожденных — 50 %.

При введении терапевтических доз уровни теофиллина в крови изменяются в соответствии с кинетикой первого порядка, однако при передозировке преобладает смешанная кинетика первого и нулевого (по Михаэлису — Ментену) порядков. Передозировка может обусловить двухфазный характер выведения этого вещества с медленной начальной фазой вследствие либо продолжающегося всасывания, либо насыщения метаболизирующих систем. Почки выводят в неизмененном виде 5—10 % терапевтической дозы.

Факторы, влияющие на метаболизацию. У новорожденных все свойственные взрослым пути метаболизации теофиллина развиты лишь частично. У недоношенных младенцев период его полужизни в 9 раз больше, чем у детей от 1 года до 4 лет, а клиренс в 7 раз ниже, возможно, из-за незрелости оксидазной системы со смешанной функцией. Единственной разницей в путях метаболизации теофиллина между взрослыми и новорожденными является образование у последних кофеина.

У взрослых основные превращения лекарства заключаются в его деметилировании и окислении, поэтому образуется больше метилксантина и метилмочевых кислот, а у недоношенных младенцев возможно также метилирование до кофеина, который сам по себе бывает токсичен. У младенцев выведение теофиллина и его метаболитов происходит медленнее, чем у детей и взрослых. То же самое характерно для фенитоина, фенобарбитала, диазепама, хлорамфеникола и других лекарств, экскретируемых после катаболизации. В отличие от теофиллина и кофеина большинство метаболитов, по-видимому, достигает уровней, свойственных взрослому организму, к месячному возрасту.

- Взаимодействие лекарственных средств. Вероятно, клиренс теофиллина особенно изменчив из-за участия в его превращениях особой формы системы Р450 (CyPIA2), насыщаемого характера путей его метаболизации и/или вследствие того, что 90 % вещества выводится в виде метаболитов. Поэтому клиренс может существенно снижаться или повышаться (обычно примерно на 25 %, но нередко и до 80 %) при одновременном использовании других лекарственных средств.

д) Беременность и лактация при приеме теофиллина. После проведенного в рамках Совместного перинатального проекта Национального института неврологических коммуникационных расстройств и инсультов исследование 59 931 случая беременности был сделан вывод, что применение во время нее теофиллина не связано с повышением риска мертворождений.

Сочетание с воздействием теофиллина некоторых редких сердечно-сосудистых аномалий (мальформаций аорты, двойных выходов правого желудочка, транспозиции крупных артерий, аномальных связей легочных вен, гипоплазии левого желудочка) у подопытных животных и в одном предварительном обзоре по людям наводит на мысль о потенциальной тератогенности этого вещества для сердечно-сосудистой системы чувствительного к нему человеческого плода. В случае пренатальной экспозиции к теофиллину для определения возможных серьезных дефектов сердца плода полезно было бы провести его эхокардиографию. Для подтверждения этих наблюдений требуются дополнительные исследования.

Уровни теофиллина в грудном молоке и крови матери изменяются со сходной кинетикой, а молочно-плазменное отношение составляет 0,67.

Беременность снижает степень связывания теофиллина с белками (11% против 23 %), а также увеличивает его объем распределения (31 л против 37 л) и период полувыведения (262 мин против 389 мин). Однако возрастание клиренса несвязанного лекарства компенсирует эти эффекты.

е) Механизм действия. Теофиллин стимулирует сократимость диафрагмы, очищение мерцательного эпителия и сердечную функцию, снижает давление в легочной артерии и оказывает противовоспалительное действие. Он может ослабить астматические симптомы, облегчить одышку и снизить вероятность ночных приступов астмы, если применяется в рамках терапевтической схемы, включающей также бета-агонисты и кортикостероиды.

Клиника отравления теофиллином

а) Влияние на метаболизм. При остром отравлении теофиллином бета-2-адренергическая стимуляция, по-видимому, становится одним из важных факторов, ведущих к гипокалиемии и гипергликемии.

- Калий. Гипокалиемия может быть обусловлена потерей калия в результате продолжительной рвоты, но возникает и в ее отсутствие. Калийный диурез наблюдался у пациентов с метаболическим ацидозом. В результате гипергликемии и гиперинсулинемии калий может удаляться из внеклеточного компартмента.

Переход его в клетки связан с индуцируемой катехоламинами стимуляцией мембранной натрий-калиевой АТФазы. Эти факторы могут способствовать развитию гипокалиемии. Таким образом, следует помнить, что ее причиной обычно является перераспределение, а не потеря калия. По мере снижения сывороточного уровня теофиллина калий выходит из клеток. Слишком активное его введение в организм пациента чревато гиперкалиемией.

- Катехоламины. Как после терапевтического применения теофиллина, так и в результате интоксикации им повышается уровень циркулирующих катехоламинов (адреналина и норадреналина). Этот эффект отравления теофиллином чреват гипергликемией, гиперкальциемией, метаболическим ацидозом, удлинением интервала Q—Т на электрокардиограмме и может привести к индуцированной теофиллином тахиаритмии.

Точная этиология метаболического ацидоза неизвестна, но не исключено, что его вызывает лактат-ацидоз, обусловленный индукцией гликолиза катехоламинами. Вызываемое ксантином повышение уровня циркулирующих катехоламинов и действие, опосредованное цАМФ, по-видимому, приводят к синергическим клиническим эффектам.

Механизм развития вызываемой теофиллином гиперкальциемии, вероятно, связан с бета-адренергической регуляцией, поскольку пропранолол понижает сывороточный уровень кальция у пациентов с отравлением теофиллином.

- Гипергликемия. Гипергликемия может подтвердить диагноз отравления теофиллином, если сам он в сыворотке не выявляется, если наряду с ней присутствуют тахикардия, эпилептические припадки и/или гипокалиемия.

б) Определение интоксикации теофиллином. Острая интоксикация в отсутствие теофиллиновой терапии определяется как результат перорального или внутривенного введения токсичной дозы теофиллина пациенту, не получавшему этого лекарства прежде.

Под интоксикацией, вызванной хронической передозировкой, понимают результат многократного введения теофиллина в дозах, не достигающих токсичного уровня (более 10 мг/кг массы тела). Острая интоксикация во время теофиллиновой терапии — это результат введения токсичного количества лекарства пациенту, который прежде получал адекватные его дозы.

Shannon и соавт. делят передозировку на острые (однократная экспозиция), хронические (долговременная экспозиция) и остротерапевтические (однократная токсичная экспозиция на фоне поддерживающей терапии). В одном из их катамнестических исследований среди 125 педиатрических пациентов с теофиллиновой интоксикацией примерно 10 % страдали от опасных для жизни симптомов (эпилептические припадки, аритмии).

Вероятность развития тяжелых состояний зависит от трех факторов: характера интоксикации, пикового уровня теофиллина и возраста больного. При острой интоксикации концентрация теофиллина у пациентов с эпилептическими припадками или аритмиями существенно повышена. Возраст в данном случае не играет роли.

При острой интоксикации у изученных детей по сравнению с хронической сывороточный уровень калия был ниже (3,04 ммоль/л против 3,8 ммоль/л), а глюкозы выше (10,8 ммоль/л против 7,0 ммоль/л, 194 мг/100 мл против 127мг/100мл).

При хронической и остротерапевтической интоксикации уровни теофиллина примерно одинаковы. Дети с опасной для жизни симптоматикой были младше (1,6 года против 8 лет). Пиковая концентрация теофиллина в таких случаях не позволяет определить группу повышенного риска.

Маленьким детям в этих группах бывает показана инвазивная терапия. В другом исследовании тяжелое состояние (эпилептические припадки, аритмии) было связано с пиковыми уровнями теофиллина выше 555 мкмоль/л (100 мг/л) при остром отравлении и с возрастом пациентов 60 лет и старше при хронической интоксикации независимо от пикового сывороточного уровня лекарства.

Несмотря на более низкую его концентрацию, токсичность в последнем случае проявлялась сильнее. Таким образом, развитие тяжелой симптоматики после передозировки можно прогнозировать с достаточной степенью точности, что позволяет быстро выявить пациентов, которым потребуется гемоперфузия или диализ.

в) Влияние теофиллином на центральную нервную систему. Эпилептические припадки могут привести к эпилептическому статусу, острому некрозу скелетных мышц, гипотермии и гипоксическому поражению. К группе повышенного риска относятся пациенты с эпилептическими припадками и другими неврологическими расстройствами в анамнезе, включая менингит, травму головы и инсульт.

При хронической передозировке эпилептические припадки могут быть первым симптомом интоксикации. Индуцируемые теофиллином пароксизмальные явления такого характера ведут к существенному ухудшению общего состояния пациента. Это вещество приводит к сужению церебральных сосудов и относительной ишемии. Сердечные аритмии вызывают церебральную гипоперфузию. Теофиллин, будучи ингибитором фосфодиэстеразы, повышает тканевый уровень цАМФ — потенциально эпилептогенного соединения.

Он также является антагонистом аденозиновых рецепторов и может вызвать припадки, противодействуя тормозному воздействию аденозина на кору головного мозга. Диазепам и фенобарбитал, по-видимому, потенцируют эффект аденозина. Эпилептические припадки у детей и взрослых случаются даже при терапевтическом и слаботоксичном уровнях теофиллина. Если они индуцируются им у пожилых пациентов, прогноз плохой. К другим факторам, предрасполагающим к их тяжелому исходу, относятся предшествовавшие травмы или заболевания головного мозга, серьезное легочное заболевание и, возможно, низкий сывороточный уровень альбумина.

Кома при теофиллиновой интоксикации наблюдается не часто. В одной серии случаев передозировок теофиллина у детей отмечены атаксия и зрительные галлюцинации.

г) Влияние теофиллина на сердечно-сосудистую систему. Индуцированная теофиллином кардиотоксичность может быть обусловлена его непосредственным действием на деполяризацию мембраны миокарда, антагонизмом кардиопротекторному эффекту эндогенного аденозина, стимуляцией активности плазменных катехоламинов и вытекающим из этого повышением потребности миокарда в кислороде. Кардиотоксичные эффекты наблюдаются не только при явной передозировке, но и у пациентов с уровнем теофиллина, соответствующим его терапевтическому диапазону.

При сывороточной концентрации теофиллина выше 30 мкг/мл (примерно 150 мкмоль/л) непрерывная электрокардиография обычно выявляет синусовую тахикардию, а также комплексную предсердную и желудочковую эктопию, однако стойкие наджелудочковые и желудочковые тахикардии не часты. Потенциально опасные для жизни сердечные аритмии тоже редки. Желудочковая тахикардия, по-видимому, относится к редким осложнениям интоксикации; к ней предрасполагают пожилой возраст, фоновое заболевание сердца и/или очень высокая сывороточная концентрация теофиллина, обусловленная его пероральным или внутривенным введением.

В противоположность желудочковой тахикардии желудочковая фибрилляция и остановка сердца являются типичными результатами преднамеренного и суицидального отравления путем однократного введения в организм таблеток теофиллина в количестве, достаточном для подъема его сывороточной концентрации выше 100 мкг/мл (около 500 мкмоль/л), или следствиями его быстрого вливания в центральную вену. Эти опасные для жизни аритмии часто наблюдаются у пациентов молодого или среднего возраста с неизвестным им фоновым заболеванием сердца.

д) Передозировка препаратов теофиллина пролонгированного действия. Передозировка теофиллиновых препаратов пролонгированного действия чревата гипокалиемией, гипомагниемией, гипофосфатемией, гипергликемией, метаболическим ацидозом, нейтрофилией, тошнотой, рвотой, синусовой тахикардией и эпилептическими припадками. Опорожнение желудка с последующим введением в пищеварительный тракт активированного угля уменьшает всасывание лекарства, его концентрацию в сыворотке и период полувыведения, что может сократить срок госпитализации.

У женщины в возрасте 26 лет после приема 25 таблеток пролонгированного действия (по 270 мг теофиллина каждая) отмечен острый инфаркт миокарда с последующей тяжелой сердечной недостаточностью. Сывороточная концентрация теофиллина составляла у нее 32 мкг/мл. После инвазивной терапии она выздоровела.

е) Влияние теофиллина на мышцы. При отравлении теофиллином острый синдром повышения внутримышечного давления наблюдается редко, но может последовать за острым некрозом скелетных мышц, который отмечался в случаях такой интоксикации. Иногда этот синдром становится результатом повторяющихся эпилептических припадков и стимулируется гипокалиемией, гипотензией и сдавливанием конечности. Эти осложнения коррелируют с тяжестью теофиллиновой интоксикации.

Для снижения риска острого некроза скелетных мышц Vale и соавт. применяли профилактическую вспомогательную вентиляцию всех пациентов с судорогами, которые рецидивировали, несмотря на внутривенное введение диазепама и коррекцию электролитного и кислотно-щелочного дисбаланса. Если эта процедура не помогает, показан мониторинг внутримышечного давления.

ж) Гиперчувствительность. Астматики иногда страдают от реакции гиперчувствительности замедленного типа на этилендиаминовый компонент теофиллина (аминофиллин). Возможна перекрестная реакция с химически сходными веществами, включая этаноламиновые антигистаминные средства (дифенгидрамин, карбиноксамин, клемастин), содержащие триэтаноламин-кремы (Aspercreme, Myoflex, Sportscreme) и пиперазиновый антигистаминный агент гидроксизин.

а) Аналитические методы. Стандартным методом определения теофиллина является жидкостная хроматография высокого разрешения, однако она требует значительных капиталовложений. Предварительные исследования предполагают, что имеющийся в продаже тест-зонд позволяет измерять концентрацию теофиллина в диапазоне 0,4 — 30 мкг/мл. Одновременно можно определять уровни некоторых других лекарств, причем результаты становятся известными примерно через 15 мин и хорошо коррелируют с получаемыми методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Для подтверждения клинической ценности этого зонда в случае интоксикаций теофиллином требуются дополнительные исследования. Экспресс-анализы на теофиллин, по-видимому, вполне подходят для отделений неотложной медицинской помощи и могут быть рентабельными.

б) Уровни в сыворотке:

- Острое и хроническое отравления. Как правило, после массированных однократных приемов средства симптомы минимальной интоксикации появляются при пиковых уровнях теофиллина 20 — 40 мкг/мл, умеренной — при 40 - 100 мкг/мл, а тяжелой — при его более высокой концентрации. Терапевтическим считается диапазон 5 - 10 мг/л.

- Младенцы и новорожденные. Эпилептические припадки отмечены у новорожденных через 7 — 8 ч после острой интоксикации при уровне теофиллина 51 и 54 мкг/мл. У младенцев более старшего возраста эти симптомы наблюдались при 40 — 50 мкг/мл.

Индивидуальные особенности не позволяют судить о тяжести отравления на основе одних лишь лабораторных показателей. Обычно хроническая передозировка, развивающаяся, как правило, у самых маленьких и у пожилых пациентов, вызывает симптомы отравления при более низких концентрациях теофиллина, чем острая, встречающаяся в основном у молодых взрослых. Эпилептические припадки и серьезные аритмии при хронической передозировке часто наблюдаются при уровнях теофиллина от 40 до 70 мкг/мл. У пациентов в возрасте моложе 40 лет тяжелые аритмии обычно возникают при его концентрации выше 50 мкг/мл, а у более пожилых — когда она выше 35 мкг/мл. Клинические проявления интоксикации теофиллином у детей широко варьируют, и использовать их для скрининга пострадавших, нуждающихся в мониторинге его сывороточного уровня, невозможно.

- Препараты пролонгированного действия. Поскольку токсичность теофиллина частично зависит от его пикового уровня, увеличивающееся применение препаратов пролонгированного действия осложняет первичное выявление пациентов с передозировкой. Пиковые уровни достигаются спустя 1 — 24 ч после их приема (в среднем 11 ч), тогда как обычные пероральные формы дают их через 2 — 8 ч (в среднем 5 ч). Образование безоаров может привести к появлению вторичных пиков концентрации теофиллина. При всех серьезных передозировках, чтобы подтвердить выведение этого вещества, надо определять 2 его уровня с интервалом 3 — 4 ч. Впрочем, судить по пиковым сывороточным концентрациям теофиллина о предрасположенности пожилых пациентов с хронической интоксикацией к развитию опасной для жизни симптоматики невозможно.

- Сывороточные прогностические критерии интоксикации теофиллином. Shannon и соавт. в одном анамнестическикатамнестическом исследовании обнаружили, что сывороточные концентрации калия [К] и глюкозы [Glu] коррелируют с уровнем теофиллина [The] при доставке пациента в медицинское учреждение и, по-видимому, отражают повышенную активность катехоламинов в плазме. Для распределения сывороточных уровней теофиллина по диапазонам ниже 60, 61—80 и более 80 мкг/мл используется следующая формула: [The] = 14,9 + 0,3215 [Glu] — 44,95[К]. Получаемый результат бывает полезен для начала лечения острой интоксикации, когда невозможно сразу определить количество теофиллина. Применимость этой формулы в загруженных отделениях неотложной медицинской помощи еще предстоит проверить. Облегчить работу с ней могла бы соответствующая номограмма.

в) Аномалии. При передозировке теофиллина часто наблюдается метаболический ацидоз с увеличенным дефицитом анионов. Сывороточный уровень лактата бывает повышен. Ранняя гемоперфузия способна понизить концентрацию теофиллина, устранить ацидоз и гиперадренергическое состояние. Лечение отравления теофиллином многократным пероральным введением активированного угля с содержащими магний слабительными средствами чревата гипермагниемией. Аналогичным образом, многократное пероральное введение активированного угля с сорбитолом может привести при такой интоксикации к гипернатриемии и обезвоживанию организма. В обоих случаях пациентам необходим мониторинг по поводу потенциального развития водного и электролитного дисбаланса.

г) Прогностические критерии тяжелой интоксикации теофиллином. Shannon и соавт. провели катамнестическое исследование передозировок теофиллина (их определяли как пиковый сывороточный уровень теофиллина не ниже 167 мкмоль/л [30 мг/л]) в течение пятилетнего периода и пришли к выводу, что:
(1) риск тяжелого отравления зависит от типа интоксикации;
(2) при хронической интоксикации риск развития тяжелого состояния (эпилептических припадков или сердечных аритмий в сочетании с гемодинамической нестабильностью) выше при более низкой сывороточной концентрации теофиллина, чем в случае острой передозировки;
(3) риск при острой интоксикации лучше всего прогнозируется на основе пикового сывороточного уровня теофиллина;
(4) риск при хронической передозировке прогнозировать, ориентируясь на данный уровень, нельзя;
(5) при хронической передозировке теофиллина риск надежнее всего коррелирует с возрастом пациента.

Группу наибольшего риска в последней ситуации составляют лица в возрасте старше 60 лет, однако прогностическая точность такого критерия ниже, чем у пикового сывороточного уровня теофиллина при острой интоксикации.

Читайте также: