Диагностика отравления циклоспорином (анализы)

Обновлено: 22.04.2024

Отравление циклоспорином и его побочные эффекты

Циклоспорин (циклоспорин А) является иммуносупрес-сорным средством, которое часто применяют до и после пересадки органов для подавления нежелательного иммунного ответа. Передозировки циклоспорина отмечались при суицидальных попытках и случайных ошибках в ходе лечения. Пероральная передозировка до 150 мг/кг (в 10—30 раз выше рекомендуемой дозы) сопровождалась незначительной, но явной симптоматикой (рвота, головокружение, головная боль и эпизодическая гипертензия). Парентеральная передозировка чревата летальным исходом из-за развития почечной недостаточности, особенно у новорожденных. Тем не менее все пациенты, кроме одного недоношенного младенца, выжили в результате проведения симптоматической и поддерживающей терапии.

а) Структура и классификация. Циклоспорин — это нейтральный липофильный ундека-пептид с молекулярной массой 1203.

б) Применение. Циклоспорин применяют для профилактики отторжения почечных, печеночных и сердечных аллотрансплантатов. Исследуются возможности его использования при псориазе, стойком атопическом дерматите, увейте, ревматоидном артрите, нефротическом синдроме, болезни Крона, апластической анемии, первичном билиарном циррозе, лишае Вильсона, аллергической астме, аутоиммунной гемолитической анемии и тяжелой миастении (myasthenia gravis).

в) Лекарственные формы. Циклоспорин (Sandimmune) выпускается в форме заполненных жидкостью капсул по 25 и 100 мг (с 12,7 % безводного спирта) и раствора концентрацией 100 мг/мл (с 12,5 % спирта, оливковым маслом и полиэтиленгликоль-5-олеатом) для перорального приема. Парентеральный концентрат для инъекций и внутривенного вливания (Sandimmune IV) содержит 50 мг/мл циклоспорина (с 32,9 % спирта и 650 мг/мл полиоксил-35-касторового масла). Чтобы избежать взаимодействия с пластификаторами в мешках для внутривенных растворов, циклоспорин вводят из стеклянных флаконов.

г) Источник. Циклоспорин — один из нескольких биологически активных антибиотиков, продуцируемых грибами Tolypocladinum inflation Gams и Cylindrocarpon lucidum Booth.

д) Терапевтическая доза. Для профилактики отторжения аллотрансплантатов у взрослых и детей обычно циклоспорин вводят однократно за 4— 12 ч до пересадки в дозе 15(14— 18) мг/кг. Стандартная послеоперационная доза составляет 15 (14—18) мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 1—2 нед с последующим снижением на 5 % каждую неделю (6—8 нед) до поддерживающей дозы 5— 10 мг/кг в сутки. Если пациент не способен принимать циклоспорин перорально, обычная внутривенная доза у детей и взрослых соответствует 5—6 мг/кг в сутки за 4—12 ч до пересадки. Стандартную послеоперационную дозу 5—6 мг/кг вводят до тех пор, пока человек не сможет принимать лекарство внутрь. Для профилактики отторжения аллотрансплантатов вместе с циклоспорином часто применяют кортикостероиды.

ж) Летальная доза циклоспорина. Недоношенный новорожденный получил внутримышечно 178 мг/кг. У него развились метаболический ацидоз и почечная недостаточность, а затем наступила смерть.

з) Токсикокинетика циклоспорина:

- Всасывание. Циклоспорин демонстрирует двух-, трехкратные различия в скорости всасывания и выведения у разных пациентов. Пиковые концентрации в крови и плазме достигаются примерно через 2,5 ч. После перорального приема средство метаболизируется в соответствии с эффектом первого прохождения в печени. Абсолютная биодоступность при таком приеме составляет около 35 %. Возможно, частично ее относительно низкое значение обусловлено сильной метаболизацией циклоспорина цитохромом Р450IIIА в энтероцистах, выстилающих стенку кишечника. Эритромицин, известный ингибитор Р450IIIА, всегда повышает максимальную концентрацию циклоспорина в крови при пероральном приеме, но не после его внутривенного введения. Прием внутрь 600 мг лекарства ведет к достижению его средней пиковой концентрации в плазме, равной 540 нг/мл, через 3— 4 ч. Пиковая концентрация циклоспорина в крови и плазме, определенная методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), составляет примерно 1,4—2,7 нг/мл на 1 мг пероральной дозы. Несвязанная фракция колеблется в диапазоне 1—2,4 % (т. е. 99— 97,6 % лекарства связывается с белками, главным образом с липопротеинами). Примерно 50 % циклоспорина в цельной крови связано с эритроцитами.

- Распределение. В клинике циклоспорин можно вводить путем непрерывного внутривенного вливания на протяжении первых дней после пересадки, а затем 2 раза в день перорально для достижения его плазменной концентрации 75— 150 нг/мл, измеренной методом ЖХВР, что эквивалентно его уровню в цельной крови, определенному путем радиоиммунологического анализа, 300—600 нг/мл. Поддержание такой концентрации лекарства в плазме, по-видимому, безопасно для больного, но все же не исключает риска нефротоксичности. В связи с преимущественным распределением циклоспорина и его метаболитов в эритроциты его уровни в крови в принципе выше плазменных. Когда концентрация лекарства в крови, определенная путем радиоиммуноанализа, составляет 300—600 нг/мл, в цереброспинальной жидкости она колеблется от 10 до 50 нг/мл. Кажущийся объем распределения у детей в возрасте до 10 лет близок к 35 л/кг, а взрослых — к 4,7 л/кг.

- Выведение. Период полувыведения пероральной дозы 350 мг равен 8,9 ч, а дозы 1400 мг — 11,9 ч. Выведение происходит главным образом посредством метаболизации в печени с образованием 18—25 производных. Метаболиты циклоспорина обладают низкой иммуносупрессивной активностью. Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени оксидазной системой цитохрома P450IIIA; однако с повышенными уровнями в крови производных этого лекарства обычно коррелируют нейротоксические и, возможно, нефротоксические симптомы. Только 0,1 % дозы выводится в неизмененном виде.

- Взаимодействие лекарственных средств. Циклоспорин увеличивает объем распределения, период полужизни и выводимую почками фракцию дигоксина. Он потенцирует векурониевую блокаду и удлиняет ее срок. В таблице ниже указаны лекарства с клинически установленным влиянием на метаболизм циклоспорина.

- Беременность и лактация. Циклоспорин проникает через плаценту и распределяется в грудное молоко.

и) Механизм действия. Главный иммунологический эффект циклоспорина — подавление пролиферации Т-лимфоцитов. Он обратимо ингибирует активацию первичных Т-хелперов и последующее выделение многих из их лимфокинов. Его применение не сочетается с супрессией костного мозга. Образование и секреция интерлейкина-2 снижаются. Кроме того, циклоспорин ингибирует образование гамма-интерферона лимфоцитами. Он способен подавлять реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Диагностика отравления циклоспорином (анализы)

Циклоспорин – лекарственный препарат, иммуносупрессант, угнетающий функцию клеточного звена иммунитета и предотвращающий отторжение трансплантированного органа или ткани.

Синонимы русские

Консупрен, Оргаспорин, Панимун Биорал, Сандиммун, Сандиммун Неорал, Циклопрен, Циклорал-ФС, Экорал.

Синонимы английские

Cyclosporine, CSA Level, Gengraf, Neoral, Sandimmune.

Метод исследования

Единицы измерения

Нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Циклоспорин - сильный иммунодепрессант, применяемый для предотвращения отторжения трансплантатов органов и тканей. Он селективно влияет на Т-лимфоциты, угнетает клеточное звено иммунной системы. Кроме трансплантологии, циклоспорин применяется для лечения аутоиммунных заболеваний: эндогенного увеита, ревматоидного артрита, тяжелого псориаза и атопического дерматита, гломерулонефрита, хронической, резистентной к терапии крапивницы. В отличие от цитостатиков, циклоспорин не угнетает кроветворение и фагоцитоз.

Фармакокинетические параметры абсорбции, периода полувыведения препарата варьируются в зависимости от лекарственной формы, индивидуальных особенностей пациента, лекарственного взаимодействия. В печени циклоспорин активно трансформируется ферментом CYP3A4 до 30 менее активных метаболитов. Препарат выводится преимущественно с желчью и только в небольшом количестве с мочой.

Циклоспорин взаимодействует со многими лекарствами, повышает нейро- и нефротоксичность антибиотиков и противогрибковых препаратов, других иммунодепрессантов. Имеет узкое терапевтическое окно с частым развитием нежелательных явлений, что указывает на необходимость регулярного мониторинга его концентрации в крови.

Большинство побочных эффектов циклоспорина дозозависимые. На фоне приема препарата могут возникнуть повышение артериального давления, головная боль, боли в мышцах, парестезии, тремор, судороги, тошнота, рвота, диарея, избыточное оволосение, гиперплазия десен, нарушение функции печени, панкреатит, повышение уровня холестерина в крови, изменение уровня электролитов, бактериальные, грибковые, паразитарные и вирусные инфекции, нарушение функции почек.

При начальной терапии циклоспорином (первые 2 месяца после трансплантации) рекомендовано поддерживать концентрацию препарата в крови в пределах 150-400 нг/мл.

Целевая концентрация препарата в крови зависит от клинического протокола ведения пациента, вида трансплантата, риска отторжения, одновременно принимаемых иммунодепрессантов. Через 2 месяца после трансплантации целевую дозу и уровень препарата в крови обычно снижают до 75-300 нг/мл. Большинство пациентов имеет оптимальный ответ на применение циклоспорина при его концентрации в крови 100-400 нг/мл.

Материал для анализа берется непосредственно перед введением плановой дозы. Для исследования забирают цельную кровь, так как до 80% препарата проникает в эритроциты. Кровь, взятая в другое время, имеет более высокие показатели. Также может анализироваться уровень циклоспорина в крови через 2 часа после введения препарата (С2-мониторинг), но в таком случае на показатели терапевтической концентрации данного иммуносупрессанта ориентироваться нельзя.

Для чего используется исследование?

Мониторинг концентрации циклоспорина в крови, особенно при совместном назначении препаратов со свойствами индукторов или ингибиторов фермента CYP3A4;
подбор и коррекция оптимальной дозы для иммуносупрессии при минимальной токсичности;
выявление токсичного уровня препарата;
оценка лекарственного взаимодействия;
мониторинг регулярности приема препарата.

Когда назначается исследование?

Сразу после назначения циклоспорина 2-3 раза в неделю, затем периодически (раз в 1-2 месяца) после достижения стабильной или поддерживающей дозы;
при подозрении на нарушение дозирования препарата;
при коррекции дозы или изменении в назначении других одновременно принимаемых препаратов;
при появлении побочных эффектов.

Что означают результаты?

Терапевтический диапазон концентрации циклоспорина указывается лечащим врачом соответственно клинической ситуации (поддерживающая/вводная терапия). Токсичная концентрация: значения выше 400 нг/мл.

Результаты исследования анализируются только с учетом клиники заболевания, схемы лечения, лекарственного взаимодействия.

Клиника отравления циклоспорином

Клинические проявления передозировки циклоспорина широко варьируют. Один взрослый, получив по ошибке 5000 мг лекарства, почти не страдал от симптомов интоксикации.

У других пациентов отмечались головная боль, тошнота, чувство опьянения, жжение во рту, изменения вкусовых ощущений, гиперестезия кистей рук, жжение в стопах, болезненность десен, прилив крови к лицу, ощущение увеличения объема живота, опухание стоп, слабое расстройство желудка, боль в животе со слабой гепатотоксичностью, состояние тревоги, понос, рвота, усиленное потоотделение, синусовая тахикардия, гипертензия с головной болью, рвота с головокружением, кратковременное повышение кровяного давления.

У недоношенных младенцев и нормальных новорожденных развивались гипотензия, стридор, бледность, тахикардия, цианоз, метаболический ацидоз, угнетение дыхания и почечная недостаточность, приведшая в одном случае к летальному исходу.

а) Пероральная передозировка. У людей со стабильной почечной функцией симптомы интоксикации, если и возникают, то минимальные. Если работа почек уже была нарушена, происходит ее дальнейшее умеренное ухудшение.

б) Парентеральная передозировка. По-видимому, у недоношенных новорожденных высок риск тяжелой стойкой интоксикации, включающей метаболический ацидоз и почечную недостаточность.

в) Регулярное применение:

- Влияние на нервную систему. Наблюдались тремор, парестезия ладоней и подошв с чувством жжения в них, головная боль, прилив крови к лицу, депрессия, спутанность сознания и сонливость. Не случавшиеся ранее эпилептические припадки могут индуцироваться гипохолестеринемией, гипертензией (особенно у детей), внутривенным введением метилпреднизолона, гипомагниемией, инфекцией, кровоизлиянием в мозг или его инфарктом.

Расстройства зрения (включая отек диска зрительного нерва и зрительные галлюцинации), парез, дезориентация и кома ослабляются при отмене циклоспорина. После трансплантации циклоспорин может индуцировать лихорадку, эпилептические припадки, нарушения сознания, корковую слепоту, речевые и двигательные расстройства. При магнитно-резонансной визуализации иногда наблюдаются обратимые изменения белого вещества головного мозга.
Тяжелая нейротоксичность отмечалась у реципиентов трансплантатов с повышенным сывороточным уровнем циклоспорина, а также у тех, кто получал его более 10 мг/кг в сутки.

- Влияние на кожу. Как минимум у 50 % реципиентов почечных трансплантатов, получающих циклоспорин, развивается гипертрихоз лица, рук, плеч и спины.

- Влияние на желудочно-кишечный тракт. Прием внутрь довольно неудобоваримой суспензии циклоспорина может привести к анорексии, вздутию живота, тошноте и рвоте. Отмечался и острый панкреатит.

- Влияние на эндокринную систему. Наблюдались гипергликемия, повышение уровня пролактина в сыворотке и понижение уровня тестостерона, гинекомастия у мужчин.

- Гепатотоксичность. Часто отмечаются холестаз с гипербилирубинемией и повышением уровней трансаминаз.

- Нефротоксичность. Циклоспорин ослабляет работу почек по крайней мере на 20 % почти у всех пациентов, причем это нарушение обычно проходит через 2 нед после прекращения терапии. Другие лекарства способны усилить индуцированную циклоспорином нефротоксичность.

Риск нефропатии у пациентов с аутоиммунным заболеванием, получающих циклоспорин, можно свести к минимуму, поддерживая дозу в пределах 5 мг/кг в сутки и следя за тем, чтобы сывороточный уровень креатинина не превышал базового для данного индивида значения более чем на 30 %. Острая нефротоксичность развивается в течение 7 сут с начала терапии, подострая (с симптомами канальцевой или клубочковой дисфункции) — через 7—60 сут, а хроническая (необратимая почечная недостаточность) — через 30 сут.

- Миопатия. Циклоспорин способен индуцировать миопа-тию с аномалиями электромиограммы. Этот миотокси-ческий эффект может усиливаться при включении в схему циклоспориновой фармакотерапии колхицина и ловастатина.

Лечение отравления циклоспорином

а) Стабилизация состояния при отравлении циклоспорином:

- Пероральная передозировка. Пациенты с передозировкой циклоспорина должны быть госпитализированы в отделение с возможностями для мониторинга кровяного давления, пульса, дыхания и почечной функции.
У внешне здоровых людей и пациентов со стабильной почечной функцией симптомы интоксикации, если и развиваются, то обычно слабые; в этом случае пациентов выписывают спустя 24 ч после нормализации состояния. Речь идет, например, об исчезновении гипертензии, головной боли, диареи и возвращении к исходным значениям показателей почечной функции, включая сывороточный уровень креатинина, его клиренс и данные анализа мочи.

- Парентеральная передозировка. В возрастной группе младенцев несколько случаев передозировки циклоспорина приходится на недоношенных новорожденных. По-видимому, у последних велик риск развития стойкого метаболического ацидоза с почечной недостаточностью.
Таким образом, при их поступлении в неонатальное отделение интенсивной терапии следует подготовиться к лечению метаболического ацидоза (корректировке газового состава артериальной крови), угнетенной дыхательной функции (кислородотерапии, вспомогательной вентиляции, интубации), почечной недостаточности и гипонатриемии.

б) Очистка пищеварительного тракта при отравлении циклоспорином. Относительно слабые симптомы интоксикации после пероральной передозировки циклоспорина и отсутствие четкой корреляции между его уровнем в крови и тяжестью клинической картины говорят о том, что использовать этот уровень при определении прогноза и проводить энергичную очистку пищеварительного тракта вряд ли стоит.

Молекулярная масса циклоспорина равна 1202, только около 30 % его пероральной дозы всасывается в кишечнике, а объем его распределения очень велик — до 13,8 л/кг. Весьма сомнительно, чтобы активированный уголь даже при многократном введении принес какую-либо пользу, а клинических контролируемых испытаний по этой проблеме не проводилось.

При лечении пациентов с предшествовавшими нарушениями почечной функции, возможно, целесообразно принять меры по ослаблению всасывания лекарства: например, вызвать рвоту и провести промывание желудка, однако данных об эффективности таких процедур мало.

Продолжительная индуцированная рвота чревата нарушением водного баланса у пациентов с больными почками. Пиковая сывороточная концентрация при пероральной передозировке может наблюдаться только спустя 6 ч после приема лекарства внутрь. Таким образом, меры по ослаблению всасывания теоретически полезны даже при достаточно позднем их применении.

Многократное введение активированного угля приводило к снижению уровня циклоспорина в крови и сокращению периода его полужизни у пациента, принявшего внутрь 5000 мг этого соединения. О пользе слабительных средств никаких данных нет.

в) Усиление выведения. Циклоспорин легко связывается с белками и имеет большой объем распределения. Следовательно, такие экстракорпоральные методы, как гемодиализ, плазмаферез и гемоперфузия через активированный уголь, вряд ли будут эффективны для его удаления. Обменное переливание крови снизило концентрацию в ней исходного циклоспорина у одного новорожденного с 13 045 до 9200 нг/мл. Эта процедура удалила всего 3,25 % перорально принятой дозы.
Почечная недостаточность у новорожденных требует вмешательства специалистов по неонатальной нефрологии в соответствии со стандартным протоколом лечения.

г) Антидоты. Для передозировки циклоспорина антидоты не известны.

д) Поддерживающая терапия. Серийные анализы почечной функции, оценка водно-электролитного баланса и определение газового состава артериальной крови позволяют судить о работе почек и балансе оснований, особенно у младенцев с произошедшей по ошибке передозировкой циклоспорина. Пациентам со стабильной почечной функцией достаточно симптоматического и поддерживающего лечения.

Мониторинг гипертензии можно проводить путем серийных измерений кровяного давления, определения размера сердца на рентгенограмме грудной клетки, обследования кровеносных сосудов сетчатки и анализов мочи на катехоламины.

а) Аналитические методы диагностики отравления циклоспорином. Циклоспорин в крови определяют с помощью либо жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), либо радиоиммунологического анализа. ЖХВР — единственный метод, специфичный в отношении исходного лекарственного средства, тогда как радиоиммуно-логически измеряют уровни как его самого, так и некоторых его метаболитов.

В результате концентрации циклоспорина, определенные в крови последним методом, обычно в 2—4 раза выше, чем полученные с использованием ЖХВР. Тем не менее большинство медицинских центров предпочитает для мониторинга циклоспорина именно радиоиммунологический анализ, поскольку его неспецифичность вполне компенсируется простотой проведения. Разработан метод специфичного радиоиммунологического анализа, который можно использовать вместо ЖХВР для измерения уровня исходного лекарства в крови; предел его чувствительности около 12 мкг/л, а для пробы требуется всего 50 мкг/л.

Однако применимость этой новинки в клинической практике еще требует подтверждения. Предложен метод ЖХВР для измерения уровней циклоспорина и его метаболитов. Разработан метод мониторинга свободной фракции циклоспорина в плазме. Полученные данные наводят на мысль о том, что эта фракция уменьшается при эпизодах острого отторжения пересаженных тканей, но остается стабильной во время приступов острой нефротоксичности и инфекции у реципиентов почечных трансплантатов. Фирма Sandoz (Ист-Хановер, штат Нью-Джерси) предлагает радиоиммунологический набор, специфичный в отношении исходного лекарственного средства.
Концентрации циклоспорина, измеренные радиоиммунологическим методом, по-видимому, лучше коррелируют с нефротоксичностью, чем результаты определений с помощью ЖХВР.

б) Уровни в крови. Отмечавшиеся концентрации циклоспорина в крови широко варьируют в связи с индивидуальными особенностями пациентов, разницей в методах анализа и времени экстрагирования, так что прямую корреляцию с клиническими симптомами выявить здесь нелегко. Терапевтическим считается диапазон 200—800 нг/мл, но в одном случае у новорожденного с тяжелой острой почечной недостаточностью и олигурией эти нарушения остались обратимыми при концентрации лекарства в крови от 4360 до 13 045 нг/мл и он выжил.

У трех других новорожденных со сходной симптоматикой пиковые уровни циклоспорина в крови составляли 520, 2040 и 2540 нг/мл. У взрослого, принявшего перорально 25 000 мг за 8 сут, концентрация лекарства в цельной крови была 1778 нг/мл. Период полужизни исходного вещества колеблется от 2,5 до 51 ч, если включить данные по новорожденным. Если их исключить, период полужизни циклоспорина после передозировки составит 2,5—235 ч. Внутривенное вливание со скоростью 1 мг/кг в 1 ч привело к плазменному уровню выше 4000 нг/мл, сохранявшемуся 33 ч, при периоде полужизни в сыворотке около 30 ч.

Это сочеталось с болью в животе и слабыми симптомами гепатотоксичности. У больного в возрасте 45 лет, принявшего внутрь 3000 мг (170 мг/кг) циклоспорина, концентрация последнего в крови составляла 190 нг/мл; человек выздоровел.

В докладе Рабочей группы по мониторингу циклоспорина Американской ассоциации клинической биохимии указывается, что предпочтительным материалом для анализа является цельная кровь, а метод определения должен быть специфичным в отношении исходного лекарственного средства.

в) Аномалии. Сама передозировка на почечную функцию обычно не влияет, но ее результаты в этом плане сильно зависят от предшествовавшего состояния пациента. Увеличение сывороточного уровня креатинина на 130 % выше исходного значения может служить надежным признаком начала циклоспориновой нефропатии. Магнитно-резонансная визуализация и компьютерное томографическое сканирование демонстрируют симметричные, непрогрессирующие изменения коркового и/или белого вещества головного мозга; как клинические, так и визуальные его аномалии обратимы.

Читайте также: